CC BY
139
А.М. Караськов, т.А. Сокольникова, А.С. Борисов
оценка эффективности цитратной антикоагуляции при проведении продленной заместительной почечной терапии у кардиохирургических больных
ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15, journal@meshalkin.ru
УДК 616.12 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 26 декабря 2012 г.
© А.М. Караськов, Т.А. Сокольникова, А.С. Борисов, 2013
Системная антикоагуляция при проведении продолженной заместительной почечной терапии (ПЗПТ) у кардиохирургических больных повышает риск послеоперационных осложнений. Перспективным альтернативным методом является цитратная антикоагуляция. Оценка ее эффективности и влияние на параметры гемостаза и осложнения - цель настоящего исследования. Установлено, что эффективная цитратная антикоагуляция достигается при АВС в экстракорпоральном контуре от 120 до 160 с. Ключевые слова: цитратная антикоагуляция; гемостаз; заместительная почечная терапия.
Применение ПЗПТ обеспечивает наибольшую гемодинамическую стабильность и способствует длительному поддержанию гомеостаза и создает оптимальные условия для восстановления утраченной ауторегуляции [1, 2]. Потребность в постоянной антикоагуляции для сохранения эффективности работы экстракорпорального контура (ЭК) остается наиболее уязвимым местом ПЗПТ. Традиционно используемый в качестве антикоагулянта нефракциони-рованный гепарин при длительном применении нередко вызывает тромбоцитопе-нию, геморрагические осложнения (10-50%) и другие нежелательные явления [4, 5].
Эффект гепарина у пациентов в критических состояниях бывает непредсказуем из-за развития резистентности на фоне низких уровней антитромбина III, неспецифического связывания белками, что приводит к частым тромбозам ЭК даже на фоне массивной гепаринизации (свыше 13-15 ЕД/кг/ч) [4]. По данным многоцентрового исследования B.E.S.T. kidney, из-за многочисленных проблем, связанных с применением гепарина, в настоящее время 33% ПЗПТ проводятся без использования антикоагулянтов. Такая практика значительно сокращает эффективное время работы ЭК, повышает риск внезапной потери крови пациента и нарушает важнейший принцип терапии - ее непрерывность [3]. Поэтому возрастает интерес к цитратной антикоагуляции. Несомненное достоинство цитрата состоит в том,
что, что в роли антикоагулянта он действует только в ЭК, образуя хелатные комплексы с ионами кальция [6]. Цитрат подается в ЭК до гемофильтра, образует комплекс с ионами кальция (Са2+) и блокирует свертывание.
После восполнения ионизированного кальция восстанавливается коагуляция в системном кровотоке. Поэтому предполагается, что цитратная антикоагуляция не влияет на системный гемостаз [8, 9] и может применяться у больных со сложными нарушениями системы свертывания, при выраженной тромбо-цитопении, риске геморрагических осложнений и продолжающихся кровотечениях [6-8]. Антикоагуляция цитратом предпочтительна для длительного использования у больных в ОРИТ, часто имеющих стрессовые поражения ЖКТ, постоянно нуждающихся в инвазивных манипуляциях, с сепсисом и расстройствами коагуляции, при острой церебральной недостаточности [6, 8].
Применение цитрата в качестве антикоагулянта для ПЗПТ снижает частоту кровотечений и других геморрагических осложнений, уменьшает потребность в гемотрансфу-зиях и потери по дренажам в послеоперационном периоде [7, 10, 11]. Отмечено статистически значимое увеличение времени эффективной работы ЭК при сравнении цитратной и других способов антикоагуляции [4, 11]. Одной из технологий цитратной антикоагуляции является проведение гемофильтрации с 0,2% раствором
Prismocitrate 10/2 на аппарате Prismaflex. Пока это единственный сертифицированный раствор низкой концентрации, который одновременно можно использовать как антикоагулянт и буферный раствор [6]. Такой раствор может более точно дозироваться, а за счет предилюцион-ного разведения крови - снижать потребность в антикоагуляции. В настоящее время доступны единичные публикации о применении раствора Prismocitrate 10/2 на небольших группах больных. Практически отсутствуют данные об эффективности и безопасности его использования у кардиохирургических пациентов [10, 12], которые требуют особого внимания и осторожности в связи с высоким риском кумуляции цитрата. Неясны эффективная для антикоагуляции в ЭК цитратная доза, влияние на системный гемостаз и частоту геморрагических осложнений. Цель исследования - оценка эффективности цитратной антикоагуляции при проведении ПЗПТ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Нами проведено проспективное когортное исследование эффективности применения раствора Prismocitrate 10/2 в качестве антикоагулянта и субституата во время продолженной гемофильтрации на аппарате Prismalex у больных с острым почечным повреждением (ОПП) после кардиохирургических операций в условиях ИК. Анализировали эффективность цитратной антикоагуляции раствором Prismocitrate 10/2 и ее влияние на системный гемостаз, сравнивали способы контроля антикоагуляции в ЭК, развитие и частота геморрагических осложнений. Рандомизация была невозможна из-за наличия у больных противопоказаний к проведению ПЗПТ с системной антикоагуляцией. С 2009 по 2012 г. проведено 423 процедуры продолженной гемофильтрации у 102 больных после кардиохирургических операций в условиях ИК. У всех больных отмечалось ОПП стадии Failure по международной классификации RIFLE. О тяжести состояния больных свидетельствует высокий средний балл по шкале APACHE II до начала терапии, высокая потребность в респираторной и гемодинамической поддержке.
Характеристика больных (n = 102):
возраст, лет - 59±11;
вес, кг - 73± 12;
мужской пол - 59 (58%);
APACHE II, баллы - 29,7±4;
кол-во органных дисфункций - 3,6±0,7;
ИВЛ - 89 (87%);
адреномиметики - 75 (73%);
ХБП II-III стадии - 52 (51%);
ОПП ст. F (RIFLE) - 70 (69%);
среднее время ИК, мин - 186±65;
окклюзия аорты, мин - 113±38.
Показаниями к выбору цитратной антикоагуляции считали: геморрагические осложнения на фоне антикоагуляции гепарином (35%), рецидивирующие крово-
течения в послеоперационном периоде (33%), нарушения коагуляции, выраженную тромбоцитопению (13%), острую церебральную недостаточность (инсульты, суба-рахноидальные кровоизлияния, отек мозга в постреанимационном периоде, нейрохирургические операции) (29%), частый тромбоз контура на фоне гепарина (8%), аллергию к гепарину в анамнезе (2%). Более чем у трети больных было сочетание нескольких показаний.
Перед началом терапии и каждые сутки у больных определялись биохимические показатели, общий кальций, магний и фосфор; активированное время свертывания (АВС) и АЧТВ, АТ III, МНО (у больных, получающих непрямые антикоагулянты), общий анализ крови и количество тромбоцитов. До начала ПЗПТ и в ходе терапии первые 3 часа - каждый час, в дальнейшем - через каждые 3 часа контролировались газы крови из артерии и из ЭК после гемофильтра; по уровню ионизированного кальция в ЭК подбиралась эффективная цитратная доза, по концентрации Са2+ в артерии подбиралась адекватная скорость введения кальция глю-коната через отдельный венозный доступ. Каждые 4-6 часов и через час после изменения цитратной дозы определяли АВС в контуре и системном кровотоке.
Проводилась продолженная гемофильтрация на аппарате Prismaflex с антикоагуляцией раствором Prismocitrate 10/2, использовали гемофильтры HF1000 и HF1400 (мембрана полиарилэтерсульфон), начинали согласно протоколу GAMBRO [12]. Антикоагулянт Prismocitrate 10/2 вводился в предилюцию насосом перед насосом крови (НПНК) в соответствии с выбранной цитратной дозой и скоростью кровотока. Целью был подбор эффективной дозы цитрата для максимально продолжительной работы контура при минимально возможной цитратной нагрузке. Цитратная доза, достаточная для антикоагуляции в ЭК, выражалась в ммоль цитрата на 1 л перфузированной крови и подбиралась таким образом, чтобы концентрация Са2+ в контуре после фильтра находилась в пределах 0,25-0,35 ммоль/л, что достаточно для антикоагуляционного эффекта [13].
Если уровень ионизированного кальция в контуре превышал 0,35 ммоль/л, цитратная доза увеличивалась на 0,10,5 ммоль/л крови, если снижался ниже 0,25 ммоль/л, доза цитрата снижалась. Замещающий бикарбонатный раствор Prismasol 2 подавался строго в постдилюцию со скоростью 1,0-1,5 л/ч. Растворы кальция глюконата 10% и магния сульфата 25% инфузировались автошприцами через отдельный сосудистый доступ, скорость устанавливалась так, чтобы поддерживать уровень ионизированного кальция и магния в системном кровотоке в пределах 0,85-1,0 и 0,81,0 ммоль/л. Параметры цитратной антикоагуляции подбирались каждому больному индивидуально в соответствии с исходным коагуляционным статусом, динамикой изменений уровня ионизированного кальция в плазме и ЭК, контролировались индексом кальция и КОС. Эффективность антикоагуляции оценивали по динамике сни-
Патология кровообращения и кардиохирургия 1. 2013
31
Таблица 1
Сравнительные параметры антикоагуляции Prismocitrate 10/2 ЗР - замещающий раствор Prismasol2 в постдилюцию
Параметр Рекомендуемые параметры протокола фирмы-производителя Результаты исследования
Скорость кровотока, мл/мин 150 122±11
Доза цитрата, ммоль на 1 л крови 3 3,53±0,25
Скорость НПНК, мл/ч 2250 2135±188
Скорость ЗР, мл/ч 1000 1190±155
Скорость кальция глюконата 10%, мл/ч 10 16±5
Скорость магния сульфата, мл/ч 2 1,5±0,2
жения азотемии и поддержания ее в нормальных пределах, определяли среднюю продолжительность жизни гемофильтра. Считали количество гемофильтров, прекративших функционирование по причине угрожающего тромбоза или в связи с тромбозом контура, и общее количество израсходованных гемофильтров по другим причинам (транспортировка больного в операционную или на диагностическое исследование, окончание терапии и т. п.).
В полученных результатах подсчитывали средние параметры скорости кровотока и потока Рттоск^е 10/2, замещающего раствора, кальция глюконата и магния сульфата, среднюю цитратную дозу. Анализировали динамику количества тромбоцитов, влияние терапии на системный гемостаз, влияние системного гемостаза на начальную цитратную дозу, зависимость АВС в контуре от цитратной дозы и скорость АВС в контуре, соответствующую адекватной длительной антикоагуляции, соотношение ее с системным АВС. Изучали колебания ионизированного кальция в плазме и ЭК и зависимость их от параметров антикоагуляции.
Статистическая обработка данных велась в программе Statistica 6.0, применяли методы дескриптивной статистики. Для количественных признаков с нормальным распределением определяли среднее значение и стандартное отклонение, для качественных - абсолютное количество и процент от общего числа; статистическую значимость различий средних значений, полученных исходно и в процессе терапии, рассчитывали с использованием парного критерия Стьюдента. За требуемый уровень значимости принят р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Продолжительность лечения одного больного составляла 118 ч (20-672 ч). Максимальная длительность непрерывной цитратной гемофильтрации была 28 суток. Использованы 238 гемофильтров, 109 из них прекратили функционирование по причине прогрессирующего снижения эффективности работы, риска тромбоза контура. В 129 случаях прерывание работы ЭК с гемофильтром происходило из-за прекращения лечения, диагностических процедур. Средняя «жизнь» фильтра составила 42±12 ч. При сравнении у тех же больных, получавших до начала цитратной гепариновую антико-
агуляцию (n = 53), средняя «жизнь» гемофильтра составила 26±9 ч (p<0,001). Перед началом ПЗПТ средний уровень мочевины был 24,7±3,5 ммоль/л, креатинина -256±43 мкмоль/л. В процессе терапии в среднем на третьи сутки достигалось снижение азотемии. Мочевина снижалась до 8,7±1,8 ммоль/л, креатинин 108±21 мкмоль/л. В дальнейшем показатели азотемии стабилизировались в этих пределах, что подтверждает достаточную эффективность проводимой ПЗПТ. Общая доза ПЗПТ по эффлю-енту составила 44±6 мл/(кг • ч), без учета предилюции.
Продолженную заместительную почечную терапию начинали с цитратной дозы 3 ммоль/л крови, рекомендованной протоколом GAMBRO для ПГФ с антикоагуляцией Prismocitrate 10/2. В процессе терапии начальная цит-ратная доза 3 ммоль/л крови была изменена на большую (от 3,3 до 4,5 ммоль/л) в 87%. Средняя цитратная доза составила 3,53±0,25 ммоль/л крови. При неадекватной стартовой цитратной дозе и исходной гиперкоагуляции отмечался быстрый рост трансмембранного давления с увеличением риска тромбоза гемофильтра. Поэтому для подбора оптимальной дозы мы определяли концентрацию Са2+ в контуре и плазме первые 3 часа каждый час (табл. 1). В настоящем исследовании не получено отрицательного влияния цитратной антикоагуляции на динамику количества тромбоцитов, АТ III, АЧТВ и системное АВС независимо от цитратной дозы и длительности непрерывной терапии. Напротив, по сравнению с исходной гипо-коагуляцией отмечается значимое возрастание количества тромбоцитов, уровня АТ III и укорочение АЧТВ (табл. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Перед началом ПЗПТ с цитратной антикоагуляцией у больных, по данным коагулограммы, преобладала гипоко-агуляция. Отмечался значительно сниженный уровень тромбоцитов, АТ III и удлинение АЧТВ, что обусловлено использованием гепарина, кровопотерей, применением экстракорпоральных методов поддержания гемодинамики, проявлениями печеночной недостаточности, сепсисом, уремией. В связи с высоким риском кровотечений у таких пациентов рекомендуется использовать анти коагуляцию цитратом [4, 8, 13]. Отмена гепарина в таких случаях и переход на альтернативную (цитратную) антикоагуляцию приводили к постепенному (с 3-х до 7-10-х суток)
Таблица 2
Показатели коагуляци-онного статуса до начала и в процессе терапии
Параметр До начала ПЗПТ В течениетерапии Р
АЧТВ системное, с 61±18 46±12 <0,01
АВС в магистральном кровотоке, с 123±15 115±15 <0,01
АВС крови в ЭК, с - 135±10
АТ III, % 56,2±10 71,6±11 <0,01
Тромбоциты, Х109/л 93±42 112±36 <0,01
Общая жизнь гемофильтра, ч 38±12
Са2+ в крови ЭК, ммоль/л - 0,33±0,03
восстановлению нормального количества тромбоцитов, которое существенно не изменялось на фоне длительной (до 28 суток подряд) терапии. Также был отмечен статистически значимый рост уровня АТ III и укорочение АЧТВ.
В группе больных, получавших ПЗПТ с цитратной антикоагуляцией, до начала терапии у 65,7% (67 пациентов) в послеоперационном периоде развились геморрагические осложнения. В 34% случаев (23 пациента) потребовалось оперативное лечение с целью гемостаза, остальные велись консервативно. После начала заместительной почечной терапии с цитратной антикоагуляцией только в 4,9% (5 пациентов) отмечались рецидивы кровотечений, что характеризует безопасность этого способа антикоагуляции при лечении больных с высоким риском геморрагических осложнений.
Согласно литературным данным и инструкции по применению раствора Prismocitrate 10/2, мониторинг антикоагуляции в ЭК можно осуществлять различными способами - контролем концентрации Са2+ и определением АВС, где АВС необходимо поддерживать в пределах 200-250 с для адекватной антикоагуляции в контуре [8, 9, 14]. Мы изучали оба способа и установили, что при цитратной антикоагуляции, сохраняющей эффективную работу гемо-фильтра до нескольких суток непрерывно (максимально до 4 суток без замены фильтра с поддержанием нормальной азотемии и отсутствии признаков тромбоза контура), АВС в контуре в среднем составляло 135±10 с (127-151). При увеличении дозы до 4 ммоль/л крови отмечалось постепенное, через 30-40 мин, возрастание АВС в контуре в среднем на 15%. При этом системное АВС не изменялось. Несмотря на незначительное увеличение АВС в контуре (135±10) по сравнению с системным (115±15) (p<0,01). Попытки поддержания АВС в контуре на уровне 200-250 с
могут привести к значительному увеличению цитратнои дозы и повышению риска накопления цитрата в системном кровотоке.
выводы
1. Цитратная антикоагуляция - метод выбора при проведении ПЗПТ у больных с высоким риском кровотечения.
2. Рекомендуемая стартовая цитратная доза для кардиохи-рургических пациентов при проведении гемофильтрации на аппарате Prismaflex составляет 3,5 ммоль/л.
3. Эффективная цитратная антикоагуляция достигается при АВС в ЭК от 120 до 160 с.
4. Применение ПЗПТ с антикоагуляцией раствором Prismocitrate 10/2 не оказывает существенного влияния на системный гемостаз в дозах до 4,5 ммоль/л.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Uchino S., Bellomo R., Kellum J.A. et al. // International J. Artificial. Organs. 2007. V. 30, № 4. Р. 281-292.
2. Clark W.R. et al. // Blood Purif. 2006. V. 24. P. 487-498.
3. Uchino S. et al. // Intensive Care Med. 2007. V. 33. P. 1563-1570.
4. Straaten H.M. et al. // Critical. Care. 2011. V. 15, № 1. P. 202-211.
5. Логинов С.П., Павлова Т.А., Евдокимов Е.А. и др. // Неотложная медицина. 2011. Т. 15, № 3. С. 33-36.
6. Davenport A., Tolwani A. // NDT Plus. 2009. V. 2. P. 439-447.
7. Palsson R., Niles J.L. // Kidney Int. 1999. V. 55. P. 1991-1997.
8. Straaten H.M. // Blood Purif. 2010. V. 29. P. 191-196.
9. Mehta R.L., Donald B.R. et al. // Kidney Int. 1990. V. 38. P. 976-981.
10. Шукевич Д.Л., Плотников Г.П., Григорьев Е.В. // Docягнення Бюлогп ma Медицини. 2012. № 1. Р. 64-66.
11. Monchi M. et al. // Intensive Care Med. 2004. V. 30. Р. 260-265.
12. Мухоедова Т.В., Сокольникова Т.А. // Анестезиология и реаниматология. 2010. № 5. С. 41-45.
13. Kutsogiannis DJ. et al. // Am. J. Kidney Dis. 2000. V. 35. P. 802-811.
14. Dorval M. et al. // Int. Care Med. 2003. V. 29, № 7. P. 1186-1189.
