CC BY
41
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2019-12-87-95
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Оценка эффектов фиксированной комбинации индапамида/периндоприла в отношении артериальной функции у пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек: основные результаты программы КАМЕРТОН
Кобалава Ж. Д.1, Киреева В. В.2, Черноморец В. С.1, Троицкая Е. А.1, Ставцева Ю. В.1
Цель. Изучить эффекты фиксированной комбинации индапамида и периндо-прила в отношении эндотелиальной функции и характеристик артериальной ригидности у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией (АГ) 1-2 степени и хронической болезнью почек (ХБП).
Материал и методы. 100 пациентов с АГ, не леченной или неконтролируемой на фоне стабильной в течение 3 мес. до включения терапии, и ХБП С3 стадии (67% женщин, средний возраст 59,1±12,5 лет). Всем назначен индапа-мид/периндоприл в 3 существующих дозах на 3 мес. Первичная цель: оценка эффектов индапамида/периндоприла в отношении эндотелиальной функции и характеристик артериальной ригидности через 12 нед. лечения (оценка с помощью комплекса АнгиоСкан). Вторичные цели: оценка достижения целевого уровня артериального давления (АД) через 4 и 12 нед. лечения и динамика скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и отношения альбумин/креати-нин (А/Кр) мочи через 12 нед.
Результаты. Исходно отмечалось повышение артериальной жесткости у всех пациентов, на фоне лечения — снижение всех показателей: центрального систолического АД (САД) со 120±10,1 до 112,9±6,3 мм рт.ст., медианы индекса аугментации с 10,9% до4,6%, индекса жесткости с81±2,4до71±0,9. Снижение сосудистого возраста составило 9,6% (р<0,001 для всех). Отмечалась положительная динамика эндотелиальной функции независимо от наличия сахарного диабета: индекс окклюзии вырос с 1,5±0,3 до 1,7±0,5, медиана сдвига фаз — с -4,6 до -2,4 мс (р<0,001 для всех). Абсолютное снижение САД через 12 нед. — 378 мм рт.ст., диастолического АД — 13,3 мм рт.ст. (р<0,01). Через 4 нед. целевого АД достигли 27% пациентов, к концу исследования — 90% пациентов. Отмечалось снижение медианы отношения альбумин/креатинин мочи с 16,3 до 15,0 мг/г, повышение СКФ с 50,2±76 до 53,6±8,7 мл/мин/1,73 м2 (р<0,01 для всех).
Заключение. Терапия фиксированной комбинацией индапамида/периндоприла у пациентов с неконтролируемой АГ 1-2 степени и ХБП 3 стадии приводит к значимому улучшению артериальной ригидности, эндотелиальной функции и функции почек, достижению целевого АД в 90% случаев.
Ключевые слова: артериальная гипертония, хроническая болезнь почек, фиксированная комбинация, индапамид/периндоприл, артериальная ригидность, эндотелиальная функция.
Конфликт интересов: не заявлен.
Финансирование: спонсором программы КАМЕРТОН является компания Сервье.
'ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов, Москва; 2Больница ИНЦ СО РАН, Иркутск, Россия.
Кобалава Ж. Д. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. акад. В. С. Моисеева, зав. кафедрой внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии, ORCID: 0000-0003-1126-4282, Киреева В. В. — к.м.н., зам. главного врача, с.н.с. отдела медико-биологических исследований и технологий, ORCID: 0000-0003-3696-9799, Черноморец В. С.* — аспирант кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. акад. В. С. Моисеева, ORCID: 0000-0003-4684-7680, Троицкая Е. А. — доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. акад. В. С. Моисеева, ORCID: 0000-0003-1756-7583, Ставцева Ю. В. — ассистент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. акад. В. С. Моисеева, ORCID: 00000001-9323-4444.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): vika.chernomorets.91@mail.ru
АГ — артериальная гипертония, АГТ — антигипертензивная терапия, АД — артериальное давление, А/Кр — отношение альбумин/креатинин, АК — антагонист кальция, ББ — бета-блокаторы, БРА — блокаторы рецепторов кангио-тензину II, ДАД — диастолическое артериальное давление, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ОХС — общий холестерин, РАС — ренин-ангиотензиновая система, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, ССР — сердечно-сосудистый риск, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ССО — сердечно-сосудистые осложнения, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ФК — функциональный класс, ХБП — хроническая болезнь почек, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧСС — частота сердечных сокращений.
Рукопись получена 22.11.2019 Рецензия получена 02.12.2019 Принята к публикации 0912.2019
Для цитирования: Кобалава Ж. Д., Киреева В. В., Черноморец В. С., Троицкая Е. А., Ставцева Ю. В. Оценка эффектов фиксированной комбинации индапамида/периндоприла в отношении артериальной функции у пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек: основные результаты программы КАМЕРТОН. Российский кардиологический журнал. 2019;24(12):87-95
doi:10.15829/1560-4071-2019-12-87-95
Effects of fixed-dose indapamide/perindopril combination on arterial function in patients with hypertension and chronic kidney disease: key results of the CAMERTON program
Kobalava Zh. D.1, Kireeva V. V.2, Chernomorets V. S.1, Troitskaya E. A.1, Stavtseva Yu. V.1
Aim. To study the effects of fixed-dose indapamide/perindopril combination on endothelial function and arterial stiffness in patients with uncontrolled stage 1-2 hypertension (HTN) and chronic kidney disease (CKD).
Material and methods. Total of 100 patients with uncured or uncontrolled with >3 months antihypertensive therapy HTN and CKD G3 (67% females, mean age 59,1±12,5 years) were included in the study. Each patient took indapamide/perindopril
combination in accordance with 1 of 3 existing regimes (depending on doses) for 3 months. Primary aim was to assess the effects of indapamide/perindopril combination on endothelial function and parameters of arterial stiffness after 12 weeks of treatment (assessment by AngioScan diagnostic complex). Secondary aims were achievement of target blood pressure (BP) after 4 and 12 weeks of therapy and assessment of glomerular filtration rate (GFR) and the albumin-to-creatinine ratio (ACR) changes after 12 weeks.
Results. Initially, there was an increase in arterial stiffness parameters in all patients, and during treatment decrease was observed: central systolic BP (SBP) from 120±10,1 to 112,9±6,3 mm Hg, median augmentation index from 10,9% to 4,6%, stiffness index from 81±2,4 to 71±0,9, vascular age decreased by 9,6% (p<0,001 for trend). Significant improvement of endothelial function was observed regardless of diabetes presence: occlusion index increased from 1,5±0,3 to 1,7±0,5, median phase shift — from -4,6 to -2,4 ms (p<0,001 for trend). After 12 weeks of therapy, the absolute decrease of SBP was 37,8 mm Hg, diastolic BP — 13,3 mm Hg (p<0,01). After 4 weeks, 27% of patients reached target BP, by the end of the study — 90%. A decrease in the median ACR from 16,3 to 15,0 mg/g, GFR increase from 50,2±76 to 53,6±8,7 ml/min/1,73 m2 were observed (p<0,01 for trend). Conclusion. Therapy with a fixed-dose indapamide/perindopril combination in patients with uncontrolled stage 1-2 HTN and G3 CKD leads to a significant improvement in arterial stiffness, endothelial and renal function, and achievement of target BP in 90% of patients.
Key words: hypertension, chronic kidney disease, fixed-dose combination, indapamide/perindopril, arterial stiffness, endothelial function.
Conflicts of Interest: nothing to declare.
Funding: CAMERTON program is sponsored by Servier.
'The Peoples' Friendship University of Russia, Moscow; 2Research Center Hospital, Irkutsk, Russia.
Kobalava Zh. D. ORCID: 0000-0003-1126-4282, Kireeva V. V. ORCID: 0000-00033696-9799, Chernomorets V. S. ORCID: 0000-0003-4684-7680, Troitskaya E. A. ORCID: 0000-0003-1756-7583, Stavtseva Yu. V. ORCID: 0000-0001-9323-4444.
Received: 221 1.2019 Revision Received: 0212.2019 Accepted: 0912.2019
For citation: Kobalava Zh. D., Kireeva V. V., Chernomorets V. S., Troitskaya E. A., Stavtseva Yu. V. Effects of fixed-dose indapamide/perindopril combination on arterial function in patients with hypertension and chronic kidney disease: key results of the CAMERTON program. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(12):87-95. (In Russ.)
doi:1015829/1560-4071-2019-12-87-95
Хроническая болезнь почек (ХБП) является независимым фактором сердечно-сосудистого риска (ССР). Все стадии ХБП ассоциированы с повышенной смертностью и часто со снижением качества жизни. Распространенность ХБП в мире высока — от 11 до 13% населения страдает ХБП, при этом у большинства больных наблюдается 3 стадия заболевания [1].
Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных факторов риска развития и прогресси-рования ХБП, независимо от ее исходной причины [2]. Известно, что ХБП ассоциирована с увеличением артериальной ригидности, которая, в свою очередь, способствует повышению систолического артериального давления (САД). Повышение артериальной ригидности ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), а остаточная артериальная ригидность на фоне адекватной анти-гипертензивной терапии (АГТ) может играть важную роль в формировании остаточного ССР у пациентов сАГ [3].
Согласно крупным РКИ и метаанализам ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) при длительном применении ассоциированы с АД-независимым снижением артериальной ригидности [4]. Благоприятные эффекты иАПФ (в частности, периндоприла) в отношении артериальной ригидности и эндотелиальной функции продемонстрированы в исследовании CAFÉ и EUROPA [5, 6]. Улучшение артериальной функции также выявлено и при использовании диуретиков [7].
Рекомендации ЕОК/ЕОАГ по АГ 2018г акцентируют внимание на необходимость назначения фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов большинству пациентов с АГ. При этом пред-
почтительной стартовой комбинацией у пациентов с АГ и ХБП является сочетание блокатора ренин-ангиотензиновой системы (РАС) с антагонистом кальция (АК) или диуретиком [2]. Фиксированная комбинация индапамида и периндоприла показала свою антигипертензивную эффективность во многих российских и международных исследованиях [8, 9], а также ассоциировалась со снижением ССР и общей смертности у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа в исследовании ADVANCE [10]. Данные об эффектах фиксированной комбинации индапамида и периндоприла на артериальную функцию у пациентов с АГ и ХБП ограничены.
Программа КАМЕРТОН была организована с целью изучения эффектов фиксированной комбинации индапамида и периндоприла (Нолипрел, Servier, Франция) в отношении эндотелиальной функции и характеристик артериальной ригидности у пациентов с неконтролируемой АГ и ХБП.
Материал и методы
Дизайн исследования. В научно-практической программе КАМЕРТОН приняли участие кардиологи и терапевты амбулаторного звена, которые включили 100 пациентов с АГ и ХБП С3 стадии.
Протокол программы был подготовлен на базе кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики ФГАОУ ВО РУДН и согласован с Комитетом по Этике Медицинского института РУДН (номер протокола № 218).
Основной целью программы являлась оценка эффектов назначения фиксированной комбинации индапамида/периндоприла у пациентов с не леченной или неконтролируемой АГ и ХБП в отношении эндотелиальной функции и характеристик артери-
альной ригидности через 12 нед. лечения. Вторичные цели — процент достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст., при наличии СД 2 типа <140/85 мм рт.ст.) через 4 и 12 нед. лечения и динамика скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI, и альбуминурии через 12 нед. Программа спланирована до выхода новых рекомендаций по лечению АГ, что обусловило выбор целевых значений АД.
Критерии отбора пациентов. В программу включали пациентов 18 лет и старше с эссенциальной АГ, не леченной или неконтролируемой на фоне стабильной в течение 3 мес. до включения монотерапии или двухкомпонентной терапии свободными или фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов. Обязательным критерием являлось наличие ХБП С3 стадии (СКФ в диапазоне 30-59 мл/ мин/1,73 м ) и/или отношение альбумин/креатинин (А/Кр) в разовой порции мочи от 30 до 300 мг/г. Не включали пациентов с вторичной АГ, повышением САД >180 и/или ДАД >100 мм рт.ст., тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) (стенокардия напряжения Ш-1У функционального класса (ФК), инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес., хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Ш-1У ФК (№ША)), ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией >300 мг/г, СД 1 типа, непереносимостью или противопоказаниями к назначению исследуемых препаратов, беременных и кормящих грудью.
Описание исследования. В течение заданного времени врачом проводился отбор пациентов, удовлетворяющих необходимым критериям, с подписанием пациентами информированного согласия и последующим включением их в программу. Все пациенты получали фиксированную комбинацию индапа-мида/периндоприла в различных дозах действующих компонентов. Период наблюдения после визита включения составил 12 нед., в течение которых пациент дважды посещал врача — через 4 и 12 нед.
Доза препарата определялась врачом в зависимости от исходного АД и предшествующей АГТ. Коррекция дозы препарата осуществлялась на 4-ой нед. терапии в зависимости от величины клинического АД: при значениях АД выше предопределенного целевого уровня было возможно удвоение дозы препарата.
При включении в программу оценивали демографические данные, анамнез наличия факторов ССР, поражения органов-мишеней (ПОМ), ССЗ и почечных заболеваний. В зависимости от уровня СКФ и категории альбуминурии оценивался комбинированный риск прогрессирования ХБП и СС осложнений [11]. На первом и последнем визите проводилось измерение клинического АД, частоты сердечных
сокращений (ЧСС), неинвазивная оценка артериальной ригидности и эндотелиальной функции при помощи технологии АнгиоСкан (ООО "АнгиоСкан Электроникс"), заполнение индивидуальной регистрационной карты, оценка лабораторных данных (глюкоза, гликозилированный гемоглобин (НЬА1с) у пациентов с СД, СКФ, липидный спектр, калий, натрий, мочевая кислота, альбуминурия в произвольной порции мочи).
Измерение клинического АД, ЧСС. Измерение клинического АД выполнялось валидированным автоматическим сфигмоманометром утром на одной и той же руке в положении сидя после 5-минутного отдыха трижды с расчетом среднего значения. ЧСС измерялась в положении сидя после 5-минутного отдыха. На первом визите АД измеряли на обеих руках, в дальнейшем для контроля АД использовали руку с более высокими значениями.
Оценка эндотелиальной функции и характеристик артериальной ригидности. Контурный анализ с использованием медицинского диагностического комплекса АнгиоСкан выполнялся в соответствии с инструкцией производителя [12]. В основе работы прибора АнгиоСкан лежит метод фотоплетизмографии, позволяющий регистрировать пульсовую волну объема и изменение просвета мелких артерий и арте-риол при прохождении пульсовой волны оптическим датчиком, установленным на концевой фаланге пальца руки на основании изменения оптической плотности.
При анализе артериальной функции оценивали следующие параметры: (1) центральное САД ^Ра) — систолическое давление в проксимальном отделе аорты; (2) индекс жесткости ^1), отражающий вязко-эластичные свойства крупных проводящих артерий и аорты; (3) индекс аугментации (А1р) — интегральный показатель артериальной жесткости, который представляет собой отношение разности кровенаполнений периферийных капилляров в поздней и средней систоле к амплитуде пульсовой волны (для получения сравнимых результатов, независимых от частоты пульса, использовали А1р75 — индекс аугментации, приведённый к частоте пульса в 75 уд./ мин) и (4) возраст сосудистой системы (УА) — интегральный показатель, который определяется на основании возрастного индекса, рассчитанного с использованием математических моделей. Далее на основании указанных данных устанавливали тип пульсовой кривой (рис. 1) [12].
Для оценки эндотелиальной функции в мелких артериях и артериолах проводилась окклюзионная проба с определением прироста кровенаполнения капилляров руки в ответ на проведённую окклюзию с помощью плечевой манжеты, подключенной к прибору АнгиоСкан. Основными параметрами, измеряемыми при окклюзионной пробе, были индекс окклю-
Рис. 1 (А, Б, В). Типы пульсовых кривых, получаемых при использовании комплекса АнгиоСкан [12].
Примечания: А — тип волны С, наблюдается у лиц молодого возраста, которые не имеют факторов риска развития ССЗ, связанных с атеросклерозом. Б — тип кривой В, наблюдается у лиц старше 40 лет или у более молодых, но имеющих факторы риска развития ССЗ. В — тип волны А, наблюдается у лиц пожилого возраста старше 55 лет или у более молодых при сочетании высокой жесткости крупных артерий с высоким тонусом мелких резистивных артерий.
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в программу КАМЕРТОН (п=100)
Параметр Значение
Мужчины, п (%) 33 (33)
Возраст, лет, M±SD 591±12,5
Возраст >55 у мужчин, >65 лет у женщин, п (%) 47 (47)
Ожирение1, п (%) 56(56)
Абдоминальное ожирение2, п (%) 48 (48)
Курение, п (%) 31(31)
Семейный анамнез ранних ССО, п (%) 48 (48)
Длительность АГ, лет, Ме (IQR) 15 (78;25)
Средний возраст диагностики АГ, лет, M±SD 41±9
СД 2 типа, п (%) 65 (65)
Средняя продолжительность СД, лет, Ме (IQR) 8 (5;10)
Нарушенная гликемия натощак, п (%) 16 (16)
Нарушенная толерантность к глюкозе, п (%) 10 (10)
ИБС : ИМ, стенокардия, ЧКВ или АКШ, п (%) 44 (44) : 18 (18), 8 (8), 14 (14)
Глюкоза, ммоль/л, M±SD 6,7±2,3
ОХС, ммоль/л, M±SD 51 ±1,3
Прием статинов при включении, п (%) 45 (45)
Креатинин, мкмоль/л, M±SD 119,0±19,8
СКФско-ер|, мл/мин/1,73 м2, M±SD 50,2±7,6
А/Кр мочи, мг/г, Ме (IQR) 16,3 (6,2;18,3)
Альбуминурия, п (%) 75 (75)
Примечания: 1 — ИМТ >30, кг/м2, 2 — ОТ >102 см у мужчин, >88 см у женщин. Сокращения: АГ — артериальная гипертония, А/Кр — отношение альбумин/ креатинин, АКШ — аорто-коронарное шунтирование, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, ОТ — окружность талии, ОХС — общий холестерин, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ССО — сердечнососудистые осложнения, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, IQR — межквартильный интервал, М — среднее значение, Ме — медиана, SD — стандартное отклонение.
зии (при сохраненной функции эндотелия его величина должна быть >2) и сдвиг фаз (в норме >10 мс). Под сдвигом фаз понимают задержку прохождения сигнала на участке дистальнее места окклюзии,
обусловленную влиянием монооксида азота на глад-комышечные клетки артериальной стенки крупных мышечных артерий (плечевой, лучевой), в результате которого происходит снижение скорости пульсовой волны.
В ходе исследования проводилась регистрация нежелательных явлений.
Статистический анализ. Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладного программного обеспечения Statistica (версия 8.0). При сравнении изменений всех изучаемых параметров использовался ^критерий Стьюдента в случае нормального распределения данных и непараметрический критерий Вилкоксона в случае ненормального распределения. Различия средних величин и корреляционные связи считались статистически значимыми при уровне р<0,05.
Результаты
Характеристика пациентов. Основные клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в программу, представлены в таблице 1. Большинство составляли женщины, наиболее распространенными факторами ССР были ожирение (56%) и возраст (47%). СД 2 типа выявлен у 65%. Среди ПОМ помимо альбуминурии наиболее часто наблюдалось утолщение комплекса интима-медиа >0,9 мм (рассматривалось в рамках ПОМ до выхода рекомендаций ЕОК/ЕОАГ 2018г), гипертрофия левого желудочка. Наиболее частыми ассоциированными клиническими состояниями были ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ХСН. На момент включения у 48% больных имелась ХБП С3аА1, у 34% — С3аА2, у 16% — С3бА1 и у 2% — С3бА2. У 72% больных длительность АГ превышала 10 лет. На момент включения уровень АД соответствовал 1 степени повышения у 46% больных, 2 степени — у 54%. Среди пациентов с СД 2 типа 54% находились на терапии пероральными саха-роснижающими препаратами, 23% — на инсулиноте-рапии, 23% — без терапии. У двух третей пациентов длительность СД составила 5-19 лет: 5-9 лет у 34%
50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
47%
45%
Фиксированные комбинации
I
3%
0%
ББ
иАПФ
ТД
АК
БРА
ПД
иАПФ/ТД БРА/ТД иАПФ/АК БРА/АК
Рис. 2. АГТ препаратами различных классов перед включением в программу.
Примечание: АК — антагонисты кальция, ББ — бета-блокаторы, БРА — блокаторы рецепторов к ангиотензину II, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента, ТД — тиазидные диуретики, ПД — петлевые диуретики.
и 10-19 лет у 32,3%. Продолжительность СД <5 лет и >20 лет отмечена у 24% и 6,5%, соответственно.
Антигипертензивная терапия до включения в программу. Перед включением все больные получали АГТ, при этом 77% — 2 и более препаратов. Наиболее часто назначаемыми классами антигипертензивных препаратов были бета-блокаторы, иАПФ и тиазидные диуретики (рис. 2). Фиксированные комбинации получали 15% больных (в 80% случаев (12 из 15 больных) — комбинацию блокатора РАС с тиазидным диуретиком).
Распределение количества препаратов в зависимости от степени АГ представлено на рисунке 3.
Антигипертензивная терапия в ходе исследования. Указанная комбинация индапамида/периндоприла использовалась в трех дозах: 0,625 мг/2,5 мг (Ноли-прел А), 1,25 мг/5 мг (Нолипрел А форте), 2,5 мг/10 мг (Нолипрел А Би-форте). Субмаксимальная доза индапамида/периндоприла (нолипрел А форте) была назначена большинству включенных пациентов (55%), максимальная доза (нолипрел А Би-форте) — 37% пациентов, минимальная доза (нолипрел А) — лишь 8%. На рисунках 4 и 5 представлено распределение по дозам индапамида/периндоприла в зависимости от исходного уровня АД и количества исходно принимаемых препаратов.
В ходе исследования изменение дозы наблюдалось у 40% больных, чаще всего в группе индапамида/периндоприла 1,25 мг/5 мг — 58% случаев (у 32 пациентов из 55, получающих указанную дозу). В группе
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
56,2%
35,9% 34,6%
140-159 мм рт.ст.
160-180 мм рт.ст.
1 препарат I 2 препарата I 3 препарата
Рис. 3. Исходное количество классов препаратов в зависимости от диапазона АГ. Примечание: * — р<0,001 для каждого значения в зависимости от диапазона АГ.
с исходно минимальнои дозой препарата всем пациентам потребовалось удвоение дозы; в группе максимальной дозы коррекция не потребовалась.
К моменту завершения программы дозу 0,625 мг/2,5 мг получали 2%, дозу 1,25 мг/5 мг — 32% и дозу 2,5 мг/10 мг — 66% пациентов. Обращает внимание то, что назначение максимальной дозы препарата
140-159 мм рт.ст. 160-180 мм рт.ст.
| Индапамид/периндоприл 0,625 мг/2,5 мг | Индапамид/периндоприл 1,25 мг/5 мг | Индапамид/периндоприл 2,5 мг/10 мг
Рис. 4. Распределение по дозам индапамида/периндоприла в зависимости от степени АГ.
Таблица 3
Динамика параметров ригидности в общей группе* (п=100)
Параметр Визит 1 Визит 3*
цСАД, мм рт.ст., M±SD 120,0±101 112,9±6,3
Индекс аугментации, Ме (IQR) 10,9 (2,4;18,6) 4,6 (-5,7; 12,7)
Сосудистый возраст, лет, M±SD 72,3±11,6 58,7±151
Индекс жесткости, M±SD 8Ц±2,4 71±0,9
Примечание: * — р<0,001 для всех параметров по сравнению с исходными значениями.
Сокращения: цСАД — центральное систолическое артериальное давление, IQR — межквартильный интервал, М — среднее значение, Ме — медиана, SD — стандартное отклонение.
требовалось преимущественно пациентам с СД — 28/65 (43%), в группе же пациентов без СД максимальная доза назначалась существенно реже 9/35 (14%) (р=0,002). В ходе исследования в группе пациентов с СД необходимость в назначении дополнительной АГТ возникала чаще (40% vs 11%, р=0,004), в большинстве случаев это были пациенты на максимальной дозе индапамида/периндоприла (85% и 100% в группе с и без СД, соответственно).
Динамика клинического АД в ходе исследования. Динамика клинического АД и ЧСС по визитам представлена в таблице 2.
80% 75,0%
1 препарат 2 препарата 3 препарата
| Индапамид/периндоприл0,625 мг/2,5 мг | Индапамид/периндоприл 1,25 мг/5 мг Ц Индапамид/периндоприл2,5 мг/10 мг
Рис. 5. Распределение по дозам индапамида/периндоприла в зависимости от количества исходно принимаемых препаратов.
Абсолютное снижение САД через 12 нед. составило 37,8 мм рт.ст., ДАД — 22,2 мм рт.ст. (р<0,01). Влияние на ЧСС было статистически незначимым ф=0,86). Через 4 нед. после начала приема индапамида/периндоприла целевого АД <140/90 мм рт.ст. достигли 27% пациентов. К концу исследования целевое АД было достигнуто у абсолютного большинства (90%): 91% с СД и 89% без СД. Антигипер-тензивная эффективность препарата не зависела от количества принимаемых исходно препаратов (табл. 3), исходной степени АГ (пациенты с 1-ой степенью АГ достигли целевых значений АД в 98%, 2-ой — 74%), начальной дозы индапамида/периндоприла и стадии ХБП.
Динамика параметров артериальной ригидности и эндотелиальной функции в ходе исследования. У всех пациентов исходно отмечалось повышение артериальной ригидности, в последующем на фоне лечения — положительные статистически значимые изменения всех показателей, ее отражающих (табл. 3). Тип пульсовой волны А исходно наблюдался у 85%, тип волны С — у 15%. Через 12 нед. тип А отмечался у 45%, тип С — у 15%. Тип волны В не наблюдался вовсе исходно, но в последующем имелся у 2% пациентов. Динамика параметров ригидности в общей группе, наглядно демонстрирующая положительное влияние лечения индапамидом/периндоприлом, отражена в таблице 3.
Таблица 2
Динамика АД и ЧСС на фоне назначения индапамида/периндоприла* (п=100)
Показатель Исходно 4 недели 12 недель
САД, мм рт.ст., M±SD 168,0±9,7 141,3+101 130,2±70
ДАД, мм рт.ст., M±SD 94,7±5,3 79,3±6,8 72,5±4,8
ЧСС, уд./мин, M±SD 79,6±12,7 73,7±8,3 74,0±7,9
Примечание: * — р<0,01 для каждого последующего значения по сравнению с предыдущим и для 12 недели по сравнению с исходным значением. Сокращения: ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, М — среднее значение, SD — стандартное отклонение.
Примечание: * — р<0,05 для всех параметров по сравнению с исходными значениями.
Сокращения: цСАД — центральное систолическое артериальное давление, IQR — межквартильный интервал, М — среднее значение, Ме — медиана, SD — стандартное отклонение, СД — сахарный диабет.
Таблица 5
Параметры эндотелиальной функции в зависимости от наличия СД* (п=100)
Таблица 4
Параметры артериальной ригидности в зависимости от наличия СД* (п=100)
СД (п=65) Без СД (п=35)
Параметр Визит 1 Визит 3 Визит 1 Визит 3
цСАД, мм рт.ст., M±SD 120,2±10,0 111,9±6,5 119,7±10,3 114,9±5,2
Индекс аугментации, Ме (IQR) 12 (2;18,6) 4 (-9,4;11,0) 9,4 (2,7; 171) 6 (-5,3;141)
Сосудистый возраст, лет, M±SD 70,8±11,3 49,1±14,8 68,4±9,5 45,9±16,2
Индекс жесткости, M±SD 8,3±2,9 7,0±0,9 7,6±0,9 72±0,8
СД (п=65) Без СД (п=35)
Параметр Визит 1 Визит 3 Визит 1 Визит 3
Индекс окклюзии, M±SD 1,5±0,3 1,7±0,5 1,5±0,4 1,7±0,6
Сдвиг фаз, мс, Ме (IQR) -4,6 (-9;-1,3) -2 (-4,6;0,4) -5,3 (-18,6;-1) -3,2 (-7,9;1,2)
Примечание: * — р>0,05 для всех параметров при сравнении в группах с СД и без СД.
Сокращения: цСАД — центральное систолическое артериальное давление, IQR — межквартильный интервал, М — среднее значение, Ме — медиана, SD — стандартное отклонение, СД — сахарный диабет.
Представляло интерес сравнение динамики артериальной ригидности в группах пациентов в зависимости от наличия СД (табл. 4). Отмечено статистически значимое улучшение всех параметров внутри групп, что говорит об эффективности фиксированной комбинации индапамида/периндоприла в отношении влияния на артериальную ригидность в зависимости от наличия СД.
При оценке эндотелиальной функции в общей группе значение индекса окклюзии при включении в исследование составило 1,5±0,3, при 3-ем визите — 1,7±0,5, что было статистически значимо (р<0,001). Сдвиг фаз при включении в исследование — -4,6 (-10,6;-1,1) мс при 3-ем визите — -2,4 мс (-7,8;0,4) (р<0,001). При анализе данных в группах пациентов с СД и без СД так же выявлено статистически значимое улучшение эндотелиальной функции в обеих группах (табл. 5).
Статистически значимых различий по исходным и итоговым параметрам артериальной ригидности и эндотелиальной функции, в зависимости от стадии ХБП.
Переносимость и нежелательные явления. Пациенты хорошо переносили терапию индапами-дом/периндоприлом. За время программы нежелательные явления не наблюдались. Отмечено достоверное улучшение ряда биохимических показателей, в том числе липидного профиля и гликемии (табл. 6). Отмечалось улучшение функции почек, что принципиально важно в исследуемой группе пациентов. Назначение препарата не влияло на уровень электролитов в крови.
Таблица 6 Влияние индапамида/периндоприла на основные биохимические показатели
Параметр Исходно 3 месяца р
ОХС, ммоль/л, M±SD 5,07±1,3 4,8±0,9 <0,001
ТГ, ммоль/л, M±SD 2,0±0,9 1,6±0,6 <0,001
Глюкоза, ммоль/л, M±SD 5,7±1,5 5,3±1,5 <0,009
Натрий, ммоль/л, M±SD 134,3±9,9 133,3±8,4 0,3741
Калий, ммоль/л, M±SD 41±0,4 4,8±0,5 0,2738
Креатинин, мкмоль/л, M±SD 119,0±19,8 112,7±17,3 <0,001
СКФ, мл/мин/1,73 м2, M±SD 50,2±76 53,6±8,7 <0,001
А/Кр, мг/г, Ме 16,3 (6,2;34,3) 15,0 (4,4;26,4) 0,0152
Сокращения: ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ОХС — общий холестерин, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТГ — триглицериды, М — среднее значение, SD — стандартное отклонение, Ме — медиана, IQR — межквартильный интервал.
Влияние индапамида/периндоприла на функцию почек представлено в таблице 7. Отмечалось статистически значимое изменение всех показателей (р<0,01). При сравнении групп пациентов с СД и без СД различий не было (р>0,05), что говорит о том, что фиксированная комбинация улучшает почечную функцию, вне зависимости от наличия СД.
Обсуждение
Программа КАМЕРТОН была организована с целью изучения эффектов фиксированной комбинации индапамида/периндоприла (Нолипрел,
Таблица 7
Влияние индапамида/периндоприла на функцию почек в зависимости от наличия СД* (n=100)
СД (n=65) Без СД (n=35)
Параметр Визит 1 Визит 3 Визит 1 Визит 3
Креатинин, мкмоль/л, M±SD 118,7±18,9 112,8±172 119,5±21,7 112,5±178
СКФ, мл/мин/1,73 м2, M±SD 49,6±7,4 52,8±7,7 51,4±8,0 55,2±10,3
А/Кр, мг/г, Me (IQR) 12,3 (0;27,3) 14,1 (0;26,4) 26,4 (10,6;36,7) 17,6 (8,8;26,8)
Примечание: * — р<0,01 для всех параметров по сравнению с исходными значениями, р>0,05 для всех параметров при сравнении в группах с СД и без СД. Сокращения: СКФ — скорость клубочковой фильтрации, IQR — межквартильный интервал, М — среднее значение, Ме — медиана, SD — стандартное отклонение, СД — сахарный диабет.
Servier) в отношении эндотелиальной функции и характеристик артериальной ригидности у пациентов с неконтролируемой АГ и ХБП. Исследование имело практическую направленность и не требовало специальной подготовки для своего выполнения, что важно для возможности последующего прикладного применения результатов в реальной клинической практике.
Прием индапамида/периндоприла сопровождался значимым антигипертензивным эффектом, что соответствует результатам как российских, так и зарубежных исследований [8, 13]. Целевого АД достигли 27% пациентов уже через 1 мес. приема препарата, в дальнейшем к 3 мес. терапии отмечалось нарастание антигипертензивного эффекта — целевого АД достигли 90% пациентов. В целом, показатели достижения целевого АД в течение 12 нед. терапии различными дозами фиксированной комбинации индапамида/периндоприла варьируют в исследованиях в диапазоне от 68 до 100%, что отражает высокую эффективность препарата [8, 14].
Антигипертензивная эффективность индапамида/периндоприла в программе КАМЕРТОН не зависела от количества исходно принимаемых препаратов, степени АГ. Пациенты с СД достигли целевых значений практически в одинаковом числе случаев по сравнению с пациентами без СД, в 91% и 89%, соответственно, что несколько выше, чем в аналогичных исследованиях. Так, в исследовании PREMIER по изучению влияния низких доз индапамида/периндоприла на альбуминурию у пациентов с СД, целевых значений АД достигло лишь 68% пациентов [14].
В отношении основной цели исследования получены результаты, соответствующие исходному патологическому повышению артериальной ригидности у всех пациентов с последующим статистически и клинически значимым снижением артериальной ригидности с улучшением типа пульсовой кривой у половины пациентов. Отмечалось и улучшение параметров эндотелиальной функции в группах пациентов как с СД, так и без него. Известно, что антигипертензивная терапия, кроме снижения АД, способствует улучшению функции эндотелия и снижению ригидности артериальной стенки. В исследо-
вании Викуловой О. К. и др. (2008) получены данные о положительном влиянии иАПФ рамиприла на функцию эндотелия и жесткость артериальной стенки у пациентов с СД и АГ [15]. Согласно данным Asmar RG, et al. низкие дозы (0,625 мг/2 мг) индапамида/периндоприла приводят к улучшению значений САД и артериальной функции в значительно большей степени, чем атенолол [13]. Исследование параметров эндотелиальной функции на более крупной популяции пациентов могло бы внести больше ясности относительно их значимости.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов
к ангиотензину II — препараты выбора у пациентов
2
со снижением СКФ <60 мл/мин/1,73 м как диабетического, так и недиабетического генеза. Их способность снижать выраженность протеинурии, замедлять темп прогрессирования поражения почек подтверждена многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ) [2]. Фиксированная комбинация индапамида/периндоприла — единственная обеспечивает доказанный нефропро-тективный эффект, наряду со снижением сердечнососудистой смертности и смертности от всех причин, что подтверждено результатами исследования ADVANCE [10].
Особенностью программы КАМЕРТОН было использование врачами максимальной дозы индапа-мида/периндоприла пациентам с ХБП. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Нолипрел А Би-форте [16], использование максимальных доз индапамида/периндоприла противопоказано при умеренной и тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин). Данная информация добавлена компанией Сервье, спонсором исследования Камертон. Авторы статьи не разделяют позиции компании по данному вопросу.
Эффективность и безопасность максимальной дозы данной фиксированной комбинации изучена в ряде исследований. В ходе исследования отмечено достоверное улучшение функции почек, в том числе у пациентов с СД 2 типа, что подтверждает данные ранее проведенных исследований [10].
Большинство пациентов программы КАМЕРТОН характеризовалось неконтролируемым АД на фоне
терапии двумя и более препаратами. До момента включения редко использовались фиксированные комбинации препаратов (15%). Получение данных
06 эффективности комбинации индапамида/перин-доприла как в отношении снижения АД, так и в отношении артериальной функции, возможно, будет способствовать назначению АГТ в виде фиксированных комбинаций.
Заключение
АГТ фиксированной комбинацией индапами-да/периндоприла у пациентов с АГ 1-2 степени и ХБП 3 стадии приводит к достижению целевых значений
Литература/References
1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease — A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765. doi:10.1371/ journal.pone.0158765.
2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2018 36(10):1953-2041. doi:10.1097/HJH.0000000000001940.
3. Niiranen TJ, Kalesan B, Hamburg NM, et al. Relative Contributions of Arterial Stiffness and Hypertension to Cardiovascular Disease: The Framingham Heart Study. J Am Heart Assoc. 2016;5(11). doi:10.1161/JAHA.116.004271.
4. Shahin Y, Khan JA, Chetter I. Angiotensin converting enzyme inhibitors effect on arterial stiffnessand wave reflections: a meta-analysis and meta-regressionof randomisedcontrolled trials. Atherosclerosis. 2012;221(1):18-33. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.005.
5. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006;113(9):1213-25. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.105.595496.
6. Ceconi C,Fox KM,Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res. 2007;73(1):237-46. doi:10.1016/j.cardiores.2006.10.021.
7 Yugar LBT, Moreno B, Moreno H. Do thiazide diuretics reduce central systolic blood pressure in hypertension? J Clin Hypertens (Greenwich). 2018;20(1):133-5. doi:10.1111/jch.13134.
8. Borisova EV, Kochetkov AI, Ostroumova OD. Single Pill Indapamide and Perindopril Arginine Combination: Optimal Coupling of Vascular Protection and Hemodynamic Risk Factors Reduction in Patients with Essential Arterial Hypertension. Kardiologiia. 2019;59(3):18-26. (In Russ). Борисова Е. В., Кочетков А. И., Остроумова О. Д. Фиксированная комбинация индапамида и периндоприла аргинина: оптимальное сочетание ангиопротекции и коррекции гемодинамических факторов риска у пациентов с артериальной гипертонией. Кардиология. 2019;59(3):18-26. doi:10.18087/cardio.2019.3.10236.
9. Mourad JJ, Lameira D, Guillausseau PJ. Blood pressure normalization by fixed perindopril/indapamide combination in hypertensive patients with or without
АД у 90% пациентов, значимому улучшению артериальной ригидности, эндотелиальной функции и функции почек. Фиксированная комбинация индапа-мида/периндоприла является эффективным препаратом с хорошим профилем переносимости, что делает обоснованным его назначение данной категории пациентов.
Финансирование: спонсор,ом программы КАМЕРТОН является компания Сервье.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
associate metabolic syndrome: results of the OPTIMAX 2 study. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(2):443-51. doi:10.2147/vhrm.s2778.
10. Patel A, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on microvascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9590):829-40. doi:10.1016/S0140-6736(07)61303-8.
11. Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VA, et al. National guidelines. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches. Nephrology 2012;16(1):89-115. (In Russ.) Смирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012;16(1):89-115.
12. Angioscan-01. Diagnostic complex for the analysis of the cardiovascular system. User manual. 2015 LLC ""Angioscan electronics". (In Russ.) АнгиоСкан-01. Диагностический комплекс для анализа сердечно-сосудистой системы. Руководство пользователя. 2015 ООО "АнгиоСкан Электроникс".
13. Asmar RG, London GM, O'Rourke ME, et al. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patient: a comparison with atenolol. Hypertension. 2001;(4):922-6. doi:101l161/hy1001.095774.
14. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension. 2003;(5):1063-71. doi:10/l161/01.HYR0000064943.51878.58.
15. Vikulova OK, Yarek-Martinova IR, Trubitsina NP. Endothelial function and arterial wall elasticity in patients with type 2 diabetes mellitus receiving ramipril. Kardiologiia. 2008;11:47-52 (In Russ). Викулова О.К., Ярек-Мартынова И.Р., Трубицына Н. П. и др. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология. 2008;11:47-52.
16. Instruction for medical use of the drug Noliprel A Bi-Forte. Registration certificate LSR-008847 from 30.08.2010. (In Russ.) Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Нолипрел А Би-форте. Регистрационное удостоверение ЛСР-008847 от 30.08.2010.
