CC BY
163
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.038:615.072:577.175.47
Оценка фармакокинетики эндогенных соединений на примере препаратов кальция
Н. Н. Еременко, Д. В. Горячев, Е. В. Ших
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Российская Федерация, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2
Статья поступила 30.12.2016г. Принята к печати 29.05.2017г.
Резюме: В статье представлен анализ данных научной литературы по вопросам проведения фармакокинетических исследований in vivo лекарственных препаратов, аналогов эндогенных соединений. Рассмотрены подходы к оценке фармакокинетических параметров лекарственных препаратов кальция. Установлено, что для оценки фармакокинетических параметров лекарственных препаратов, содержащих в своем составе ионы кальция в виде различных солей, необходимо изучение нескольких фармакокинетических параметров: параметры, характеризующих абсорбцию кальция (Стахи AUC с учетом фоновых эндогенных концентраций кальция), гомеостатические механизмы, регулирующие концентрацию данного эндогенного соединения (параметры выведения кальция), а также гормональную регуляцию фосфатно-кальциевого гомеостаза (парати-реоидный гормон).
Ключевые слова: фармакокинетика; клинические исследования in vivo; паратгормон; кальций; эндогенные соединения.
Библиографическое описание: Еременко НН, Горячев ДВ, Ших ЕВ. Оценка фармакокинетики эндогенных соединений на примере препаратов кальция. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2017; 7(2): 104-110.
На сегодняшний день насчитывается большое количество лекарственных препаратов (ЛП), являющихся аналогами эндогенных соединений, в основном это гормоны, ферменты, белки, ионы, витамины, ферменты.
Эндогенные соединения — это соединения, которые вырабатываются клетками организма человека вследствие протекающих в нем физиологических и (или) патологических процессов и которые, как правило, являются биологически активными веществами, участвующими в различных метаболических процессах организма [1].
Для оценки фармакокинетики, относительной биодоступности и биоэквивалентности ЛП — аналогов эндогенных соединений, необходимо учитывать природу каждого отдельного эндогенного вещества, механизмы регуляции его гомеостаза, а также то, что в организме указанные соединения всегда присутствуют в фоновых эндогенных концентрациях.
К эндогенным соединениям также относятся и ЛП, содержащие в своем составе ионы кальция в виде различных солей.
Цель работы — сравнительный анализ подходов к оценке фармакокинетики эндогенных соединений на примере препаратов кальция.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы ЛП различных солей кальция в разнообразных лекарственных формах (табл. 1) [2].
По данным ВОЗ [3], препараты кальция имеют код АТХ (анатомо-терапевтически-химическая классификация) А12А (табл. 2).
С учетом интереса к ЛП кальция, обусловленным большим спектром заболеваний, связанных с нарушением обмена кальция в организме, необходимо выработать единые подходы к проведению и оценке
результатов изучения сравнительной фармакокинетики ЛП, содержащих в своем составе ионы кальция в виде различных солей, в том числе с учетом зарубежных рекомендаций, в которых содержится информация по вопросам проведения биоэквивалентности подобных ЛП.
Оценка фармакокинетических параметров ЛП, содержащих в составе соли кальция, осложняется присутствием в организме фоновых эндогенных концентраций кальция.
Различают несколько видов фоновых линий эндогенных концентраций. Для препаратов кальция характерен так называемый «непредсказуемо нестабильный» вид базовой линии концентраций (рис. 1) эндогенных веществ [4—6]. Данный вид базовой линии может наблюдаться в двух случаях:
— реагирование по типу «обратной связи» — организм пытается контролировать концентрации эндогенных веществ и уменьшает синтез эндогенного вещества в ответ на введение экзогенного;
— стабилизация концентраций вследствие го-меостаза; существующие гомеостатические механизмы поддержания уровня некоторых эндогенных веществ в пределах физиологической нормы не допускают изменения концентрации до токсичного уровня. Это утверждение относится к ряду ионов (калия, кальция, магния, железа и алюминия), глютами-ну, Ь-карнитину и некоторым витаминам (Б2, БЗ и В12) [7].
В некоторых случаях применение даже большого количества ЛП — аналога эндогенных соединений — не изменяет гомеостатического равновесия эндогенного вещества и приводит к незначительному повышению его концентрации в крови, тем самым усложняя оценку фармакокинетики подобных ЛП [7].
Одним из основных изучаемых фармакокинети-ческих параметров, который определяется в клини-
ческом исследовании фармакокинетики и на основании которого традиционно делается вывод о сравнительной биодоступности и биоэквивалентности
Соль кальция Форма выпуска
Кальция глюконат (calcium gluconate) Раствор для внутривенного и внутримышечного введения. Таблетки. Таблетки шипучие. Таблетки жевательные
Кальция глицерофосфат (calcium glycerylphosphate) Таблетки 200 мг
Кальция добезилат Капсулы 500 мг
Кальция карбонат (calcium carbonate) Таблетки шипучие 1,25 г и 4,2 г. Таблетки жевательные (с лимонным вкусом) 250 мг
Кальция фосфат (calcium phosphate) Вспомогательное вещество — порошок
Кальция фолинат (calcium folinate) Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Кальция хлорид (calcium chloride) Раствор для внутривенного введения. Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Кальция карбонат + колекальциферол Таблетки жевательные. Таблетки жевательные (мятные). Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
Кальция карбонат + кальция лактоглюконат Таблетки шипучие
Кальция глюконат + Мафенид + Натрия алгинат + Фенозановая кислота Губка
Кальция глюконат + Натрия алгинат + Нитрофурал Губка
Код АТХ Название Доза Путь введения
А Пищеварительный тракт и метаболизм (ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM)
А12 Минеральные добавки (MINERAL SUPPLEMENTS)
А12А Кальций (CALCIUM)
А12АА Кальций (Calcium)
A12AA01 calcium phosphate 2г Оральный
A12AA02 calcium glubionate 2,75 г Парэнтеральный
A12AA03 calcium gluconate 3г Оральный/ парэнтеральный
A12AA04 calcium carbonate 3г Оральный
A12AA05 calcium lactate 2г Оральный
A12AA06 calcium lactate gluconate 3г Оральный
A12AA07 calcium chloride 0,2 г Парэнтеральный
A12AA08 calcium glycerylphosphate
A12AA09 calcium citrate lysine complex 0,5 г Оральный
A12AA10 calcium glucoheptonate 3г Оральный
A12AA11 calcium pangamate
A12AA13 calcium citrate
A12AA20 calcium (different salts in combination) 0,5 г Оральный
A12AA30 calcium laevulate 1 г Парэнтеральный
Кальция глюконат (calcium gluconate)
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения.
Таблетки.
Таблетки шипучие.
Таблетки жевательные
Кальция глицерофосфат (calcium glycerylphosphate)
Таблетки 200 мг
Кальция добезилат
Капсулы 500 мг
Кальция карбонат (calcium carbonate)
Таблетки шипучие l,25 г и 4,2 г.
Таблетки жевательные (с лимонным вкусом) 250 мг
Кальция фосфат (calcium phosphate)
Вспомогательное вещество — порошок
Кальция фолинат (calcium folinate)
Лиофилизат
для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Кальция хлорид (calcium chloride)
Раствор для внутривенного введения. Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Кальция карбонат + колекальциферол
Таблетки жевательные.
Таблетки жевательные (мятные).
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
Кальция карбонат + кальция лактоглюконат
Таблетки шипучие
Кальция
глюконат + Мафенид + Натрия алгинат + Фенозановая кислота
Губка
Кальция глюконат + Натрия алгинат + Нитрофурал
Губка
препаратов, является площадь под фармакокинети-ческой кривой «концентрация—время» вещества (AUC). Поскольку эндогенные вещества присутствуют в организме в определенных базовых (фоновых) концентрациях, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время» эндогенного вещества состоит из суммы его базовой концентрации (baseline) и экзогенной концентрации.
Учитывая высокий эндогенный уровень кальция и волнообразное колебание его после приема ЛП, содержащего кальций, в клинических исследованиях необходимо предусматривать расчет фармакокинети-ческих параметров с учетом (вычетом) эндогенного уровня, что согласуется с рядом зарубежных и отечественных руководств: Руководством Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) [8], Руководством Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) [9], «Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» Евразийской экономической комиссии [10], «Руководством по экспертизе лекарственных средств» [11].
В настоящее время изучению фармакокинетики ЛП, содержащих ионы кальция, посвящен ряд исследований, в которых освещены разные подходы и изучены различные параметры фармакокинетики. Суммируя имеющийся научный опыт, целесообразно составить план комплексного изучения фармакоки-нетики подобных препаратов.
Таблица 2
КОД ATX ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ [31
Код АТХ
Название
Доза
Путь введения
А Пищеварительный тракт и метаболизм
(ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM)
А12
Минеральные добавки (MINERAL SUPPLEMENTS)
А12А
Кальций (CALCIUM)
А12АА
Кальций (Calcium)
A12AA01 calcium phosphate
2 г Оральный
A12AA02
calciumglubionate 2,75 г Парэнтеральный
A12AA03 calciumgluconate
3г
Оральный/ парэнтеральный
A12AA04 calciumcarbonate
3 г Оральный
A12AA05 calciumlactate
2 г Оральный
A12AA06
calcium lactate gluconate
3г
Оральный
A12AA07 calciumchloride
A12AA08
calcium glycerylphosphate
A12AA09
calcium citrate lysine complex
0,2 г Парэнтеральный
0,5 г Оральный
A12AA10
calcium glucoheptonate
3г
Оральный
A12AA11 calcium pangamate
A12AA13 calcium citrate
A12AA20
calcium (different salts in combination)
0,5 г Оральный
A12AA30
calcium laevulate
1 г
Парэнтеральный
Са, шшо1/1 2.50
Рис. 2. Изменение концентрации общего кальция в сыворотке крови в течение 8 часов после приема препаратов кальция различных солей [12]
В клиническом исследовании [12], целью которого было сравнение биодоступности четырех ЛП, содержащих в своем составе различные соли кальция (кальция карбонат, кальция глюконат, кальция лак-тат малат и кальция лактат цитрат), принимали участие здоровые добровольцы-мужчины. После однократного приема препаратов, содержащих 500 мг кальция, проводили забор крови для определения концентрации кальция в сыворотке крови. Пробы крови отбирали до приема препаратов и через 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после приема препаратов кальция. Максимальное значение концентрации общего кальция (Стах) и значение площади под кривой «концентрация кальция—время» (АиС) в сыворотке крови для каждого изучаемого препарата были рассчитаны путем вычитания значения, полученного при взятии нулевой точки (до приема препарата), от максимального значения зарегистрированного после получения изучаемой дозы. Результаты проведенного клинического исследования [12] показали, что в зависимости от соли кальция, которая содержится в ЛП, из препаратов высвобождается различное количество кальция, изучаемые препараты различаются по растворимости, а, следовательно, и по биодоступности и по фармакокинетическим параметрам (Стах и АИС) (табл. З, рис. 2).
В другом клиническом исследовании [1З] с участием здоровых добровольцев изучались ЛП пяти различных солей кальция (кальция карбонат, кальция глюконат, кальция цитрат, кальция пидолат, кальция гидроксиапатитный комплекс) в сравнении с плацебо. После однократного приема препаратов, содержащих кальций, проводили забор крови для определения концентрации кальция в сыворотке крови. Пробы крови отбирали до приема препаратов и через
Рис. 3. Средние значения концентрации кальция в сыворотке крови в течение 6 часов после приема препаратов кальция различных солей [13]
З0, 60, 90, 120, 180, 240, З00 и З60 мин после приема препаратов кальция. Для каждого изучаемого препарата определялись статистически значимые изменения площади под кривой «концентрация каль-ция—время» (АиС) в каждой точке забора крови по сравнению с фоновыми значениями концентрации, при использовании поправки Бонферони для множественных сравнений [14]. В ходе исследования наблюдалось изменение концентрации общего кальция в сыворотке крови в течение 6 часов после приема препаратов кальция различных солей (табл. 4, рис. З). Было отмечено, что применение всех изучаемых ЛП вызывало значительное увеличение концентрации кальция в сыворотке крови, однако это увеличение было статистически различным в зависимости от изучаемой соли кальция [1З].
Таким образом, при планировании сравнительных клинических исследований для изучения фарма-кокинетики ЛП, содержащих ионы кальция, особое внимание необходимо обращать на соли кальция, которые содержатся в изучаемом препарате (табл. 1) [2].
Для комплексной оценки фармакокинетики ЛП, содержащих в своем составе соли кальция, помимо определения концентрации кальция в сыворотке крови, необходимо учитывать существующие гомео-статические механизмы, которые поддерживают уровень кальция в пределах физиологической нормы [15]. Так, рациональным является изучение выведения кальция с мочой для оценки соотношения кальция и креатинина, которое должно сохраняться в пределах физиологической нормы [15].
Таблица 3
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ КАЛЬЦИЯ ЧЕТЫРЕХ РАЗЛИЧНЫХ СОЛЕЙ [12]
Соль кальция (в том числе смешанные соли) Концентрация кальция ( Стах) АиС 0-8 ч (ммоль/л-ч) ¡РТН 0-8 ч (пмоль/л-ч) Растворимость в воде/яблочном соке (21 С) Максимальная растворимость Са/100 мл Н20 // Са/100 мл в яблочном соке
СЬМ (кальция лактат малат) 18,1 % 0,24±0,95 —5,82±5,44 115/110 г/л 2082 мг//1991 мг
СЬС (кальция лактат цитрат) 16,2% 0,21±0,79 —7,17±4,59 98/80 г/л 1588 мг//1296 мг
СС (кальция карбонат) 40,0 % 0,07±1,28 —6,15±5,18 0,014/З,0 г/л 0,56 мг//120 мг
СС (кальция глюконат) 9,0% —0,З6±1,87 —4,29±5,54 З0/50 г/л 270 мг// 450 мг
Примечание: АИС — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время»; 1РТН — интактный паратиреиодный гормон.
Рис. 4. Фармакодинамика и фармакошнетша: всасывание кальция и ПТГ[15, 16]
Следующим параметром изучения фармакокинетики ЛП, содержащих в своем составе соли кальция, является изучение изменения уровня паратиреоид-ного гормона (ПТГ). Это обусловлено тем, что 1РТН (интактный паратгормон) — один из главных гормонов, регулирующих фосфатно-кальциевый гомео-стаз. Основная функция ПТГ и, в то же время, важный стимулятор его секреции — концентрация ионизированного кальция (Са2+) в сыворотке крови. Механизм действия ПТГ складывается из нескольких моментов: усиление реабсорбции кальция в почках и, как следствие, снижение его выведения с мочой; повышение активности ренальной а-гидроксилазы и стимуляция синтеза 1,25(0Н^Вз (таким образом ПТГ опосредовано оптимизирует всасывание кальция в тонком кишечнике); увеличение потери фосфата с мочой и снижение уровня фосфата крови. Кроме того, снижение концентрации ПТГ после приема ЛП, содержащего кальций, является проявлением биологически значимого эффекта и широко используется за рубежом в качестве критерия эф-
фективности при регистрации ЛП, содержащих кальций [16, 17] (рис. 4).
В клинических исследованиях [12, 13], помимо определения концентрации кальция в сыворотке крови, изучался и уровень ПТГ в сыворотке крови здоровых добровольцев-мужчин после приема ЛП, содержащих кальций. Для ПТГ в сыворотке крови определялись статистически значимые изменения параметра в каждой точке забора крови по сравнению с фоновыми значениями концентрации [14], поскольку известно, что уровень ПТГ подвержен цир-кадному ритму [18]. В ходе исследований было отмечено изменение концентрации ПТГ в сыворотке крови здоровых добровольцев-мужчин в течение 8 часов после приема ЛП различных солей кальция (табл. 3, рис. 5) [12] и в течение 6 часов после приема ЛП различных солей кальция (табл. 4, рис. 6) [13], а именно значительное снижение ПТГ. Однако необходимо обратить внимание на существенные различия, которые наблюдаются в снижении значения ПТГ в зависимости от изучаемой соли кальция (табл. 3, 4 и рис. 5, 6).
Таблица 4
СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТКИ КАЛЬЦИЯ (CALCIUM) И ПАРАТГОРМОНА (РТН) У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ (N = 18) ДО И ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ [13]
CALCIUM РТН
До применения препарата normal range (2,15-(ммоль/л1) 2,55) После применения препарата AUC (ммоль/л'мин) 0-360 До применения препарата normal range (10-65) (пг/мл) После применения препарата AUC (пг/мл'мин) 0-360
TREATMENT m+sem m+sem
Кальция карбонат OROCAL® 2,34+0,034 934,8а+9,14 18,55+1,897 4705а+359,5
Кальция глюконат SANDOCAL® 2,38+0,039 936,9а+10,31 19,22+2,216 5193а'Ь+425,1
Кальция цитрат CACIT® 2,30+0,027 935,6а+9,53 18,39+1,619 4769а+334,8
Кальция пидолат EFICAL® 2,33+0,036 924,9а+10,82 22,80+3,425 5423а'Ь+694,1
Еидроксиапатитный комплекс OSSOPAN® 2,31+0,034 922,4а+12,77 20,90+2,614 6070а'Ь+508,5
Плацебо VEHICLE 2,30+0,023 893,8ь+7,55 20,78+2,263 80,19,5 ь+829
Примечание: а: р < 0,05 vs VEHICLE; b: р > 0.05 vs VEHICLE.
Рис. 5. Изменение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке крови в течение 8 часов после приема препаратов кальцияразличных солей [12]
РТН, pg/ml 25
Time, h
Рис. 6. Средние значения концентрации паратиреоидного гормона в сыворотки крови в течение 6часов после приема препаратов кальцияразличных солей [13]
Поскольку в данных исследованиях [12, 13] принимали участие только мужчины, полученные результаты трудно экстраполировать на другие популяции, например, на женщин в постменопаузе, так как известно, что сывороточные концентрации общего кальция и содержание ПТГ находятся под влиянием эстрогенов [19-21]. Однако, результаты, полученные в данных клинических исследованиях [12, 13], сходны с описанными в научной литературе [22-29].
В отношении ЛП — аналогов эндогенных соединений — в настоящее время в Российской Федерации отсутствуют нормативно-правовые акты, которые регулируют правила проведения фармакокинетических исследований in vivo для конкретных ЛП — аналогов эндогенных соединений [1]. При изучении фармако-кинетики ЛП, содержащих в своем составе различные соли кальция, следует руководствоваться имеющейся научной литературой, опытом проведения подобных клинических исследований, комплексно оценивая параметры фармакокинетики, гомеостати-ческие механизмы, регулирующие концентрацию кальция, и его гормональную регуляцию — парати-реоидный гормон.
ВЫВОДЫ
Для оценки фармакокинетических параметров ЛП, содержащих в своем составе ионы кальция в виде различных солей, необходимо изучение нескольких параметров фармакокинетики: параметры, характеризующие абсорбцию кальция (Стах и AUC с учетом фоновых эндогенных концентраций кальция), го-меостатические механизмы, регулирующие концентрацию данного эндогенного соединения (параметры выведения кальция), а также гормональную регуляцию фосфатно-кальциевого гомеостаза (паратирео-идный гормон).
ЛИТЕРАТУРА
1. Адонин ВК, Ромодановский ДП, Ниязов PP. Особенности проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов — аналогов эндогенных соединений. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015; (3): 3-8.
2. Государственный реестр лекарственных средств. Available from: http://grls.rosminzdrav.ru/.
3. ATC/DDD Index 2017. Available from: http://www.whocc.no/ atc_ddd_index/?code.
4. Colucci P, Pasternyk-Di Marco M, Potvinand D, Ducharme MP. Bio-equivalence Assessment of Endogenous Drug Substances: Pharmacokinetics and Statistical Evaluation. In: Generic Drug Product Development: Bioequivalence; 2007. P. 233-56.
5. Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br Journal Clinical Pharmacology 2010; 69(3): 238-44.
6. Gabrielsson J, Weiner, D. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic data analysis: Concepts and applications. Available from: http://bit.ly/cikale4.
7. Kressel G, Wolters M, Hahn A. Bioavailability and Solubility of Different Calcium-Salts as a Basis for Calcium Enrichment of Beverages. Food and Nutrition Sciences 2010; (1): 53-8.
8. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: https://goo.gl/de2Xjs.
9. Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. United States Food and Drug Administration. Available from: https://goo.gl/ikROcx.
10. Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза. Совет Евразийской экономической комиссии. Решение от 3 ноября 2016 г. №85. Available from: https://goo.gl/BBDlFk.
11. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013.
12. Kressel G, Wolters M, Hahn A. Bioavailability and Solubility of Different Calcium-Salts as a Basis for Calcium Enrichment of Beverages. Food and Nutrition Sciences 2010; (1): 53-8.
13. Deroisy R, Zartarian M, Meurmans L, Nelissenns N, Micheletti MC, Albert A, Reginster JY. Acute hormone intake of changes in serum calcium and parathyroid circulating levels induced by the oral five currently available calcium salts in healthy male volunteers. Clinical Rheumatology 1997, 16(3): 249-53. Available from: https://goo.gl/93Cm40.
14. Godfrey K. Statistics in practice: comparing the means of several groups. N Engl J Med. 1985; 313(23): 1450-6.
15. Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br J Clin Pharmacol. 2010; 69(3): 238-44.
16. Marzo A. Master Universitario di II Livello Ricerca e Sviluppo Pre-Clinico e Clinico del Farmaco Modulo 4. Sviluppo Clinico dei Farmaci Chieti, 14-15 novembre 2013.
17. Marzo A. Open questions on bioequivalence: some problems and some solutions. Pharmacol Res. 1999; 40(4): 357-68.
18. El-Hajj Fuleihan G, Klerman EB, Brown EN, Choe Y, Brown EM, Cze-isler CA. The Parathyroid Hormone Circadian Rhythm Is Truly Endogenous— A General Clinical Research Center Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82(1): 281-6.
19. Jacono JJ, Robertson JM. The Effects of Estrogen, Progesterone, and Ionized Calcium on Seizures during the Menstrual Cycle of Epileptic Women. Epilepsia 1987; 28(5): 571-7. Pitkin RM, Reynolds WA, Williams GA, HargisGK. Calcium-Regulating Hormones during the Menstrual Cycle. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1978; 47(3): 626-32. Heller HJ, Greer LG, HaynesSD, Poindexter JR, PakCYC. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Comparison of Two Calcium Supplements in Postmenopausal Women. Journal of Clinical Pharmacology 2000; 40(11): 1237-44.
Ekman M, Reizenstein R, Teigen SW, Ronneberg R. Comparative absorption of calcium from carbonate tablets, lactogluconate/car-bonate effervescent tablet and chloride solution. Bone 1991; 12(2): 93-7.
Need AG, Horowitz M, PhilcoxJC, Nordin BEC. Biochemical effects of a calcium supplement in osteoporotic postmenopausal women with normal absorption and malabsorption of calcium. Miner Electrolyte Metab. 1987; 13(2): 112-6.
Nicar MJ, Pak CY. Calcium bioavailability from calcium carbonate and calcium citrate. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985; 61(2): 391-3.
20.
21
22.
23.
24.
25. Reginster JY, Denis D, Albert A, Gaspar S, Heynen G, Deroisy R, Franchimont R. Influence of the nature of calcium salts on serum calcium, phosphorus, calcitonin, growth hormone, and somatome-din C. Res Exp Med. 1988; 188(2): 131-7.
26. Reginster JY, Denis D, Bartsch V, Deroisy R, Zegels B, Franchimont P. Acute biochemical variation induced by four different calcium salts in healthy male volunteers. Osteoporos Int. 1993; 3(5): 271-5.
27. Reid IR, Schooler BA, HannanSE, Ibbertson HK. The acute biochemical effects of four proprietary calcium preparations. Aust N Z J Med. 1986; 16(2): 193-7.
28. Sheikh MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, Schiller LR, Fordtran JS. Gastrointestinal absorption of calcium from milk and calcium salts. N Engl J Med. 1987; 317(9): 532-6.
29. Woo J, Swaminathan R, Lau E, Mac Donald D, Pang CP, Nordin BEC. Biochemical effects of a single dose of oral calcium on bone metabolism in elderly Chinese women. Calcif Tissue Int. 1991; 48: 157-60.
ОБ АВТОРАХ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2. Еременко Наталья Николаевна. Главный эксперт управления экспертизы лекарственных средств № 1 Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, канд. мед. наук.
Горячев Дмитрий Владимирович. Директор Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, д-р мед. наук. Ших Евгения Валерьевна. Ведущий научный сотрудник Центра клинической фармакологии, д-р мед. наук, проф.
АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ
Еременко Наталья Николаевна; Eremenko@expmed.ru
EVALUATION OF ENDOGENOUS COMPOUNDS PHARMACOKINETICS AS ILLUSTRATED BY CALCIUM
N. N. Eremenko, D. V. Goryachev, E. V. Shikh
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» ofthe Ministry of Health ofthe Russian Federation, Petrovskyboulevard 8, bld. 2, Moscow 127051, Russian Federation
Abstract: The article reviews scientific literature on the conduct of in vivo pharmacokinetic studies of drugs that are similar to endogenous compounds. It summarises approaches to pharmacokinetic evaluation of calcium drugs. It was demonstrated that the pharmacokinetic evaluation of drugs containing calcium ions in the form of various salts requires assessment of several parameters: parameters indicative of calcium absorption (Cmax and AUC with due regard to baseline concentrations of endogenous calcium), homeostatic mechanisms which regulate the concentration of this endogenous compound (calcium excretion parameters) and hormonal regulation of phosphate and calcium homeostasis (parathyroid hormone).
Key words: pharmacokinetics; clinical studies in vivo; parathormone; calcium; endogenous compounds.
For citation: Eremenko NN, Goryachev DV, Shikh EV. Evaluation of endogenous compounds pharmacokinetics as illustrated by calcium. The Bulletin ofthe Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2017; 7(2): 104—110.
REFERENCES
1. Adonin VK, Romodanovskiy DP, Niyazov RR. Specific features of the bioequivalence study of drugs — analogs of endogenous compounds. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2015; (3): 3-8 (in Russian).
2. State Register of medicines. Available from: http://grls.rosminzd-rav.ru/ (in Russian).
3. ATC/DDD Index 2017. Available from: http://www.whocc.no/ atc_ddd_index/?code.
4. Colucci P, Pasternyk-Di Marco M, Potvinand D, Ducharme MP. Bioequivalence Assessment of Endogenous Drug Substances: Pharmacokinetics and Statistical Evaluation. In: Generic Drug Product Development: Bioequivalence; 2007. P. 233-56.
5. Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br Journal Clinical Pharmacology 2010; 69(3): 238-44.
6. Gabrielsson J, Weiner, D. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic data analysis: Concepts and applications. Available from: http://bit.ly/cikale4.
7. Kressel G, Wolters M, Hahn A. Bioavailability and Solubility of Different Calcium-Salts as a Basis for Calcium Enrichment of Beverages. Food and Nutrition Sciences 2010; (1): 53-8.
8. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. Available from: https://goo.gl/de2Xjs.
9. Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. United States Food and Drug Administration. Available from: https://goo.gl/ikROcx.
10. On the adoption of Rules for carrying out bioequivalence studies of medicinal products in the Euroasian Economic Union. Council of the Eurasian Economic Commission. Decision of 3 November 2016 No. 85. Available from: https://goo.gl/BBDlFk (in Russian).
11. Guidance on evaluation of medicines. Vol. I. Moscow: Grif i K; 2013 (in Russian).
12. Kressel G, Wolters M, Hahn A. Bioavailability and Solubility of Different Calcium-Salts as a Basis for Calcium Enrichment of Beverages. Food and Nutrition Sciences 2010; (1): 53-8.
13. Deroisy R, Zartarian M, Meurmans L, Nelissenns N, Micheletti MC, Albert A, Reginster JY. Acute hormone intake of changes in serum calcium and parathyroid circulating levels induced by the oral five currently available calcium salts in healthy male volunteers. Clinical Rheumatology 1997,16(3): 249-53. Available from: https://goo.gl/93Cm40.
14. Godfrey K. Statistics in practice: comparing the means of several groups. N Engl J Med. 1985; 313(23): 1450-6.
15. Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances («endogenous drugs»): considerations to optimize study design. Br J Clin Pharmacol. 2010; 69(3): 238-44.
16. Marzo A. Master Universitario di II Livello Ricerca e Sviluppo Pre-Clinico e Clinico del Farmaco Modulo 4. Sviluppo Clinico dei Farmaci Chieti, 14-15 novembre 2013.
17. Marzo A. Open questions on bioequivalence: some problems and some solutions. Pharmacol Res. 1999; 40(4): 357-68.
18. El-Hajj Fuleihan G, Klerman EB, Brown EN, Choe Y, Brown EM, Czeis-ler CA. The Parathyroid Hormone Circadian Rhythm Is Truly Endogenous — A General Clinical Research Center Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82(1): 281-6.
19. Jacono JJ, Robertson JM. The Effects of Estrogen, Progesterone, and Ionized Calcium on Seizures during the Menstrual Cycle of Epileptic Women. Epilepsia 1987; 28(5): 571-7.
20. Pitkin RM, Reynolds WA, Williams GA, Hargis GK. Calcium-Regulating Hormones during the Menstrual Cycle. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1978; 47(3): 626-32.
21. Heller HJ, Greer LG, HaynesSD, Poindexter JR, PakCYC. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Comparison of Two Calcium Supplements in Postmenopausal Women. Journal of Clinical Pharmacology 2000; 40(11): 1237-44.
22. Ekman M, Reizenstein R, Teigen SW, Ronneberg R. Comparative absorption of calcium from carbonate tablets, lactogluconate/carbona-te effervescent tablet and chloride solution. Bone 1991; 12(2): 93-7.
23. Need AG, Horowitz M, Philcox JC, Nordin BEC. Biochemical effects of a calcium supplement in osteoporotic postmenopausal women with normal absorption and malabsorption of calcium. Miner Electrolyte Metab. 1987; 13(2): 112-6.
24. Nicar MJ, PakCY. Calcium bioavailability from calcium carbonate and calcium citrate. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1985; 61(2): 391-3.
25. Reginster JY, Denis D, Albert A, GasparS, Heynen G, Deroisy R, Fran-chimont R. Influence of the nature of calcium salts on serum calcium, phosphorus, calcitonin, growth hormone, and somatomedin C. Res Exp Med. 1988; 188(2): 131-7.
26. Reginster JY, Denis D, Bartsch V, Deroisy R, Zegels B, Franchimont P. Acute biochemical variation induced by four different calcium salts in healthy male volunteers. Osteoporos Int. 1993; 3(5): 271-5.
27. Reid IR, Schooler BA, HannanSE, Ibbertson HK. The acute biochemical effects of four proprietary calcium preparations. Aust N Z J Med. 1986; 16(2): 193-7.
28. Sheikh MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, Schiller LR, Fordtran JS. Gastrointestinal absorption of calcium from milk and calcium salts. N Engl J Med. 1987; 317(9): 532-6.
29. Woo J, Swaminathan R, Lau E, Mac Donald D, Pang CP, Nordin BEC. Biochemical effects of a single dose of oral calcium on bone metabolism in elderly Chinese women. Calcif Tissue Int. 1991; 48:157-60.
AUTHORS
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Petrovsky boulevard 8, bld. 2, Moscow 127051, Russian Federation.
Eremenko NN. Chief expert of the Division No. 1 for Medicinal Products' Evaluation of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products. Candidate of Medical Sciences.
GoryachevDV. Director of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Products. Doctor of Medical Sciences. Shikh EV. Leading research associate of the Clinical Pharmacology Centre. Doctor of Medical Sciences, professor.
CONTACT E-MAIL
Eremenko Natalia Nikolaevna; Eremenko@expmed.ru
