CC BY
0
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 2 - P. 78-81
УДК: 615.262.3 DOI: 10.24412/1609-2163-2024-2-78-81 EDN UCDJPE
ОЦЕНКА ФОТОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ЭМУЛЬСИОННОЙ ФОРМЫ ПРИРОДНЫХ ФУРАНОКУМАРИНОВ В ОТНОШЕНИИ 3D КУЛЬТУРЫ КЛЕТОК
В.И. ШЛЯПКИНА, О.А. КУЛИКОВ, А.М. АЛЬ-ХАДЖ АЮБ, В.П. АГЕЕВ, Д.Э. ЯКОБСОН, К.И. ПЛЕШКОВА
ФГБОУ ВО Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева,
ул. Большевистская, д. 68, г. Саранск, 430005, Россия
Аннотация. Цель исследования - создание стабильного эмульсионного комплекса природных фуранокумаринов и оценка его фототоксических свойств in vitro. Материалы и методы исследования. Сумму фуранокумаринов из растения борщевик Сос-новского (Heracleum sosnovskyi) использовали для получения эмульсионной формы на основе персикового масла, лецитина, глицерина, и воды. На 3D культуре клеток L929 проводили оценку фототоксичности эмульсии фуранокумаринов. Клеточные сфероиды были обработаны двумя образцами эмульсий (содержащим фуранокумарины и без них). Обработанные эмульсией сфероиды подвергались УФ облучению в дозе 12 Дж/см2. Жизнеспособность сфероидов оценивали спустя 24 и 48 часов после УФ облучения. Количественная оценка жизнеспособности сфероидов осуществлялась по интенсивности флуоресценции бромида этидия. Результаты и их обсуждение. Масляные везикулы, полученной эмульсии, имели средний диаметр 481,8±71,1 нм. Через 24 часа сфероиды, обработанные эмульсией с концентрацией 8-метоксипсоралена 125 мкг/мл, имели в 2 раза более интенсивную флуоресценцию ядер мертвых клеток по сравнению со сфероидами, инкубированными в темноте и в 4 раза по сравнению с интактными сфероидами. Более низкие концентрации эмульсионных фуранокумаринов на этапе 24 часа не показали наличия фототоксичности. Через 48 часов эмульсионные фуранокумарины при концентрации 8-метоксипсоралена 125, 62,5 и 31,3 мкг/мл оказывали достоверное фототоксическое действие на сфероиды, а также проявляли некоторую темновую токсичность. Эмульсионный состав без фуранокумаринов не проявлял фототоксических свойств через 24 и 48 часов после УФ облучения. Заключение. Эмульсионная форма фуранокумаринов борщевика Сосновского показала дозозависимое фототоксическое действие in vitro в отношении 3D клеточной культуры L929. Перспективным является изучение фототерапевтических свойств эмульсионной формы фуранокумаринов борщевика Сосновского.
Ключевые слова: эмульсия, фуранокумарины, сфероиды, флуоресценция, борщевик Сосновского.
EVALUATION OF PHOTOSENSITIZING ACTIVITY OF THE EMULSION FORM OF NATURAL FURANOCOUMARINS IN RELATION TO 3D CELL CULTURE
V.I. SHLYAPKINA, O.A. KULIKOV, A.M. AL-KHADJ AIOUB, V.P. AGEEV, D.E. YAKOBSON, K.I. PLESHKOVA
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "N.P. Ogarev National Research Mordovia State University", 68 Bolshevistskaya str., Saransk, 430005, Russia
Abstract. Purpose of the study is to create a stable emulsion complex of natural furanocoumarins and to evaluate its phototoxic properties in vitro. Materials and methods. The sum of furanocoumarins from the plant Sosnowski's hogweed (Heracleum sosnovskyi) was used to obtain an emulsion form based on peach oil, lecithin, glycerin and water. The phototoxicity of the furanocoumarin emulsion was assessed using a 3D L929 cell culture. Cell spheroids were treated with two emulsion samples (with and without furanocoumarins). The spheroids treated with the emulsion were subjected to UV irradiation at a dose of 12 J/cm2. The viability of the spheroids was assessed 24 and 48 hours after UV irradiation. Quantitative assessment of the viability of spheroids was carried out by the intensity of ethidium bromide fluorescence. Results. The oil vesicles of the resulting emulsion had an average diameter of 481.8±71.1 nm. After 24 hours, spheroids treated with an emulsion with a concentration of 8-methoxypsoralen 125 pg/ml had 2 times more intense fluorescence of dead cell nuclei compared to spheroids incubated in the dark and 4 times more intense than intact spheroids. Lower concentrations of furanocoumarin emulsion at the 24-hour stage did not show the presence of phototoxicity. After 48 hours, emulsion furanocoumarins at 8-methoxypsoralen concentrations of 125, 62.5 and 31.3 pg/ml had a significant phototoxic effect on spheroids and also exhibited some dark toxicity. The emulsion composition without furanocoumarins did not exhibit phototoxic properties 24 and 48 hours after UV irradiation. Conclusion. The emulsion form of furanocoumarins from Sosnowski's hogweed showed a dose-dependent phototoxic effect in vitro against the 3D cell culture L929. It is promising to study the phototherapeutic properties of the emulsion form of furanocoumarins from Sosnowski's hogweed.
Key words: emulsion, furanocoumarins, spheroids, fluorescence, Sosnowski's hogweed.
Введение. Фотоактивные вещества растительного происхождения широко используются в медицине в различных областях. Наиболее широкое применение получили фуранокумарины, которые являются основными при проведении ПУВА-терапии для лечения витилиго [8], псориаза [9] и Г-клеточной лимфомы [12]. Наиболее распространенным фурано-
кумарином для создания фотосенсибилизаторов является псорален и его производное 8-метоксипсора-лен (ксантотоксин) [14].
Препараты, содержащие фуранокумарины, в настоящее время представлены лекарственными формами для местного и системного применения [3]. Фуранокумарины являются очень липофильными веществами. Но для реализации фотобиологического
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2024 - Т. 31, № 2 - С. 78-81 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 2 - P. 78-81
потенциала они должны находиться в водной среде [2]. При создании твердых и мягких лекарственных форм, растворимость фуранокумаринов не вызывает особых трудностей, однако при разработке жидких форм, необходимо контролировать стабильность препарата при длительном сроке хранения, так как фуранокумарины легко образуют игольчатые кристаллы при свободном контакте с водной средой [11]. В связи с этим актуальным является создание эмульсионной формы фуранокумаринов, стабильной при различных условиях хранения и пригодной для различного пути введения [4].
В настоящее время популярным природным источником фуранокумаринов для производства фотосенсибилизаторов является растение Амми большая (Ammi majus) [1]. Однако перспективной альтернативой данному виду лекарственного растительного сырья может стать представитель рода гигантских борщевиков, в частности борщевик Сосновского (БС). Фу-ранокумарины, содержащиеся во всех частях этого растения в сочетании с УФ излучением диапазона А (365нм), вызывают крайне выраженное фотосенси-билизирующее действие на кожу с развитием ожогов после контакта с растением [5]. БС является представителем гигантских борщевиков, который хорошо адаптировался за вторую половину 20-го века к суровым климатическим условиям восточной Европы [10] и имеет интенсивные темпы возобновления зарослей без вмешательства человека [6]. Сдерживание темпов распространения БС может быть совмещено с целенаправленным сбором растительного сырья этого растения для фармацевтических нужд, в частности для получения фуранокумаринов и создания лекарственных форм для фотохимиотерапии.
Цель исследования - создание стабильного эмульсионного комплекса природных фуранокумаринов и оценка его фототоксических свойств in vitro.
Материалы и методы исследования. Очищенную сумму фуранокумаринов получали из растения Heracleum sosnovskyi (Manden). Идентификация, сбор растительного сырья, получение, очистку и анализ экстракта осуществляли по описанной ранее методике [7].
Для изготовления эмульсии высушенный комплекс фуранокумаринов БС растворяли при нагревании (70°С) в персиковом масле. Масляный раствор содержал 8-метоксипсорален (8-МОП) и 5-метоксипсо-рален (5-МОП) в концентрациях 6,125 мг/мл и 0,8 мг/мл соответственно. Полученный раствор использовался для создания масляной фазы эмульсии.
Изготовление водной фазы происходило путем добавления к 5 мл деионизованной воды 0,1315 г глицерина, смесь перемешивалась на магнитной мешалке (C-MAG HS7IKA, Германия) при температуре 70-75°. Параллельно изготавливалась масляная фаза из 0,1 г лецитина и 0,916 г масляного раствора фуранокумари-нов БС, полученного по вышеописанному методу. Смесь лецитина и масляного раствора фуранокумари-
нов перемешивалась при температуре 90° до получения однородной массы. К водной фазе при интенсивном перемешивании и температуре 70-75° медленно прикапывалась масляная фаза. Полученная эмульсия перемешивалась при температуре 70-75° в течение 10 минут. Затем, смесь была подвергнута гомогенизации с помощью ультразвука (200 Вт 1 минута, цикл 2 сек / 2 сек) (гомогенизатор LanYuXuan, Китай) до формирования эмульсионных глобул.
Всего было изготовлено два варианта эмульсий, которые имели идентичный состав вспомогательных веществ. Первая эмульсия в качестве действующего вещества содержала фуранокумарины, выделенные из БС, вторая эмульсия не содержала фуранокумаринов.
Гомогенность эмульсии изучали при помощи световой микроскопии (Nikon Eclipse NI-SS, Япония) при увеличении в 400 раз. Эмульсию изучали сразу после изготовления и спустя 4 месяца после хранения при +4°. Размер эмульсионных глобул измеряли методом динамического светорассеяния на анализаторе размера наночастиц (NANO-flex, Microtrac Inc., США). Определение размеров проводилось с помощью программного обеспечения Microtrac Flex 11.0.0.2 (США).
Оценку фототоксичности эмульсии проводили на культуре фибробластов мыши (L929) (Национальный исследовательский центр им. Н.Ф. Гамалеи, Россия), из которых были сформированы сфероиды. Клетки культивировали в течение 24 часов на среде DMEM. Клетки снимали с флакона с помощью раствора трипсина, подсчитывали с помощью автоматического счетчика клеток (RWD C-100, Китай) и рассаживали в планшет для формирования сфероидов SPL3D (SPL Lifescience, Корея) в концентрации 10000 клеток на лунку. Формирование сфероидов наблюдали в инвертированный микроскоп (Микромед, Россия). Через 5 дней формирования сфероиды переносили в 96-луночный планшет.
После формирования сфероиды были разделены на группы в соответствии с образцами эмульсионной формы. Эмульсионный состав, содержащий фракцию фуранокумаринов (ЭмФ) экстракта БС, тестировался в соответствующих экспериментальных группах при концентрациях 8-МОП 125, 62,5 и 31,3 мкг/мл. Другая группа сфероидов получала эмульсионный состав без фуранокумаринов (Эм) - позитивный контроль. Через 4 часа инкубации после внесения эмульсий половина сфероидов во всех группах облучалась УФ-излучением в дозе 12 Дж/см2, другая половина постоянно находилась в условиях темноты.
Фототоксические реакции фуранокумаринов индуцировали с помощью УФ-А-лампы, А=365 нм, мощностью 40 Вт (Camelion LH26-FS/BLB/E27, Китай). Лампу располагали на расстоянии 15 см от планшета для получения постоянной интенсивности излучения. Плотность мощности излучения лампы (40 мВт/см2) контролировали радиометром ThorLabs PM100D, (GmbH, Германия).
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 31, № 2 - P. 78-81
Оценку жизнеспособности сфероидов оценивали спустя 24 и 48 часов инкубации после УФ облучения. Среда с эмульсиями удалялась. К сфероидам добавляли фосфатный буфер с флуоресцентными красителями: этидиум бромид (ЭБ, окрашивает ядра мертвых клеток в красный цвет) и акридиновый оранжевый (AO), окрашивает ядра живых клеток в зеленый цвет, клеток в апоптозе - в желтый или оранжевый цвет). Оценку флуоресценции сфероидов проводили с помощью инвертированного люминесцентного микроскопа BM35FXT (ICOE, Китай) при длине волны возбуждения 460-480 нм для АО и 520-530 нм для ЭБ. Оценку жизнеспособности сфероидов производили по интенсивности флуоресценции ЭБ c помощью программного обеспечения для анализа изображений (Image J, средняя интегральная плотность; Национальные институты здравоохранения, Bethesda, MD) [13].
В качестве контроля киллинга сфероидов использовали 2,5% раствор твина-80, который проявляет высокую цитотоксичность в отношении клеток L929 и вызывает интенсивное свечение клеток при окрашивании ЭБ. В качестве негативного контроля использовали сфероиды, к которым добавляли среду DMEM.
Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего для 8 независимых выборок. Различия между экспериментальными группами сравнивали путем статистической обработки данных с использованием ^-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости различий составил 5% (р<0,05). Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS 10.0 (США).
Результаты и их обсуждение. Полученная эмульсия имела гомогенный вид визуально и при микроскопии. Образцы эмульсии сохраняли стабильность в течение срока хранения 4 месяца и более в диапазоне температур 4-20 °С. Средний размер эмульсионных везикул составил 481,8±71,1 нм.
Окраска сфероидов АО и ЭБ показывает, как распределяются в структуре сфероида клетки в состоянии апоптоза (желтого цвета) и мертвые клетки (красная флуоресценция) (рис. А*).
В случае применения эмульсии с фуранокумари-нами клетки с желтой и красной флуоресценцией распределялись в структуре сфероида равномерно. Уже через 24 часа отмечалось равномерное окрашивание сфероидов, что может свидетельствовать о проникновении фотосенсибилизатора внутрь сфероидов (рис. A).
Эм+УФ незначительно увеличивала флуоресценцию сфероидов через 48 часов, однако её интенсивность достоверно не отличалась от негативного контроля и не имела достоверного отличия от применения эмульсии в темноте (рис. Б).
При внесении в среду ЭмФ с концентрацией 8-МОП 125 мкг/мл через 24 часа инкубации была отме-
чена достоверная разница в 200% между УФ индуцированной и темновой токсичностью данной дозы (p<0,01; рис. Б). При этом разница с негативным контролем составила400%, а с Эм+УФ - 360% (р<0,01). При более низких концентрациях ЭмФ на этапе 24 часа гибель клеток в составе сфероидов была на уровне контрольной группы и отсутствовала достоверная разница в интенсивности флуоресценции между облученными и необлученными сфероидами (рис. Б).
Жизнеспособность сфероидов при применении ЭмФ+УФ через 48 часов резко снижалась при всех изученных концентрациях. По сравнению с темно-вым режимом инкубации ЭмФ+УФ в концентрации 125 мкг/мл увеличивал флуоресценцию клеток сфероидов на 127% (р<0,05; рис. Б), а при концентрациях 62,5 и 31,25 мкг/мл на 20 и 118% (р<0,01) соответственно. Облученные сфероиды имели также достоверно (р<0,01) более интенсивную флуоресценцию и относительно интактных сфероидов контрольной группы (рис. Б).
ЭмФ проявляли также большую темновую токсичность относительно группы сфероидов с Эм+УФ. Более интенсивная флуоресценция сфероидов и малая ошибка средних величин на этапе 48 часов для группы ЭмФ+УФ вероятно связана с длительностью развития фототоксических реакций, вызывающих через 48 часов гибель большего числа клеток, получивших фототоксин по сравнению с этапом 24 часа.
Заключение. Таким образом, БС является перспективным источником лекарственных веществ для фотохимиотерапии. Эмульсионная форма фураноку-маринов БС показала дозозависимое фототоксическое действие in vitro в отношении 3D клеточной культуры L929. Фототоксический эффект эмульсионной формы фуранокумаринов БС был детерминирован исключительно УФ излучением, а токсическое действие в темноте было минимальным. Эмульсионную форму фуранокумаринов БС можно рассматривать как перспективную лекарственную форму для проведения ПУВА-терапии различных дерматологических заболеваний.
Литература / References
1. Bartnik M., Slawinska-Brych A., Zurek A., Kandefer-Szerszen M., Zdzisinska B. 8-methoxypsoralen reduces AKT phosphorylation, induces intrinsic and extrinsic apoptotic pathways, and suppresses cell growth of SK-N-AS neuroblastoma and SW620 metastatic colon cancer cells // J Eth-nopharmacol. 2017. Vol. 207. P. 19-29. DOI: 10.1016/j.jep.2017.06.010 / Bartnik M, Slawinska-Brych A, Zurek A, Kandefer-Szerszen M, Zdzisinska B. 8-methoxypsoralen reduces AKT phosphorylation, induces intrinsic and extrinsic apoptotic pathways, and suppresses cell growth of SK-N-AS neuroblastoma and SW620 metastatic colon cancer cells. J Eth-nopharmacol. 2017;207:19-29. DOI: 10.1016/j.jep.2017.06.010.
2. Cao H., Hearst J.E., Corash L., Wang Y. LC-MS/MS for the detection of DNA interstrand cross-links formed by 8-methoxypsoralen and UVA irradiation in human cells // Anal Chem. 2008. Vol. 80. P. 2932-2938. DOI: 10.1021/ac 7023969 / Cao H, Hearst JE, Corash L, Wang Y. LC-MS/MS for the detection of DNA interstrand cross-links formed by 8-methox-ypsoralen and UVA irradiation in human cells. Anal Chem. 2008 ;80:2932-8. DOI: 10.1021/ac7023969.
* Рисунки данной статьи представлены на обложке 4
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2024 - Vol. 3l, № 2 - P. 7S-Sl
3. Colombo G., Artusi M., Santi P., Colombo P., Bettini R., Zuc-chi A., Nicoli S. Skin permeation of 5-methoxypsoralen from topical dosage forms // Drug Dev Ind Pharm. 2003. Vol. 29. P. 247-251. DOI: 10.1081/ddc-120016733 / Colombo G, Artusi M, Santi P, Colombo P, Bettini R, Zucchi A, Nicoli S. Skin permeation of 5-methoxypsoralen from topical dosage forms. Drug Dev Ind Pharm. 2003; 29:247-51. DOI: 10.1081/ddc-120016733.
4. Date A.A., Patravale V.B. Microemulsions: applications in transdermal and dermal delivery // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007. Vol. 24. P. 547-596. DOI: 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v24.i6.20 / Date AA, Patravale VB. Microemulsions: applications in transdermal and dermal delivery. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007;24:547-96. DOI: 10.1615/critrevtherdrugcarriersyst.v24.i6.20.
5. Flanagan K.E., Blankenship K., Houk L. Botanical Briefs: Phyto-photodermatitis Caused by Giant Hogweed (Heracleum mantegazzianum) // Cutis. 2021. Vol. 108. P. 251-253. DOI: 10.12788/cutis.0389 / Flanagan KE, Blankenship K, Houk L. Botanical Briefs: Phytophotodermatitis Caused by Giant Hogweed (Heracleum mantegazzianum). Cutis. 2021;108:251-3. DOI: 10.12788/cutis.0389.
6. Koldasbayeva D., Tregubova P., Shadrin D., Gasanov M., Pukal-chik M. Large-scale forecasting of Heracleum sosnowskyi habitat suitability under the climate change on publicly available data // Sci Rep. 2022. Vol. 12. Article number: 6128. DOI: 10.1038/s41598-022-09953-9 / Kol-dasbayeva D, Tregubova P, Shadrin D, Gasanov M, Pukalchik M. Large-scale forecasting of Heracleum sosnowskyi habitat suitability under the climate change on publicly available data. Sci Rep. 2022; 12:6128. DOI: 10.1038/s41598-022-09953-9.
7. Kulikov O.A., Ageev V.P., Brodovskaya E.P., Shlyapkina V.I., Pe-trov P.S., Zharkov M.N., Yakobson D.E., Maev I.V., Sukhorukov G.B., Pya-taev N.A. Evaluation of photocytotoxicity liposomal form of furanocou-marins Sosnowsky's hogweed // Chem Biol Interact. 2022. Vol. 357. Article number: 109880. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.109880 / Kulikov OA, Ageev VP, Brodovskaya EP, Shlyapkina VI, Petrov PS, Zharkov MN, Yakobson DE, Maev IV, Sukhorukov GB, Pyataev NA. Evaluation of photocytotoxicity liposomal form of furanocoumarins Sosnowsky's hogweed. Chem Biol Interact. 2022;357:109880. DOI: 10.1016/j.cbi.2022.109880.
8. Lotti T., Agarwal K., Podder I., Satolli F., Kassir M., Schwartz R.A., Wollina U., Grabbe S., Navarini A.A., Mueller S.M., Goldust M. Safety of the current drug treatments for vitiligo // Expert Opin Drug Saf. 2020. Vol. 19. P. 499-511. DOI: 10.1080/14740338.2020.1729737 / Lotti T, Agarwal K, Podder I, Satolli F, Kassir M, Schwartz RA, Wollina U, Grabbe S, Navarini AA, Mueller SM, Goldust M. Safety of the current drug treatments for vitiligo. Expert Opin Drug Saf. 2020;19:499-511.
DOI: 10.1080/14740338.2020.1729737.
9. Nakamura M., Koo J. Safety considerations with combination therapies for psoriasis // Expert Opin Drug Saf. 2020. Vol. 19. P. 489-498. DOI: 10.1080/14740338.2020.1722640 / Nakamura M, Koo J. Safety considerations with combination therapies for psoriasis. Expert Opin Drug Saf. 2020;19:489-98. DOI: 10.1080/14740338.2020.1722640.
10. Nielsen C., Ravn H.P., Nentwig W., Wade M. The Giant Hogweed Best Practice Manual. Guidelines for the management and control of an invasive weed in Europe: Forest & Landscape, 2005 / Nielsen C, Ravn HP, Nentwig W, Wade M. The Giant Hogweed Best Practice Manual. Guidelines for the management and control of an invasive weed in Europe: Forest & Landscape; 2005.
11. Okada R., Abe H., Okuyama T., Nishidono Y., Ishii T., Sato T., Shirako S., Tanaka K., Ikeya Y., Nishizawa M. Comparison of the anti-inflammatory activities of furanocoumarins from the roots of Angelica da-hurica // Bioactive Compounds in Health and Disease. 2021. Vol. 4. P. 287-300. DOI: 10.31989/bchd.v4i12.866 / Okada R, Abe H, Okuyama T, Nishidono Y, Ishii T, Sato T, Shirako S, Tanaka K, Ikeya Y, Nishizawa M. Comparison of the anti-inflammatory activities of furanocoumarins from the roots of Angelica dahurica. Bioactive Compounds in Health and Disease. 2021;4:287-300. DOI: 10.31989/bchd.v4i12.866.
12. Tarabadkar E.S., Shinohara M.M. Skin Directed Therapy in Cutaneous T-Cell Lymphoma // Front Oncol. 2019. Vol. 9. Article number: 260. DOI: 10.3389/fonc.2019.00260 / Tarabadkar ES, Shinohara MM. Skin Directed Therapy in Cutaneous T-Cell Lymphoma. Front Oncol. 2019;9: 260. DOI: 10.3389/fonc.2019.00260.
13. Walzl A., Unger C., Kramer N., Unterleuthner D., Scherzer M., Hengstschläger M., Schwanzer-Pfeiffer D., Dolznig H. The Resazurin Reduction Assay Can Distinguish Cytotoxic from Cytostatic Compounds in Spheroid Screening Assays // J Biomol Screen. 2014. Vol. 19. P. 10471059. DOI: 10.1177/1087057114532352 / Walzl A, Unger C, Kramer N, Un-terleuthner D, Scherzer M, Hengstschläger M, Schwanzer-Pfeiffer D, Dolznig H. The Resazurin Reduction Assay Can Distinguish Cytotoxic from Cytostatic Compounds in Spheroid Screening Assays. J Biomol Screen. 2014;19:1047-59. DOI: 10.1177/1087057114532352.
14. Wu A., Lu J., Zhong G., Lu L., Qu Y., Zhang C. Xanthotoxin (8-methoxypsoralen): A review of its chemistry, pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity // Phytother Res. 2022. Vol. 36. P. 3805-3832. DOI: 10.1002/ptr.7577 / Wu A, Lu J, Zhong G, Lu L, Qu Y, Zhang C. Xanthotoxin (8-methoxypsoralen): A review of its chemistry, pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity. Phytother Res. 2022; 36:3805-32. DOI: 10.1002/ptr.7577.
Библиографическая ссылка:
Шляпкина В.И., Куликов О.А., Аль-Хадж Аюб А.М., Агеев В.П., Якобсон Д.Э., Плешкова К.И. Оценка фотосенсибилизирующей активности эмульсионной формы природных фуранокумаринов в отношении 3D культуры клеток // Вестник новых медицинских технологий. 2024. №2. С. 78-81. DOI: 10.24412/1609-2163-2024-2-78-81. EDN UCDJPE.
Bibliographic reference:
Shlyapkina VI, Kulikov OA, Al-Khadj Aioub AM, Ageev VP, Yakobson DE, Pleshkova KI. Otsenka fotosensibiliziruyushchey aktivnosti emul'sionnoy formy prirodnykh furanokumarinov v otnoshenii 3D kul'tury kletok [Evaluation of photosensitizing activity of the emulsion form of natural furanocoumarins in relation to 3D cell culture]. Journal of New Medical Technologies. 2024;2:78-81. DOI: 10.24412/16092163-2024-2-78-81. EDN UCDJPE. Russian.
