CC BY
31
Орипнальш досл1дження Original Researches ■ < ■ | ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя печшки i жовчовив^ноТ системи / Pathology of Liver and Biliary Excretion System
УДК 616.36-002.2-085+615.244+576.858
СТЕПАНОВ Ю.М., МЕЛАН1Ч С.Л., ЯГМУР В.Б, КЛЕН1НА 1.А., КОНЕНКО 1.С.
ДУ «1нститутгастроентерологн НАМН Украни», м. Днпропетровськ, Украна
ОЦНКА ЕФЕКТИВНОСТ ЗАСТОСУВАННЯ ЕСЕНШАЛЬНИХ ФОСФОЛ^^В У ХВОРИХ НА ХРОНiЧНИЙ ВiРУСНИЙ ГЕПАТИТ С
Резюме. У дослiдженнi проведено оцнку ефективност застосування есенщальних фосфолiпiдiв у хворих на хрон'1чний в':русний гепатит С. Досягнута позитивна динамiка клiнiчноí симптоматики, функ^ональних проб печiнки, показниюв лiпiдного обману i даних еластографи, що п'щтверджуе про-тизапальний, мембраностабiлiзуючий, репаративний та антиф'1бротичний ефекти есен^альних фос-фолтщ'1в.
Сьогодш хрошчш дифузш захворювання печшки (ХДЗП) набувають все бтьшого поширення в усьо-му свiтi, у зв'язку з чим питання гальмування запаль-них та фiбротичних процесiв, профилактики розвитку ускладнень залишаються актуальними.
Вiрусне ушкодження печiнки посiдаe одне з провщ-них мiсць серед ХДЗП. Станом на 2012 р., за попередш-ми шдрахунками ВООЗ, у свт нараховувалось близько 150 млн ошб, тобто 2,5 % населення земно! куш, хворих на хрошчний вiрусний гепатит (ХВГ), викликаний вь русом гепатиту С (HCV) (ХВГ С) [1].
В Укра!ш офщшна реeстрацiя хронiчних форм вiрусного гепатиту С проводиться з червня 2009 р. У 2012 р. захворювашсть на ХВГ С в Укра!ш ста-новила 11,49 випадку на 100 тис. населення [2], а в 2014 р., за даними Центру медично! статистики МОЗ Укра!ни, дорiвнювала 18,8 випадку на 100 тис. населення [3].
Головними ланками ураження печшкових клггин у вщповщь на проникнення вiрусу е запальне ураження гепатоцитiв та !х мембран за рахунок зниження вмю-ту в них фосфатидилхолшу, порушення окислюваль-них процесiв з накопиченням втьних жирних кислот та триглiцеридiв, трансформащя зiрчастих клiтин пе-чiнки та надмiрний синтез компонентiв екстрацелю-
лярного матриксу на фонi сповiльнення процесу де-градаци колагену.
Окрiм етютропного лiкування, хворим на ХВГ С показане застосування лшарських засобiв, що ма-ють вiдновлювальний та протизапальний ефект, здат-нi пригнiчувати фiброгенез та забезпечити елiмiнацiю надлишково! фiброзноl тканини.
Вiдомо, що всi клгганш мембрани мають типову будову i в середньому на 75 %, а мембрана мггохон-дрiй — на 92 % складаються з фосфолшщв (ФЛ), з них 80—90 % становить фосфатидилхолш [4].
Вщ жирно-кислого складу мембранних фосфолiпiдiв залежить плиннiсть, проникнiсть мембран, рецепторна та ферментативна актившсть бтюв, що пов'язаш з мембранами, фiзiологiчна актившсть простагландинiв, тром-боксанiв, що синтезуються з мембранних фосфолiпiдiв [5].
Крiм структурно! функци, фосфолiпiди беруть участь у процесах молекулярного транспорту, подш та дифе-ренцiюваннi клiтин, стимулюють актившсть рiзних ферментних систем.
© Степанов Ю.М., Меланiч С.Л., Ягмур В.Б., Кленша 1.А.,
Коненко 1.С., 2016 © «Гастроентеролопя», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
Есенщальш фосфолшщи (ЕФЛ) мають широкий спектр гепатопротекторного впливу на napeHxiMy пе-чiнки. Головними ефектами е [4, 6—11]:
1) мембраностабшзуюча дiя за рахунок активацй' фосфолiпiдзaлежних ферментiв, що сприяе пдвищен-ню aктивностi та плинностi мембран, у результат чого нормaлiзуеться ix проникнiсть;
2) iнгiбувaння процесiв перекисного окислення ль пiдiв, пiдвищення активност антиоксидантних фер-ментiв супероксиддисмутази й каталази;
3) уповiльнення трансформацй' зiрчaстиx клiтин в колaгенопродукуючi клiтини, тдвищення активнос-тi колагенази;
4) збшшення синтезу гепатоцитами РНК та бтка, прискорення регенерацй' тканини печiнки;
5) iмуномодулюючi влaстивостi;
6) зменшення апоптозу гепатоцитав;
7) участь у сиш^ простaглaндинiв;
8) прискорення процесiв детоксикаци печiнки при ii токсичному ураженш;
9) гiпоxолестеринемiчнa дiя.
Мембрaностaбiлiзуючa та гепатопротекторна дiя ЕФЛ забезпечуеться шляхом безпосереднього вбудову-вання молекул ЕФЛ у фосфолшщний бiшaр мембран пошкоджених гепaтоцитiв, що призводить до пдви-щення aктивностi та плинностi мембран i вiдновлення ix бaр'ерноi' функци [5].
Одним з представнитв гепaтопротекторiв групи ЕФЛ е препарат Енерлiв® (виробник Berlin-Chemie Menarini). Препарат випускаеться в м'якш желатино-вiй капсуш, мiстить 300 мг знежирених та збагачених соевих фосфолшщв, подiбниx до ендогенних, що мають високий вмют полшенасиченого фосфатидилхоль ну (не менше вiд 76 %), завдяки чому препарат мае ге-патопротекторну й гiпоxолестеринемiчну дiю, здатний гальмувати жирову трaнсформaцiю печiнки й розвиток у нш сполучно'1' тканини. При цьому препарат не мю-тить барвниыв, детергентiв i смакових домшок.
Укaзaнi влaстивостi препарату дозволяють вико-ристовувати його як патогенетично обГрунтований за-сiб у хворих на ХВГ С.
Мета дослщження: оцшити ефективнiсть впливу ЕФЛ, що входять до складу препарату Енерлiв®, на структурний та функцiонaльний стан печшки, ль пiдний спектр кровi у хворих на ХВГ С.
Матерiали та методи
Обстежено та пролiковано 20 хворих на ХВГ С вь ком вiд 42 до 65 (49,7 ± 11,2) рокiв, з них 9 жшок (45,0 %) та 11 чоловшв (55,0 %).
Хворi отримували лшувальний комплекс на основi препарату ЕФЛ по 2 капс. (600 мг) 3 рази на день пи час прийому '¿ш впродовж 2 мюящв. Контрольш обсте-ження в динамщ лiкувaння проводили пiсля закшчен-ня курсу лiкувaння.
Система обстеження включала загальноктшчне обстеження, бiоxiмiчнi методи дослщження цитолiзу, холестазу, лiпiдного спектра кров^ соногрaфiчне до-слiдження, визначення жорсткосп та ступеня жирово'1'
шфтьтраци печiнки з наступною статистичною оброб-кою отриманих результатiв.
Дiагноз встановлювали на пiдставi клштэ-анам-нестичних даних, виявлення в сироватщ кровi марке-piB вiрусноi iнфекцii — антитт до HCV, пiдтверджених наявнiстю РНК HCV методом полiмеpазноi ланцюго-воi pеакцii.
Серед бiохiмiчних показникiв синдрому цитоль зу в сиpоватцi кpовi вивчали активнiсть аланшамшо-трансферази (АЛТ), аспаpтатамiнотpансфеpази (АСТ), умiст загального бшрубшу та спiввiдношення його фpакцiй. Тяжысть запального процесу в печiнцi ощ-нювали за piвнем АЛТ: тдвищення ii piвня до 3 норм pозцiнювали як мiнiмальну активнiсть, помipно вира-жену активнiсть визначали при збшшенш piвня АЛТ вiд 3 до 5 норм, виражену активнють процесу встановлювали при зростанш АЛТ понад 5 норм.
Активнють АЛТ та АСТ сироватки кpовi визначали за колориметричним динiтpофенiлгiдpазиновим методом Райтмана — Френкеля, концентрацш загального бшрубшу та його фракцш в сироватщ кpовi дослщжу-вали колориметричним дiазометодом за Йендраши-ком, Клеггорном, Грофом [12].
Синдром холестазу характеризували вмiст лужно! фосфатази (ЛФ), у-глутамштранспептидази (ГГТП), piвень зв'язаного бшрубшу.
Активнють ЛФ сироватки кpовi дослщжували за методом Боданського [12], ГГТП — з використанням набору бютесту «Фшшт^агностика».
Для характеристики обмшу лiпiдiв у сиpоватцi кро-вi визначали вмiст лiпопpотеiнiв високо! щiльностi (ЛПВЩ), низько! та дуже низько! щiльностi (ЛПНЩ, ЛПДНЩ), розраховували коефiцiент атеpогенностi (КА) за Фршвальдом.
Соногpафiчне дослiдження структури печiнки, се-лезiнки, судин портально! системи проводили на ультразвуковому сканеpi експертного класу Toshiba Xario SSA-660 A в масштабi реального часу iз застосуванням конвексних та лiнiйних датчиыв 7,0 i 3,5 Гц. Аналiз структурних змiн мiстив оцiнку pозмipiв оpганiв, 1'х контуpiв, акустично! структури та ехогенност за за-гальноприйнятим методом [13, 14].
Вивчення жорсткост печiнки та контрольованого параметру ультразвукового затухання (САР), що ощ-нюе наявнють жирово'1' iнфiльтpацi'i печiнки, проводили на апарат FibroScan 502 Touch F 60156 [15].
Статистичну обробку результат дослщжень здш-снювали методами ваpiацiйноi статистики, pеалiзо-ваними стандартним пакетом прикладних програм Statistica for Windows 6.0 [16].
Результати дослiджень
Застосування лiкувального комплексу iз використанням ЕФЛ показало позитивний вплив на клiнiчнi прояви захворювання.
Так, у динамщ лiкування (рис. 1) встановлено зниження частоти скарг на бть у правому та лiвому шдребер'ях у 2 рази (p < 0,05) та 2,7 (p < 0,05) раза, вщчут-тя тяжкост та розпирання в цих дтянках — у 1,4 та 3,5
% 100
80
60
40
20
70
35*
65
Бть у правому тдребер'Т
Тяжюсть
□ До лп<ування
□ Пюля лп<ування
40
35
МЫ
Бть у л1вому тдребер'Т
Тяжюсть
Примтка. * — Р < 0,05 — в1рогщн1сть розходжень м1ж показниками хворих до та тсля лкування.
Рисунок 1 — Динамка больового синдрому у хворих на ХВГ С
0
раза вщповщно. Хвор^ у яких збертався больовий синдром, вщшчали зменшення його штенсивноста.
Прояви диспептичного синдрому також зменшились у бтьшосп випадкiв (табл. 1): у 1,9 раза рщше турбувало здуття живота (р < 0,05), в 3,5 рази — нудота (р > 0,05), у 2,5 рази — пркота в рот1 Печiя, що непокоша до ль кування майже третину обстежених, залишилась тльки в одного. Запори продовжували турбувати кожного сьо-мого пащента. Однак вираженiсть диспептичного синдрому тсля лiкування значно знизилась в ус1х випадках.
Менш виражений позитивний вплив визначений з боку астеновегетативних проявiв, що, вiрогiдно, пов'язано з переб^ом основного захворювання. По-мiрна загальна слабкiсть, що на початку лшування тур-бувала 75,0 % обстежених, збер^алась у 45,0 % хворих. Покращення сну вщмггили 25,0 % хворих, а дратавли-вiсть зменшилась у 10,0 % хворих.
Переносимють препарату була доброю, побiчних явищ не встановлено в жодному випадку.
Данi фiзикального обстеження (рис. 2) демонстру-ють позитивний вплив ЕФЛ на больовий синдром та розмiри печшки. Болючють у правому та лiвому пiдребер'ях визначалась вiрогiдно рiдше в 2,8 раза (p < 0,01) та 3,7 раза (p < 0,02) вiдповiдно, болючють в етгастри турбувала в 4 рази рщше (p < 0,05), шж до лiкування.
При аналiзi впливу ЕФЛ на функцiональну актив-нiсть печiнки (табл. 2) встановлено протизапальний ефект терапи, що проявлявся зниженням активност показник1в цитолiзу — АЛТ та АСТ в 1,8 раза (р < 0,01) та 1,2 раза вщповщно та тенденщею до покращення показниюв холестазу.
Визначено, що илькють хворих iз нормальною ак-тивнiстю АЛТ у динамщ лiкування збiльшилась у 1,5 раза (р > 0,05) (рис. 3), а стутнь вираженост цитоль тичного синдрому серед обстежених з шдвищеним АЛТ зменшився в 1,2 раза за рахунок вщсутносп висо-ко! активностi.
Таблиця 1 — Характер проявiв диспептичного синдрому в динам1ц1 л1кування
Прояви диспептичного синдрому До л'1кування (n = 20) Пiсля л'1кування (n = 20)
n % n %
Нудота 7 35,0 2 10,0
Пркота в poTi 9 45,0 4 20,0
Печт 6 30,0 1 5,0
Здуття живота 13 65,0 5 35,0*
Запори 4 20,0 3 15,0
Проноси 2 10,0 1 5,0
Примтка. * — P < 0,05 — в1рогщн1сть розходжень м 'ж показниками хворих до та тсля л1кування.
Таблиця 2 — Характеристика показниюв функцюнального стану печ1нки (M ± m)
Показник, од. вимiру До л'1кування Псля л'1кування
Загальний бток, г/л 74,8 ± 6,7 73,9 ± 7,9
Загальний 6Lnipy6iH, мкмоль/л 17,9 ± 5,8 16,8 ± 5,3
Альбумин, г/л 44,3 ± 8,9 43,1 ± 7,8
АЛТ, од/л 167,6 ± 23,9 95,1 ± 13,8*
АСТ, од/л 101,8 ± 10,8 84,2 ± 14,3
ЛФ, ммоль/л 104,1 ± 35,7 101,8 ± 25,4
ГГТП, од/л 103,0 ± 38,9 89,6 ± 42,9
Тимолова проба, од. 1,9 ± 1,0 1,7 ± 0,9
Примтка. * — Р < 0,01 — в1рогщн1сть розходжень м1ж показниками до та тсля л/кування.
% 100
80
60
40
20
70
55
60
□ До лкування
□ Пюля лкування
25*
15*
пи
25*
Болючють у правому пщребер'Т
Болючють у л1вому пщребер'Т
Бть в етгастрп
Гепатомегал1я
Прим1тка. * — P < 0,05 — в1рогщн1сть розходжень м'ж показниками хворих до та псля л1кування.
Рисунок 2 — Характеристика об'ективних кл'н'чних прояв'в удинамц лкування
%
60 50 40 30 20 10 0
□ Норма
□ МУмальна
□ Помрна
□ Виражена
До лкування
Пюля лкування
Рисунок 3 — Динамка активност АЛТ в обстежених хворих
0
Показники спектра лшщв KpoBi, наведенi в табл. 3, у динамщ лiкування характеризувались вiрогiдним пiдвищенням рiвня ФЛ (р < 0,05) та ЛПВЩ з тенден-цieю до зниження вмiсту ЛПНЩ, що пiдтверджуe вщ-новлюваний ефект ЕФЛ на клггинш мембрани печшки та анпопротекторш властивостi препарату.
Результати сонографiчного обстеження (табл. 4) при вщсутносп вiрогiдних змiн наприкiнцi лшування демонструють позитивну динамiку розмiрiв печшки та селезшки. Дiаметр селезшково! та портально! вен залишився без суттевих змiн.
Вiрогiднi позитивнi змiни спостерЬались i при до-слiдженнi структурних особливостей печшки за допо-могою апарату FibroScan 502 Touch F 60156 (рис. 4). За 2 мюящ застосування препарату ЕФЛ у хворих на ХВГ С жорстюсть печшки знизилась з (11,7 ± 2,3) kPa до (7,3 ± 3,7) kPa (р < 0,05), що вказуе на вiдновлення паренхiми печiнки та антифiбротичний ефект ЕФЛ.
Стушнь жирово! шфтьтраци печiнки також мав тенденцш до регресування (рис. 4), що шдтверджуеть-ся зниженням показника контрольованого параметра ультразвукового затухання (САР) з (232,0 ± 37,5) Db/m2 до (212,1 ± 40,8) Db/m2 в обстежених хворих.
Отже, застосування лшувального комплексу, що включае ЕФЛ, у хворих на ХВГ С сприяе зменшенню больового та диспептичного синдром!в, в!ропдному
Таблиця 3 — Показники лiпiдограми у хворих на ХВГ С (M ± m)
Показник, од. вимiру До л'1кування Псля л'1кування
ЛПВЩ, ммоль/л 1,2 ± 0,3 1,6 ± 0,2
ЛПНЩ, ммоль/л 3,1 ± 1,0 2,7 ± 1,0
ЛПДНЩ, ммоль/л 0,3 ± 0,2 0,3 ± 0,1
ФЛ, ммоль/л 1,6 ± 0,4 2,6 ± 0,5*
КА 3,0 ± 0,9 2,0 ± 0,9
Примтка. * — Р < 0,05 — в1рогщн1сть розходжень мж показниками до та псля лкування.
пщвищенню вмюту фосфолшщв, зниженню частоти та ступеня активносп цитолггачного синдрому, зменшенню жорсткост1 паренх!ми печiнки, що пiдтверджуe протизапальний, мембраностабшзуючий, репаратив-ний та антифiбротичний ефекти препарату Енерл!в®. Пполiпiдемiчнi властивостi сприяють нормалiзацií спiввiдношення ЛПВЩ та ЛПНЩ на фош регресування гепатомегали та ступеня жирово! шфтьтраци.
Список лператури
1. WHO. Hepatitis C// Fact sheet. — 2015, July. — № 164. — Режим доступу: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs164/en.
Таблиця 4 — Динамка сонограф1чних показниюв хворих на ХВГ С (M ± m)
Розм'ри, мм До лкування Псля л'1кування
Печшка Права частка 140,1 ± 10,1 136,6 ± 13,6
Лiва частка 70,0 ± 8,2 59,0 ± 5,7
Селезшка Довжина 104,6 ± 12,1 99,5 ± 3,5
Ширина 42,5 ± 6,6 40,0 ± 7,8
Судини портально! системи V.portae 10,9 ± 1,3 12,0 ± 2,9
V.lienalis 6,0 ± 0,5 6,5 ± 0,7
kPa 12
10
8
6
4
2
0
11,7
□ До лкування
□ Пюля лкування
7,3*
Жорстюсть печнки
Db/m2 240
200
160
120
80
40
0
232
212,1
САР
Примтка. * — Р < 0,05 —вiрогiднiсть розходжень м 'ж показниками до та псля ткування.
Рисунок 4 — Показники жорсткост печ1нки та САР за даними транз1ентно1 еластографп
в динам'1ц'1 л'1кування
2. Нацюнальна donoeidb про стан техногенног та природ-ног безпеки в yKpami у 2012р. — Режим доступу: http://www. mns.gov.ua /files/prognoz/report/2012/2_2012.pdf.
3. Украгнська база медико-статистичног тформаци Центру медичног статистики МОЗ Украгни. — Режим доступу: http://medstat.gov.ua.
4. Эффективность Энерлива® у больных ИБС пожилого возраста, получающих гиполипидемическую терапию статинами/ В.Ю. Приходько, Л.И. Коваленко, Н.А. Масленникова и др. // Новости медицины и фармации». — 2010. — № 8 (321). — Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/12392
5. Короткий В.Н. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой / В.Н. Короткий, И.В. Колосевич, В.В. Чегусов // Новости медицины и фармации. — № 10 (245). — 2008. —С. 4-6.
6. Степанов Ю.М. Место «Эссенциале форте Н» в терапии неалкогольных стеатогепатитов / Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова // Сучасна гастроентерологiя. — 2006. — № 6. — С. 61-63.
7. Гундерман К.Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипи-дов / К.Й. Гундерман // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2002. — № 2. — С. 21-24.
8. Гуревич К.Г. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени / К.Г. Гуревич // Качественная клин. практика. — 2002. — № 4. — С. 1-4.
9. Терапевтическая эффективность применения Эссенциале форте Нпри хронических токсических диффузных заболева-
ниях печени/И.И. Дегтярева, Н.Н. Козачок, Т.В. Куц [и др.]// Сучасна гасmроенmерологiя. — 2005. — № 4. — С. 76-79.
10. Гепатопротекторы-антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени / И.И. Дегтярева, И.Н. Скрыпник, А.В. Невойт и др. //Новые медицинские технологии. — 2002. — № 2. — С. 18-23.
11. Звягинцева Т.Д. Эссенциальные фосфолипиды в гастроэнтерологии / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай, А.В. Дергаче-ва // Сучасна гастроентерологт. — 2004. — № 2. — С. 51-55.
12. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золот-ницкая [и др.]; под ред. В.В. Меньшикова. — М.: Медицина, 1987. — 368 с.
13. Abnormalities of Doppler waveform of the hepatic уеп in patients with chronic liver disease; correlation with histologic findings / A. Colli, M. Cocciolo, C. Riva еt al. // AJR. — 1994. — № 162. — P. 833-837.
14. Liver and spleen stiffness measured by acoustic radiation force impulse elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis and esophageal varices in patients with chronic hepatitis B/ Xiao-Ping Ye, Hai-Tao Ran, Juan Cheng et al. // J. Ultrasound Med. — 2012. — № 31. — P. 1245-1253.
15. Controlled attenuation parameter for the detection of ste-atosis severity in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy /K.Q. Shi, J.Z. Tang, X.L. Zhu et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2014. — № 29 (6). — P. 1149-1158.
16. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин — М.: ГОЭТАР-мед, 2003. — 143 с.
Отримано 30.01.16 ■
Степанов Ю.М., Меланич С.Л., Ягмур В.Б., Кленина И.А., Коненко И.С. ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск, Украина
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ
ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С
Резюме. В исследовании проведена оценка эффективности применения эссенциальных фосфолипидов у больных хроническим вирусным гепатитом С. Достигнута положительная динамика клинической симптоматики, функциональных проб
печени, показателей липидного обмена и данных эластогра-фии, что подтверждает противовоспалительный, мембрано-стабилизирующий, репаративный и антифибротический эффекты эссенциальных фосфолипидов.
Stepanov Yu.M., Melanich S.L., Yahmur V.B., Klenina I.A., Konenko I.S.
State Institution «Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
EVALUATING THE EFFECTIVENESS OF ESSENTIAL PHOSPHOLIPIDS IN PATIENTS WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS C
Summary. The study evaluated the effectiveness of essential phospholipids in patients with chronic viral hepatitis C. A positive dynamics of clinical symptoms, liver function tests, lipid metabolism
and elastography data has been observed that confirms the antiinflammatory, membrane stabilizing, reparative and antifibrotic effects of essential phospholipids.
