CC BY
14УДК: 616.379-008.64:616.12-008.318
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КАРВЕДИЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
Крутиков Е. С., Цветков В. А., Чистякова С. И.
Кафедра пропедевтики внутренней медицины, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия Для корреспонденции: Чистякова Светлана Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренней медицины Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И.Вернадского», e-mail: sve-chistyakova@yandex.ru
For correspondence: Svetlana Chistyakova, PhD, Department of Internal Medicine Propaedeutic, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: sve-chistyakova@yandex.ru
Information about authors: Krutikov E. S., http://orcid.org/0000-0002-5754-4418 Tsvetkov V. A., http//:orcid.org/0000-0003-0477-0435 Chistyakova S. I., http//:orcid.org/0000-0002-3505-2658
РЕЗЮМЕ
В статье представлены данные изучения антиаритмического эффекта карведилола у 102 больных с сахарным диабетом 2 типа и умеренной артериальной гипертензией. Через 4 недели терапии по данным суточного мониторирования ЭКГ была выявлена нормализация показателей частоты сердечных сокращений и её циркадного индекса. Также установлено уменьшение на 50% частоты единичных и групповых суправентрикулярных экстрасистол и снижение на 66 % частоты неустойчивых пароксизмов фибрилляции предсердий. Достоверно уменьшалась частота желудочковых нарушений ритма, в том числе желудочковых экстрасистол высоких градаций и предотвращалось развитие эпизодов желудочковой тахикардии.
Ключевые слова: сахарный диабет; аритмия.
ESTIMATION OF CARVEDILOL EFFICIENCY IN TREATMENT OF HEART
RHYTHM
DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Krutikov E. S., Tsvetkov V. A., Chistyakova S. I.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The article presents study of the antiarrhythmic effect of carvedilol in 102 patients with type 2 diabetes mellitus and moderate arterial hypertension. After 4 weeks of therapy normalization of heart rate and its circadian index was revealed according to daily ECG monitoring. It was also found a 50% decrease of the frequency of single and group supraventricular extrasystoles and a 66% decrease of the frequency of atrial fibrillation unstable paroxysms. The frequency of ventricular arrhythmias, including ventricular extrasystoles of high gradations, was significantly reduced and the development of episodes of ventricular tachycardia was prevented.
Key words: diabetes mellitus; arrhythmia.
Сахарный диабет (СД) 2-го типа является од- 4]. Кроме того, предполагается ведущая роль фа-
ним из главных независимых факторов риска раз- тальных аритмий среди причин внезапной смерти
вития сердечно-сосудистой патологии. Также, у у пациентов с СД 2-го типа [3]. При этом, терапев-
более 80 % больных с СД 2-го типа наблюдается тические подходы к профилактике и лечению нару-
артериальная гипертензия (АГ), что ещё более уве- шений ритма сердца у пациентов с СД практически
личивает сердечно-сосудистый риск. Среди много- не разработаны.
численных сердечно-сосудистых осложнений при Среди антиаритмических средств важное зна-
СД 2-го типа особое место занимают нарушения чение имеют в-адреноблокаторы, имеющие целый
сердечного ритма, которые могут приводить к де- ряд положительных сердечно-сосудистых эффек-
компенсации сердечной деятельности и внезапной тов. Данные препараты широко используются в
сердечной смерти [1; 2; 3]. лечении больных с хронической сердечной недо-
Ряд исследований выявили значимое увеличе- статочностью, АГ, ишемической болезнью сердца
ние частоты разнообразных нарушений сердечного [5; 6]. На сегодняшний день продолжается дискус-
ритма при СД 2-типа по сравнению с популяцией сия о влиянии в-адреноблокаторов на снижение
больных со сходными показателями артериального смертности у больных СД 2-го типа [7; 8]. Имеются
давления, но без нарушений углеводного обмена [2; данные о способности в-адреноблокаторов умень-
шать такие неблагоприятные проявления тяжёлых гипергликемических состояний, как тяжёлая артериальная гипертензия, гипокалиемия, фатальные аритмии [9; 10]. Убедительными доказательствами метаболического преимущества при СД 2-го типа обладает неселективный в-адреноблокатор с ш-блокирующими свойствами карведилол [10,11,12]. Однако, до настоящего времени эффективность карведилола в профилактике развития и лечении аритмий у больных с СД 2-го типа остается малоизученной.
Целью настоящего исследования было изучить эффективность применения карведилола для коррекции нарушений сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2-го типа, имеющих умеренную артериальную гипертензию.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для решения поставленной задачи были обследованы 256 больных с СД 2-го типа и умеренной артериальной гипертензией с ранее не диагностированными нарушениями ритма. После проведения суточного мониторирования ЭКГ у 68% пациентов с СД 2-го типа и умеренной АГ были выявлены су-правентрикулярные нарушения сердечного ритма, из них у 22 % больных - неустойчивые пароксизмы фибрилляции предсердий. Желудочковые нарушения сердечного ритма различных градаций выявлены у 48 % пациентов с СД 2 типа и умеренной АГ. При этом, у 40 % больных (102 человека) с СД 2-го типа и умеренной АГ было диагностировано сочетание суправентрикулярных и вентрикуляр-ных нарушений сердечного ритма. Данным пациентам с сочетанными аритмиями к базисной анти-гипертензивной терапии, включавшей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блока-тор рецепторов к ангиотензину II в комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом, был добавлен неселективный в-адреноблокатор с а1-блокирующими свойствами карведилол. Средний возраст этих больных составил 56,3±9,5 лет, из них мужчины - 48%, женщины - 52%.
Критериями невключения в настоящее исследование были перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность Ш-1У функциональных классов (КУНА, 1984), тяжёлые нарушения функции почек и печени, электролитные нарушения, ранее выявленные постоянные формы аритмий.
Для выявления нарушений ритма всем пациентам, участвовавшим в исследовании, было проведено суточное мониторирование ЭКГ с применением аппаратно-программного комплекса Поли-Спектр-СМ (производство Россия) до начала лечения и через 4 недели терапии. При этом оценивали частоту сердечных сокращений за сутки (ЧСС), учитывали суправентрикулярные и вентрикулярные экстраси-
столы, частоту и продолжительность пароксизмов суправентрикулярной тахикардии и фибрилляции предсердий. Также, в качестве предикторов тяжёлых желудочковых нарушений сердечного ритма при ЭКГ мониторировании дополнительно определяли длительность интервала QT и турбулентность ритма сердца (ТРС). Интервал QT рассчитывали с учётом частоты сердечных сокращений - корригированный интервал (QTc) по формуле Базетта (QTc = QT/VRR). Удлинённым интервал QT считали при величине корригированного Q^ > 440 мс. Также оценивали дисперсию интервала QT как разницу между максимальным и минимальным значением длительности интервала QT в стандартной ЭКГ в 12 отведениях. Определяли следующие параметры ТРС: ТО (turbulence onset, начало турбулентности), характеризующее учащение ритма сразу после желудочковой экстрасистолы и TS (turbulence slope, наклон турбулентности), отражающий характер последующего уменьшения ЧСС. Для расчёта ТО использовали формулу: TO = ((RR1+RR2)-(RR -2+RR -1))/(RR-2+ RR-1), где RR-2 и RR-1 - два интервала RR, непосредственно предшествующие интервалу сцепления желудочковой экстрасистолы, а RR1 и RR2 - интервалы, следующие за компенсаторной паузой. TS оценивали, как максимальный положительный наклон кривой регрессии по 5 последовательным интервалам RR после желудочковых экстрасистол.
Статистические расчеты проведены с применением программного обеспечения Statistica 10 и Microsoft Excel 2016. При статистическом анализе использовали методы описательной статистики (для количественных переменных рассчитывали показатели: n - количество значений в анализируемой совокупности данных; для нормального распределения вычисляли среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (s); при описании признаков, не подчинявшихся закону нормального распределения, использовали медиану (Me), 25-й, 75-й перцентили, а для категориальных - частоту и долю в процентах). При сравнении показателей до и после лечения использовали критерий Вилкоксо-на (критерий Т). При сравнениях уровень значимости (р) был принят равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Больным с СД 2-го типа и умеренной АГ с верифицированными суправентрикулярными и желудочковыми нарушениями сердечного ритма (n=102) в дополнение к базисной терапии был назначен карведилол в начальной дозе 6,25 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием при хорошей переносимости до 25 мг 2 раза в сутки. Средняя суточная доза карведилола в исследовании составила 37,5±6,25 мг. Исследование закончили все пациенты. Нежелательных побочных действий, в
том числе таких как декомпенсация углеводного обмена, тяжёлые нарушения проводимости, нарастание сердечной недостаточности на фоне терапии карведилолом не наблюдали.
Наиболее распространённым нарушением сердечного ритма у больных СД является синусовая тахикардия с нарушением циркадного ритма ЧСС,
проявляющимся недостаточным снижением ночной ЧСС. Данное явление в основном отражает дисбаланс вегетативной иннервации сердца и зачастую связано с другими выраженными аритмиями. Нами была проведена оценка динамики среднесуточной ЧСС до лечения и на фоне терапии карве-дилолом через 4 недели терапии (табл. 1).
Таблица 1
Динамика ЧСС у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения карведилолом
Показатель Больные с СД 2 типа (п=102) до лечения Больные с СД 2 типа (п=102) через 4 недели лечения карведилолом Достоверность
Среднесуточная ЧСС 82 (74; 92) 69 (64; 83) 0,041
Средняя дневная ЧСС 94 (88; 102) 84 (80; 92) 0,044
Средняя ночная ЧСС 80 (76; 82) 70 (68; 76) 0,048
Циркадный индекс 1,17 (1,15; 1,24) 1,24 (1,18; 1,3) 0,043
Полученные результаты исследования показали, что терапия карведилолом снижает среднесуточную ЧСС (р<0,05) и нормализует показатель её циркадного профиля.
По данным суточного мониторирования ЭКГ нами было изучено влияние карведилола на су-правентрикулярные нарушения сердечного ритма (табл. 2).
Таблица 2
Динамика суправентрикулярных нарушений ритма на фоне лечения карведилолом
Показатель Больные с СД 2 типа (п=102) до лечения Больные с СД 2 типа (п=102) через 4 недели лечения карведилолом Достоверность
Единичные суправентрикулярные экстрасистолы 64% 32% 0,026
Парные суправентрикулярные экстрасистолы 18% 9% 0,022
Групповые суправентрикулярные экстрасистолы 14% 8% 0,024
Пароксизмы фибрилляции предсердий 12% 4% 0,018
Полученные результаты указывают на то, что прием карведилола сопровождался уменьшением частоты единичных, парных и групповых супра-вентрикулярных экстрасистол на 50%, а также снижал в 3 раза частоту пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, являющейся наиболее опасным суправентрикулярным нарушением ритма (р<0,05).
Также была оценена эффективность карведи-лола в отношении желудочковых аритмий, результаты представлены в таблице 3.
Данные суточного мониторирования ЭКГ показали, что лечение карведилолом в течение 4-х недель позволяет достоверно уменьшить выраженность желудочковых нарушений ритма, в том числе снижает частоту желудочковых экстрасистол высоких градаций (парные, полиморфные), а также полностью устранило пробежки желудочковой тахикардии.
Также, в качестве ранних предикторов тяжёлых желудочковых нарушений сердечного ритма при электрокардиографическом исследовании
Таблица 3
Динамика желудочковых аритмий на фоне лечения карведилолом
Показатель Больные с СД 2 типа (п=102) до лечения Больные с СД 2 типа (п=102) через 4 недели лечения карведи-лолом Достоверность
Редкие монотопные желудочковые экстрасистолы 35% 20% 0,051
Частые монотопные желудочковые экстрасистолы 20% 10% 0,046
Полиморфные желудочковые экстрасистолы 26% 14% 0,041
Парные желудочковые экстрасистолы 9% 4 % 0,044
Пробежки желудочковой тахикардии 2% -
были оценены длительность интервала QT и ТРС. Результаты исследования МО№СА/КОК.А показали, что QTc независимый предиктор фатальных желудочковых нарушений ритма у больных с СД 2-го типа [1]. Нами была изучена величина QTс и дисперсия QT по данным суточного монитори-
рования ЭКГ у больных с СД 2 типа и желудочковыми аритмиями. По результатам исследования увеличенная продолжительность QTс (> 440 мс) была выявлена у 22% пациентов. В динамике было оценено влияние карведилола на величину QTс и дисперсию QТ (табл. 4).
Таблица 4
Динамика показателей величины и дисперсии интервала QT на фоне лечения карведилолом
Показатель Больные с СД 2 типа (п=102) до лечения Больные с СД 2 типа (п=102) через 4 недели лечения кар-ведилолом Достоверность
QTc, мс 424 (388; 432) 401 (366; 410) 0,046
Дисперсия QT, мс 44 (38; 46) 32 (28; 36) 0,025
Следовательно, прием карведилола в течение 4-недель сопровождается достоверным снижением продолжительности и дисперсии интервала QT и может быть использован для профилактики фатальных желудочковых нарушений ритма.
Также, в исследовании нами была изучена динамика ТРС на фоне 4-х недельного приёма карве-дилола (табл. 5).
Таким образом, применение карведилола к 4 неделе терапии позволило достоверно повысить ТРС, что также подтверждает эффективность кар-ведилола в профилактике желудочковых аритмий высоких градаций.
ОБСУЖДЕНИЕ
Механизм антиаритмического действия в-адреноблокаторов связан с уменьшением арит-могенных влияний симпатического отдела нервной системы на проводящую систему сердца, тормо-
жением автоматизма и скорости распространения возбуждения через атриовентрикулярный узел, а также с увеличением рефрактерного периода [8].
Особенностью пациентов с СД 2 типа является частое наличие дисбаланса вегетативной нервной системы, проявляющейся тенденцией к синусовой тахикардии, снижением параметров вариабельности сердечного ритма [3]. в-адреноблокаторы повышают показатели вариабельности сердечного ритма, урежают ЧСС, а также понижают АД, что подтверждается результатами настоящего исследования [8]. Установлено, что приём карведилола в течение 4-х недель высоко эффективен в лечении суправен-трикулярных и желудочковых аритмий у данных больных. Таким образом, карведилол может рассматриваться в качестве препаратов выбора для коррекции нарушений сердечного ритма у больных с СД 2-го типа и умеренной АГ.
Таблица 5
Динамика турбулентности ритма сердца на фоне лечения карведилолом
Показатель Больные с СД 2 типа (n=102) до лечения Больные с СД 2 типа (n=102) через 4 недели лечения карведилолом Достоверность
ТО, % 0,1 (-0,75; 0,6) -1,5 (-2,4; -0,8) 0,046
TS, мс/RR 2 (1;3,2) 3,8 (2,6; 4,2) 0,048
ВЫВОДЫ
1. Терапия карведилолом позволяет нормализовать показатели ЧСС и её циркадный индекс у больных с сахарным диабетом 2 типа с умеренной артериальной гипертензией.
2. Прием карведилола у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией сопровождается уменьшением на 50% частоты единичных и групповых суправен-трикулярных экстрасистол и снижением на 66 % частоты неустойчивых пароксизмов фибрилляции предсердий (р<0,05) к 4 неделе терапии.
3. Лечение карведилолом позволяет достоверно уменьшить частоту желудочковых нарушений ритма, в том числе достоверно снижает частоту желудочковых экстрасистол высоких градаций (парные, полиморфные) и предотвращает развитие эпизодов желудочковой тахикардии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors have no conflict of interest to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Aune D., Schlesinger S., Norat T., Riboli E. Diabetes mellitus and the risk of sudden cardiac death: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2018 Jun 1;28(6):543-56. doi: 10.1016/j. numecd.2018.02.011
2. Huxley R.R., Filion K.B., Konety S., Alonso A. Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2011;108:56-62
3. Koektuerk B., Aksoy M., Horlitz M., Bozdag-Turan I., Turan R.G. Role of diabetes in heart rhythm disorders. World journal of diabetes. 2016 Feb 10;7(3):45-49. doi: 10.4239/wjd.v7.i3.45
4. Крутиков Е.С., Цветков В.А., Чистякова С.И. Особенности нарушений сердечного ритма и оценка их факторов риска у больных сахарным диабетом 2-го типа. Таврический медико-биологический вестник. 2018;1(3):58-64
5. Bell D.S., Ann Lukas M., Holdbrook F.K., Fowler M.B. The effect of carvedilol on mortality risk in heart failure patients with diabetes: results of a meta-analysis. Current medical research and opinion. 2006 Feb 1;22(2):287-96. doi: 10.1185/030079906X80459
6. Haas S.J., Vos T., Gilbert R.E., Krum H. Are ^-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. American heart journal. 2003 Nov 1;146(5):848-53. doi: 10.1016/S0002-8703(03)00403-4
7. Diaconu C.C., Marcu D.R., Bratu O.G., Stanescu A.M., Gheorghe G., Hlescu A.A., Mischianu D.L., Manea M. Beta-blockers in Cardiovascular Therapy: A Review. Journal of Mind and Medical Sciences. 2019;6(2):216-23. Doi: 10.22543/7674.62. P216223
8. Tsujimoto T., Sugiyama T., Shapiro M.F. Noda M., Kajio H. Risk of cardiovascular events in patients with diabetes mellitus on ^-blockers. Hypertension. 2017 Jul;70(1):103-10. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.117.09259
9. Garcia-Egido A., Andrey J.L., Puerto J.L., Aranda R.M., Pedrosa M.J., Lopez-Saez J.B.Rosety M., Gomez F. Beta-blocker therapy and prognosis of heart failure patients with new-onset diabetes mellitus. International journal of clinical practice. 2015 May; 69(5):550-9. doi:10.1111/ijcp.12567
10. Tsujimoto T., Yamamoto-Honda R., Kajio H., Kishimoto M., Noto H., Hachiya R., Kimura A., Kakei M., Noda M. Effectiveness of prior use of beta-blockers for preventing adverse influences of severe hypoglycemia in patients with diabetes: an observational study. Medicine (Baltimore). 2015; 94:e1629. doi: 10.1097/MD.0000000000001629
11. Witte K.K., Drozd M., Walker A.M., Patel P.A., Kearney J.C., Chapman S., Sapsford R.J., Gierula J., Paton M.F., Lowry J., Kearney M.T. Mortality reduction associated with ^-adrenoceptor inhibition in chronic heart failure is greater in patients with diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan 1;41(1):136-42. doi. org/10.2337/dc17-1406onal journal of clinical practice. 2015 May;69(5):550-9. doi:10.1111/ijcp.12567
12. Tsujimoto T., Sugiyama T., Noda M., Kajio H. Intensive glycemic therapy in patients with type 2 diabetes on ^-blockers. Diabetes Care. 2016; 39:1818— 1826. doi: 10.2337/dc16-0721
REFERENCES
1. Aune D., Schlesinger S., Norat T., Riboli E. Diabetes mellitus and the risk of sudden cardiac death: A systematic review and meta-analysis of prospective
studies. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2018 Jun 1;28(6):543-56. doi: 10.1016/j. numecd.2018.02.011
2. Huxley R.R., Filion K.B., Konety S., Alonso A. Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2011;108:56-62.
3. Koektuerk B., Aksoy M., Horlitz M., Bozdag-Turan I., Turan R.G. Role of diabetes in heart rhythm disorders. World journal of diabetes. 2016 Feb 10;7(3):45-49. doi: 10.4239/wjd.v7.i3.45
4. Krutikov E.S., Tsvetkov V.A., Chistyakova S.I. The features of heart rhythm disorders and estimation of the corresponding risk factors in patients with diabetes mellitus type 2. Tavricheskiy Mediko-Biologicheskiy Vestnik. 2018;21(3):58-64. (In Russ.).
5. Bell D.S., Ann Lukas M., Holdbrook F.K., Fowler M.B. The effect of carvedilol on mortality risk in heart failure patients with diabetes: results of a meta-analysis. Current medical research and opinion. 2006 Feb 1;22(2):287-96. doi: 10.1185/030079906X80459
6. Haas S.J., Vos T., Gilbert R.E., Krum H. Are ^-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. American heart journal. 2003 Nov 1;146(5):848-53. doi: 10.1016/S0002-8703(03)00403-4
7. Diaconu C.C., Marcu D.R., Bratu O.G., Stanescu A.M., Gheorghe G., Hlescu A.A., Mischianu D.L., Manea M. Beta-blockers in Cardiovascular Therapy: A Review. Journal of Mind and Medical
Sciences. 2019;6(2):216-23. doi: 10.22543/7674.62. P216223
8. Tsujimoto T., Sugiyama T., Shapiro M.F. Noda M., Kajio H. Risk of cardiovascular events in patients with diabetes mellitus on ^-blockers. Hypertension. 2017 Jul;70(1):103-10. doi: 10.1161/ HYPERTENSI0NAHA.117.09259
9. Garcia-Egido A., Andrey J.L., Puerto J.L., Aranda R.M., Pedrosa M.J., Lopez-Saez J.B.Rosety M., Gomez F. Beta-blocker therapy and prognosis of heart failure patients with new-onset diabetes mellitus. International journal of clinical practice. 2015 May;69(5):550-9. doi:10.1111/ijcp.12567
10. Tsujimoto T., Yamamoto-Honda R., Kajio H., Kishimoto M., Noto H., Hachiya R., Kimura A., Kakei M., Noda M. Effectiveness of prior use of beta-blockers for preventing adverse influences of severe hypoglycemia in patients with diabetes: an observational study. Medicine (Baltimore). 2015; 94:e1629. doi: 10.1097/MD.0000000000001629.
11. Witte K.K., Drozd M., Walker A.M., Patel P.A., Kearney J.C., Chapman S., Sapsford R.J., Gierula J., Paton M.F., Lowry J., Kearney M.T. Mortality reduction associated with ^-adrenoceptor inhibition in chronic heart failure is greater in patients with diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan 1;41(1):136-42. doi:10.2337/ dc17-1406onal journal of clinical practice. 2015 May;69(5):550-9. doi: 10.1111/ijcp.12567
12. Tsujimoto T., Sugiyama T., Noda M., Kajio H. Intensive glycemic therapy in patients with type 2 diabetes on ^-blockers. Diabetes Care. 2016; 39:18181826. doi: 10.2337/dc16-0721.
