CC BY
28
DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-1-39-44 УДК: 616.65-006.6-033.2-037:611.71
Для цитирования: Косых Н.Э., Еременко А.В., Савин С.З. Оценка факторов прогноза у больных с диссеминированным раком предстательной железы с учетом объема метастатического поражения скелета. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(1): 39-44.
For citation: Kosyh N.E., Eremenko A.V., Savin S.Z. Assessment of prognostic factors considering the volume of skeletal metastasis in patients with disseminated prostate cancer. Siberian Journal of Oncology. 2017; 16(1): 39-44.
оценка факторов прогноза у больных с диссеминированным раком предстательной железы с учетом объема метастатического поражения скелета
н.Э. Косых1, А.в. Еременко2, С.З. Савин1
Федеральное бюджетное государственное учреждение науки «Вычислительный центр ДВО РАН», г Хабаровск, Россия1
680000, Россия, г. Хабаровск, ул. Ким Ю Чена, 65, e-mail: admvc@ccfebras.ru1
Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевой клинический центр
онкологии Министерства здравоохранения
Хабаровского края», г. Хабаровск, Россия2
680042, Россия, г Хабаровск, Воронежское шоссе, 1642
Аннотация
Цель исследования - изучение взаимосвязей факторов прогноза (возраст, степень дифференцировки опухоли по Глисону, простатспецифический антиген, объем предстательной железы, сывороточный тестостерон) у больных с диссеминированным раком предстательной железы (ДРПЖ) с объемом поражения скелета, выраженного в костном метастатическом индексе (КМИ). Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 158 пациентов с впервые выявленным ДРПЖ, проходивших лечение на базе Хабаровского краевого клинического центра онкологии в период с 2003 по 2013 г Костные метастазы были у всех пациентов. Объем поражения скелета рассчитан с применением системы автоматизированной компьютерной диагностики, разработанной в ВЦ ДВО РАН, основанной на принципах распознавания изображений, обладающей функциями экспертного анализа и адаптированной к среде МА^АВ. результаты. Выборка пациентов была распределена на четыре группы: 1 - КМИ до 1 %, Глисон - до 5 баллов; 2 - КМИ до 1 %, Глисон - более 5 баллов; 3 - КМИ более 1 %, Глисон - до 5 баллов; 4 - КМИ более 1 %, Глисон - более 5 баллов. Медиана выживаемости первой группы составила 48 мес, второй - 36,5 мес, третьей - 33 мес, четвертой - 20 мес. Различия выживаемости между первой и третьей, второй и четвертой группами достоверны по Гехана - Вилкоксона и лог-ранговому критериям. Обе сравниваемые пары различаются по критерию дифференцировки опухоли по Глисону. Комбинация других факторов прогноза (возраст, простатспецифический антиген, объем предстательной железы, сывороточный тестостерон) с объемом поражения скелета показала преобладающее влияние на выживаемость больных фактора КМИ. выводы. При прогнозировании выживаемости у больных с ДРПЖ оценка нескольких факторов прогноза позволяет выделять группы с наихудшим прогнозом. Костный метастатический индекс и степень дифференцировки опухоли являются независимыми друг от друга предикторами высокого риска смерти у больных с ДРПЖ.
Ключевые слова: рак предстательной железы, факторы прогноза, костный метастатический индекс, выживаемость.
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает четвертое место среди онкологических заболеваний на евразийском пространстве [1]. Болезнь характерна для мужчин в возрасте старше 60 лет, хотя может встречаться и в более молодом возрасте. При диссеминированном РПЖ в 65-75 % случаев наблюдается поражение костей скелета [2].
Планарная остеосцинтиграфия является одним из ведущих методов в диагностике костных мета-
Косых николай Эдуардович, kosyh.n@bk.ru
стазов [3]. Объем поражения скелета, в том числе абсолютное число костных метастазов, является важным фактором риска смерти при диссеминиро-ванном раке предстательной железы [1]. Медиана выживаемости данной категории пациентов может достигать 53 мес [4].
В зарубежной литературе описано несколько показателей, отражающих объем поражения скелета при ДРПЖ по данным планарной остеосцинти-
графии [1, 3, 5-7]. Наиболее известен показатель BSI (bone scan index, «индекс костного сканирования») - количественный показатель вовлеченности скелета в опухолевый процесс [7]. В отечественной литературе чаще всего используется термин «костный метастатический индекс», отражающий объем метастатического поражения скелета [8, 9], который рассчитывается с использованием систем автоматизированной компьютерной диагностики (САКД) скелетных метастазов по данным планар-ной сцинтиграфии с применением CAD-анализа (компьютерной автоматизированной диагностики -КАД), что значительно упрощает расчёты и, в отличие от зарубежного аналога, минимизирует субъективный фактор [10].
Влияние ведущих факторов прогноза (уровня ПСА, морфологии опухоли) на риск прогрессиро-вания заболевания при РПЖ после радикальной терапии известно и определено [1, 5, 6]. Вместе с тем не до конца изучен вопрос влияния всех вышеуказанных прогностических факторов на особенности течения диссеминированных форм РПЖ и вероятность смерти при данном заболевании [5].
Возникает вопрос: как влияют на прогностическую значимость объема поражения скелета другие факторы, которые и сами по себе в той или иной степени определяют риск смерти пациентов при диссеминации рака? В качестве таковых нами были рассмотрены дифференцировка опухоли по шкале Глисона (Gleason Score), уровень ПСА, возраст, объем предстательной железы и уровень тестостерона крови [10].
Материал и методы
В ходе исследования был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 158 пациентов, проходивших лечение на базе Хабаровского краевого клинического центра онкологии в период с 2003 по 2013 г., у которых имел место впервые выявленный диссеминированный рак предстательной железы. Костные метастазы имелись у всех 158 пациентов, при этом у 8 (5,1 %) пациентов дополнительно имелись метастазы в легкие, у 1 (0,6 %) больного - метастазы в печень.
Всем пациентам была выполнена планарная остеосцинтиграфия на двухдетекторной гамма-камере Infinia-Hawkeye производства фирмы General Electrics с применением радиофармпрепарата (РФП) пирфотех-991^. Анализ сцинтиграфических изображений производился с применением КАД-системы, основанной на принципах распознавания изображений, обладающей функциями экспертного анализа и адаптированной к среде MATLAB [1, 13]. С помощью данной программы [9, 12] был рассчитан костно-метастатический индекс у исследуемых по формуле
(S (t) + S ( t))
4 скел (ant) скел^оэ^
КМИ = —к-—^-х 1 0 0 % ,
^ pat (ant) pat (post)'
где Spat - площадь патологических очагов гиперфиксации РФП передних (ant) и задних (post) сцинтиграмм, S - площадь скелета передних (ant) и задних (post) сцинтиграмм.
Простат-специфический антиген определялся методом радиоиммунного анализа (анализатор «Strateg», Австрия). Уровень сывороточного тестостерона определялся методом автоматизированного усиленного хемолюминисцентного анализа (анализатор «Vitros Eci», США). Каждый исследуемый признак по своему значению условно разделялся на «большой» и «малый» (табл. 1).
Анализируемая выборка пациентов с ДРПЖ разделялась на четыре группы по следующему алгоритму: проводилось формирование групп больных по принципу «малые» значения КМИ -«малые» значения ДП (1-я группа); «малые» значения КМИ - «большие» значения ДП (2-я группа); «большие» значения КМИ - «малые» значения ДП (3-я группа); «большие» значения КМИ - «большие» значения ДП (4-я группа). В этих группах проводилось изучение выживаемости больных методом Каплан - Майера. Различия эмпирических функций выживаемости для изучаемых групп больных оценивались путем расчета Гехана - Вил-коксона и лог-рангового критериев. Все расчеты проведены с помощью статистических пакетов Matlab 6.0 и Statistica 7.0 [11, 13].
таблица 1
Значения признаков, маркирующих факторы риска смерти у больных диссеминированным раком
предстательной железы
Признаки Значения признаков
Малые Большие
Костный метастатический индекс Возраст
Дифференцировка первичной опухоли по Глисону Уровень общего ПСА крови Объем предстательной железы Уровень тестостерона крови
До 1 % До 70 лет
До 5 баллов
До 25 нг/мл До 50 см3 Менее 5 нмоль/л
Более 1 % Старше 70 лет
Свыше 5 баллов
Более 25 нг/мл Более 50 см3 Более 5 нмоль/л
Н.Э. Косых, А.Б. Еременко, С.З. Савин
ОЦЕНКА ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ
Результаты и обсуждение
Принцип формирования групп состоял в том, что 1-я и 3-я, 2-я и 4-я группы различались по уровням КМИ, а 1-я и 2-я, 3-я и 4-я группы - по значениям дополнительных признаков. В соответствии с вышеуказанным принципом нами было изучено взаимоотношение таких факторов риска смерти при ДРПЖ, как объем метастатического поражения скелета и дифференцировка опухоли по Глисону. Выборка пациентов была распределена на четыре группы: 1- КМИ до 1 %, Глисон до 5 баллов; 2 - КМИ до 1 %, Глисон более 5 баллов; 3 - КМИ более 1 %, Глисон до 5 баллов; 4 - КМИ более 1 %, Глисон - более 5 баллов. Медиана выживаемости первой группы составила 48 мес, второй - 36,5 мес, третьей - 33 мес, четвертой - 20 мес (рис. 1). Показатели выживаемости между 1-й и 3-й, 2-й и 4-й группами значимо различаются по критериям Гехана - Вилкоксона и лог-ранговому (табл. 2). Обе сравниваемые пары различаются по критерию дифференцировки опухоли по Глисону. Это свидетельствует о влиянии фактора дифференцировки опухоли на выживаемость больных с ДРПЖ.
Аналогично были изучены различия выживаемости больных с ДРПЖ с учетом различных показателей КМИ и уровнями ПСА. Согласно вышеуказанному принципу были сформированы четыре группы: первая - КМИ до 1 %, ПСА до 25 нг/мл; вторая - КМИ до 1 %, ПСА более 25 нг/мл;
Таблица 2
Сравнение по критериям Гехана - Билкоксона и лог-рангов эмпирических кривых выживаемости больных с диссеминированным раком предстательной железы в зависимости от объема метастатического поражения скелета и дифференцировки опухоли по Глисону
Группы Критерии сравнения Группы больных
больных 2 3 4
1 Гехана - Билкоксона 0,04 0,01 0,00002
Лог-ранговый 0,1 0,04 0,00004
2 Гехана - Билкоксона - 0,5 0,004
Лог-ранговый - 0,09 0,008
3 Гехана - Билкоксона - - 0,15
Лог-ранговый - - 0,04
Таблица 3
Сравнение по критериям Гехана - Билкоксона и лог-рангов эмпирических кривых выживаемости больных с диссеминированным раком предстательной железы в зависимости от объема метастатического поражения скелета и уровнями ПСА
Группы Критерии сравнения Группы больных
больных 2 3 4
1 Гехана - Билкоксона 0,09 0,07 0,002
Лог-ранговый 0,15 0,087 0,0001
2 Гехана - Билкоксона - 0,2 0,0005
Лог-ранговый - 0,35 0,0006
3 Гехана - Билкоксона - - 0,21
Лог-ранговый - - 0,096
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored
л ппо/
0 20 40 60 80 100 120 140
Time
Рис. 1. Оценка по методу Каплан - Майера выживаемости больных с диссеминированным раком предстательной железы в зависимости от уровня костного метастатического индекса и дифференцировки опухоли по Глисону (группа 1 -КМИ до 1 %, Глисон - до 5 баллов; группа 2 - КМИ до 1 %,
Глисон - более 5 баллов; группа 3 - КМИ более 1 %, Глисон - до 5 баллов; группа 4 - КМИ более 1 %, Глисон -более 5 баллов)
третья - КМИ более 1 %, ПСА до 25 нг/мл; четвертая - КМИ более 1 %, ПСА более 25 нг/мл. Медиана выживаемости первой группы составила 45 мес, второй - 37 мес, третьей - 33 мес, четвертой -24 мес (табл. 3). Статистически значимые различия в выживаемости наблюдаются между кривыми выживаемости первой группы с одной стороны, и 3-й и 4-й групп, с другой стороны. Кроме того, существенные различия заметны между кривыми выживаемости 2-й и 4-й групп. Различий в выживаемости между 1-й и 2-й, а также 3-й и 4-й группами не зафиксировано.
Аналогичным образом было рассмотрено совместное влияние на выживаемость больных факторов объема метастатического поражения скелета и возраста. Сформированы 4 группы больных, в которых рассчитаны показатели медианы и средняя выживаемость: первая группа - КМИ до 1 %, возраст до 70 лет; вторая - КМИ до 1 %, возраст более 70 лет; третья - КМИ более 1 %, возраст до 70 лет; четвертая - КМИ более 1 %, возраст более 70 лет. Медиана выживаемости первой группы составила 39 мес, второй - 38 мес, третьей - 28 мес, четвертой - 24 мес.
В зависимости от уровней КМИ и объема предстательной железы (ОПЖ) пациенты были разделены на четыре группы, для которых рассчитаны значения медианы и средней выживаемости: первая - КМИ до 1 %, ОПЖ до 50 см3; вторая - КМИ до 1 %, ОПЖ более 50 см3; третья - КМИ более 1 %, ОПЖ до 50 см3; четвертая - КМИ более 1 %, ОПЖ более 50 см3. Медиана выживаемости составила 37 мес, 42 мес, 27 мес, 24 мес соответственно.
В завершение исследований была изучена выживаемость больных с ДРПЖ с различным КМИ и уровнем тестостерона. Сформированы четыре
группы больных с расчетом в них значений медианы и средних уровней выживаемости: первая -КМИ до 1 %, тестостерон менее 5 нмоль/л; вторая -КМИ до 1 %, тестостерон более 5 нмоль/л; третья -КМИ более 1 %, тестостерон менее 5 нмоль/л; четвертая - КМИ более 1 %, тестостерон более 5 нмоль/л. Медиана выживаемости составила 42 мес, 37 мес, 22 мес, 29 мес соответственно. Средние значения выживаемости составили 43,6 мес, 38,2 мес, 24,2 мес и 32,4 мес.
Во всех трех случаях значимых различий в выживаемости между 1-й и 2-й, а также 3-й и 4-й группами нет. Это дает основания предполагать, что возраст, объем предстательной железы, уровень тестостерона, так же как и уровень ПСА, заметно не влияют на смертность при ДРПЖ, по сравнению с объемом метастатического поражения скелета.
Выводы
Костный метастатический индекс и степень дифференцировки опухоли, оцениваемая показателем Глисона, являются независимыми друг от друга предикторами прогноза высокого риска смерти у больных с диссеминированным раком предстательной железы.
Другие факторы прогноза, такие как уровень ПСА, возраст, объем предстательной железы и уровень тестостерона крови, при метастатическом поражении скелета на выживаемость не влияют.
Оценка факторов прогноза с учетом морфологии опухоли и уровня КМИ при прогнозировании выживаемости дает возможность формировать категории больных с наихудшим прогнозом.
Работа выполнена при финансовой поддержке ФАНО.
ЛИТЕРАТУРА
1. MatzkinH., PeritoP.E., SolowayM.S. Prognostic factors in metastatic prostate cancer. Cancer. 1993 Dec 15; 72 (12 Suppl): 3788-92.
2. ColemanR.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001 Jun; 27 (3): 165-76. doi: 10.1053/ctrv.2000.0210.
3. Cayla J., Basset J.Y. Bone scintigraphy in metastases. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1986 May; 53 (5): 317-23.
4. Erdi Y.E., Humm J.L., ImbriacoM., YeungH., Larson S.M. Quantitative bone metastases analysis based on image segmentation. J Nucl Med. 1997 Sep; 38 (9): 1401-6.
5. Buhmeida A., Pyrhonen S., LaatoM., Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer. Diagnostic Pathology. 2006; 1: 4. doi: 10.1186/17461596-1-4.
6. Coleman R.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysi-ology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001 Jun; 27 (3): 165-76. doi: 10.1053/ctrv.2000.0210.
7. Erdi Y.E., Humm J.L., ImbriacoM., YeungH., Larson S.M. Quantitative bone metastases analysis based on image segmentation. J Nucl Med. 1997 Sep; 38 (9): 1401-6.
8. Гостюшкин В.В., Косых Н.Э., Савин С.З. Суперкомпьютеры в задачах ядерной медицины. Хабаровск: Вычислительный центр ДВО РАН. 2013; 163 с.
9. Савин С.З., Косых Н.Э., Власенко В.Д. Технология определения объема метастатического поражения скелета по данным планарных сцинтиграмм [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://conf. nsc. m/files/conferences/MIT2013/fulltext/146609/150094/Savin_Ko-sykh_Vlasenko (statya). pdf. (дата обращения: 08.06.2016).
10. Косых Н.Э., Литвинов К.А., Коваленко В.Л., Еременко А.В. Автоматизированный компьютерный анализ планарных остеосцин-тиграмм в задаче определения объема метастатического поражения скелета. Дальневосточный медицинский журнал. 2013; 3: 32-34.
11. Worldwide Offices & Representatives. The MathWorks, Inc. [Internet]. [cited 2016 May 25]. Available from: http://www.mathworks. com/company/worldwide.
12. Косых Н.Э., Смагин С.И., Гостюшкин В.В., Савин С.З., Литвинов К.А. Система автоматизированного компьютерного анализа медицинских изображений. Информационные технологии и вычислительные системы. 2011; 3: 51-56.
13. Statistica v7.0.61.0 [Internet]. [cited 2016 May 25]. Available from: http://www.statsofft.ru.
Поступила 26.07.16 Принята в печать 30.10.16
Н.Э. Косых, А.В. Еременко, С.З. Савин
ОЦЕНКА ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Косых Николай Эдуардович, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории медицинской информатики, Вычислительный центр ДВО РАН (г Хабаровск, Россия). E-mail: kosyh.n@bk.ru. SPIN-код: 7733-7038.
Еременко Андрей Валентинович, врач-онколог, Краевой клинический центр онкологии Министерства здравоохранения Хабаровского края (г. Хабаровск, Россия). E-mail: andrey_eremenko.ru@mail.ru. SPIN-код: 8670-2127.
Савин Сергей Зиновьевич, кандидат технических наук, заведующий лабораторией медицинской информатики, Вычислительный центр ДВО РАН (г. Хабаровск, Россия). E-mail: savin.sergei@mail.ru. SPIN-код: 8241-1541.
ASSESSMENT OF PROGNOSTIC FACTORS CONSIDERING THE VOLUME OF SKELETAL METASTASIS IN PATIENTS WITH DISSEMINATED PROSTATE CANCER
N.E. Kosyh1, A.V. Eremenko2, S.Z. Savin1
Computer Center FEB RAS1
65, Kim Yu Chen Street, Khabarovsk, 680000, e-mail: admvc@ccfebras.ru1
Regional Clinical Cancer Centre, Khabarovsk2
164, Voronezhskoye Shosse, 680042, e-mail: kkco@mail.ru2
Abstract
Purpose. To determine the correlation between prognostic factors (age, differentiation grade assessed using the Gleason scoring system, serum prostate specific antigen, prostate volume, and serum testosterone) and the volume of skeletal metastasis expressed as bone metastasis index (BMI) in patients with disseminated prostate cancer (DPC). Material and methods. We conducted a retrospective analysis of 157 patients with initially diagnosed DPC treated at the Khabarovsk Regional Cancer Center from 2003 to 2013. Bone metastases were revealed in all patients. The volume of skeletal metastasis was measured using a novel automated computer-aided diagnosis system devised by the specialists of Computer Center of the Russian Academy of Sciences. Results. The patients were divided into four groups. Groupl: BMI<1 % and Gleason score<5; group 2: BMI <1 % and Gleason Score>3; group 3: BMI>1 % and Gleason score<5; group 4: BMI>1 % and Gleason score>5. The median survival time was 48 months in group 1 patients, 36.5 months in group 2, 33 months in group 3 and 20 months in group 4 patients. Both log-rank and Wilcoxon tests demonstrated a statistically significant difference in survival curves between the groups 1 and 3, and between the groups 2 and 4. There was also a difference in differentiation grade assessed by the Gleason score system between these two pairs of groups. Correlation of other prognostic factors, such as age, serum prostate specific antigen, prostate volume, and serum testosterone with the volume of skeletal metastasis demonstrated that BMI predominantly influenced the survival of prostate cancer patients. Conclusion. The assessment of prognostic factors allowed the patients' groups with the worst prognosis to be identified. The bone metastasis index and differentiation grade of the tumor appeared to be independent predictors of high death risk in patients with disseminated prostate cancer.
Key words: prostate cancer, prognostic factors, bone metastases index, survival.
REFERENCES
1. MatzkinH., PeritoP.E., SolowayM.S. Prognostic factors in metastatic prostate cancer. Cancer. 1993 Dec 15; 72 (12 Suppl): 3788-92.
2. ColemanR.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001 Jun; 27 (3): 165-76. doi: 10.1053/ctrv.2000.0210.
3. Cayla J., Basset J.Y. Bone scintigraphy in metastases. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1986 May; 53 (5): 317-23.
4. Erdi Y.E., Humm J.L., ImbriacoM., YeungH., Larson S.M. Quantitative bone metastases analysis based on image segmentation. J Nucl Med. 1997 Sep; 38 (9): 1401-6.
5. Buhmeida A., Pyrhonen S., LaatoM., Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer. Diagnostic Pathology. 2006; 1: 4. doi: 10.1186/17461596-1-4.
6. Coleman R.E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysi-ology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001 Jun; 27 (3): 165-76. doi: 10.1053/ctrv.2000.0210.
7. Erdi Y.E., Humm J.L., ImbriacoM., YeungH., Larson S.M. Quantitative bone metastases analysis based on image segmentation. J Nucl Med. 1997 Sep; 38 (9): 1401-6.
8. Gostyushkin V.V., Kosykh N.E., Savin S.Z. Supercomputers in nuclear medicine problems. Khabarovsk: Computer Center ofthe Russian Academy of Sciences. 2013; 163 p. [in Russian]
9. Savin S.Z, KosykhN.E., Vlasenko V.D. The technology of determining the volume of skeletal metastasis according to findings of planar scintigraphy [Internet]. [cited 2016 May 25]. Available from: http://conf.nsc.ru/ files/conferences/MIT2013 /fulltext/146609/150094/Savin_Kosykh_Vla-senko (statya).pdf. (дата обращения: 08.06.2016). [in Russian]
10. KosykhN.E., LitvinovК.А., Kovalenko V.L., EremenkoA.V. Automated computer-aided analysis of planar bone scintigramms for determining the volume of skeletal metastasis. Дальневосточный медицинский журнал. 2013; 3: 32-34. [in Russian]
11. Worldwide Offices & Representatives. The MathWorks, Inc. [Internet]. [cited 2016 May 25]. Available from: http://www.mathworks. com/company/worldwide.
12. Kosykh N.E., Smagin S.I., Gostyushkin V.V, Savin S.Z., Litvinov К.А. System of automated computer-based analysis of medical images. Information technology and computer systems. 2011; 3: 51-56. [in Russian]
13. Statistica v7.0.61.0 [Internet]. [cited 2016 May 25]. Available from: http://www.statsofft.ru.
Received 26.07.16 Accepted 30.10.16
KHMHMHECKME MCCAEflOBAHMfl
ABOUT THE AUTHORS
Kosykh Nikolay E., MD, DSc, Leading Researcher, Medical Informatics Laboratory, Computer Center, Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences (Khabarovsk, Russia). E-mail: kosyh.n@bk.ru. SPIN-code: 7733-7038.
Eremenko Andrey V., MD, physician-oncologist, Regional Clinical Oncology Center (Khabarovsk, Russia). E-mail: andrey_eremenko. ru@mail.ru. SPIN-code: 8670-2127.
Savin Sergey Z., PhD, Head of Medical Informatics Laboratory, Computer Center, Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences (Khabarovsk, Russia). E-mail: savin.sergei@mail.ru. SPIN-code: 8241-1541.
