CC BY
2
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Оценка эффективности ингаляций иммуносупрессоров при лечении COVID-19
Кобылянский В.И.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства России», 115682, г. Москва, Российская Федерация
Гипериммунный ответ на SARS-CoV-2 часто приводит к тяжелому неконтролируемому воспалению в легких, осложнениям и летальному исходу. В ходе терапии COVID-19 используют средства разных фармакологических групп с различными механизмами действия, в том числе и иммуносупрессоры. Наиболее перспективные из них - моноклональные антитела и пуринергические средства. Имеются единичные публикации о попытках применения в виде ингаляций «классических» иммуносупрессоров, цитостатиков и ингибиторов кальциневрина, которые обычно используют в трансплантологии и онкологии. Однако отсутствует анализ эффективности применения ингаляций разных иммуносупрессоров при лечении COVID-19.
Цель работы - анализ применения ингаляции разных групп иммуносупрессоров при лечении COVID-19.
Материал и методы. Проведен анализ 62 полнотекстовых литературных источников, отобранных по результатам поиска в базах данных биомедицинской научной информации, включая Index Medicus, PubMed, EMBASE, Cohrane, реестр клинических исследований Clinical Trials gov, и в соответствующей литературе, касающейся охраны интеллектуальной собственности.
Результаты и обсуждение. Дана оценка эффективности воздействия различных подгрупп иммуносупрессоров, в том числе и при ингаляционном их введении в дыхательные пути. Отражены методы и подходы к их использованию, преимущества и недостатки. Определены целесообразность и перспективы их применения.
Заключение. Целесообразность использования ингаляций цитостатиков и ингибиторов кальциневрина для лечения COVID-19 отсутствует. Перспективны биологические препараты, включая моноклональные антитела, средства, стимулирующие пуринорецепторы при их аэрозольной доставке в легкие.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов
Для цитирования: Кобылянский В.И. Оценка эффективности ингаляций иммуносупрессоров при лечении COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 4. С. 81-89. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-4-81-89
Статья поступила в редакцию 07.10.2022. Принята в печать 16.10.2023.
Ключевые слова:
иммуносупрессоры; ингаляции; COVID-19; гипервоспаление; Т-регуляторные клетки
Evaluation of the inhaled immunosuppressants effectiveness in the treatment of COVID-19
Kobylyansky V.I. Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical and Biological
Agency of Russia, 115682, Moscow, Russian Federation
A hyperimmune response to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS CoV-2) often leads to severe uncontrolled inflammation in the lungs, complications and death. During the treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19), drugs from different pharmacological groups with different mechanisms of action are used, including immunosuppressants. The most promising of them are monoclonal antibodies and purinergic agents. There are isolated publications about attempts to use "classical" immunosuppressants, cytostatics and calcineurin inhibitors, which are usually used in transplantology and oncology, in the form of inhalations. However, there is no analysis of the effectiveness of using inhalations of various immunosuppressants in the treatment of COVID-19.
Keywords:
immunosuppressants; inhalations; COVID-19; hyperinflamma-tion; T-regulatory cells
The aim is to analyze the use of inhalation of different groups of immunosuppressants in the treatment of COVID-19.
Material and methods. An analysis of 62 full-text literature sources selected from a search of biomedical scientific information databases was conducted, including Index Medicus, PubMed, EMBASE, Cohrane, the Clinical Trials gov registry, and relevant literature related to intellectual property protection.
Results and discussion. An assessment of the effectiveness of various immunosuppressant subgroups effects, including their inhalation administration into the respiratory tract is made. Methods and approaches to their use, advantages and disadvantages are reflected. The feasibility and prospects of their use are determined.
Conclusion. There is no feasibility of using inhaled cytostatics and calcineurin inhibitors for the treatment of COVID-19. Biological drugs are promising, including monoclonal antibodies and agents that stimulate purinoceptors when aerosolized into the lungs.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Kobylyansky V.I. Evaluation of the inhaled immunosuppressants effectiveness in the treatment of COVID-19. Infektsi-onnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (4): 81-9. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2023-12-4-81-89 (in Russian) Received 07.10.2022. Accepted 16.10.2023.
В патогенезе COVID-19 выделяют тяжелую иммуново-спалительную реакцию, которую называют «гипервоспалением» или «цитокиновым штормом» в силу наличия огромного количества цитокинов, участвующих в данном патологическом процессе, который проявляется системным повреждением микрососудов с полиорганной недостаточностью и выраженным острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) [1, 2]. Подобное воспаление обусловливает трудно контролируемое лечение длительную госпитализацию и высокий уровень летальности [3]. Используемые подходы и способы при лечении COVID-19 часто неэффективны, что требует совершенствования терапии данной патологии.
Дополнительные публикации, идентифицированные через другие источники (п=14)
Публикации после удаления дубликатов
(п=89) *
Публикации, прошедшие скрининг (п=82)
I '
Полнотекстовые статьи, оцененные на приемлемость (п=73)
I '
Публикации, включенные в качественный синтез (п=62)
Рис. 1. Схема отбора публикаций
В схемы терапии COVID-19 могут входить различные лекарственные препараты, которые обладают разными механизмами действия, оказывая супрессивный эффект, в результате чего их относят к иммуносупресорам (ИС) [4].
Обычно ИС используют в трансплантологии, реже в ревматологии. К этой группе препаратов можно отнести цитостатики, включая алкирующие соединения (например, циклофосфамид, мелфалан), антиметаболиты (метотрексат), и ингибиторы кальциневрина (циклоспорин), а также биологические препараты, включая моноклональные антитела (МКАТ) и средства, воздействующие на пуринергический рецепторный аппарат, и другие, учитывая подобную направленность их действия. И если эффективность использования разных групп ИС относительно коррекции неконтролируемого воспаления, имеющего место при тяжелой бронхиальной астме, оценивалась в том числе при ингаляционной их доставке [5], то при воспалении, имеющем место у больных COVID-19, подобная оценка по сути отсутствует.
Цель работы - анализ применения ингаляции разных групп ИС при лечении COVID-19.
Материал и методы
За 1973-2022 гг. проведен отбор с последующим анализом публикаций, размещенных на платформах PubMed, EMBASE, Cochrane, Index Medicus, а также в реестре клинических исследований Clinical Trials.gov с использованием ключевых слов и словосочетаний, включая следующие: «иммуносупрессоры», «ингаляционное введение», «COVID-19», «гипервоспаление», «Т-регуляторные клетки».
В анализ включено 62 полнотекстовых литературных источника с сужением на каждом этапе, а затем выбранные данные были структурированы и использованы для подготовки систематического обзора (рис. 1).
Прежде чем перейти к анализу возможностей использования различных ИС для лечения воспалительного процесса в дыхательных путях (ДП) при COVID-19, следует осветить
Публикации, идентифицированные через поиск в базах данных (п=103)
Исключенные публикации (n=9)
Исключенные полнотекстовые статьи
(n=11)
Повышение Тгед
(поздняя фаза, легкая ^Ю-19)
Снижение Тгед
(поздняя фаза, тяжелая COVID-19)
Рис. 2. Схематическое отражение возможной роли ^^ в патогенезе COVID-19 Стрелка вверх - активация; стрелка вниз - подавление.
А
Б
В
некоторые особенности патогенеза этого заболевания, которые во многом определяют терапевтическую стратегию в данном случае.
Патогенетические особенности COVID-19
Патогенез острой респираторной инфекции, вызванной вирусом БАКБ-Сс^-2, сложен, противоречив и недостаточно изучен. Он включает целый ряд механизмов, предполагающих участие многих взаимодействующих иммуноком-петентных клеток. Однако в представленном материале патогенез COVID-19 рассматриваться не будет, а лишь, коснувшись схематично, остановимся несколько подробнее на некоторых его принципиальных особенностях, напрямую касающихся проблемы, которой посвящен систематический обзор. С позиции разных концепций COVID-19 представляет собой двухфазное заболевание [6]. Ранняя фаза характеризуется интенсивной репликацией вируса, приводящей к прямому повреждению тканей, на фоне экспрессии основных связанных с инфекцией БАКБ-^-2 генов человека АСЕ2, ТМРКЗБ2 и СТББ/1 клетками респираторного и желудочно-кишечного тракта. Поздняя фаза характеризуется неконтролируемым гипервоспалительным состоянием, «цитокиновым штормом». Это состояние характеризуется гиперцитокинемией, включая фактор некроза опухоли а (ФНОа), гранулоцитарно-макрофагальный коло-ниестимулирующий фактор, интерлейкины (ИЛ) 6 и ИЛ-1, интерферон у (ИФН-у), и повреждением тканей, а также активацией системы свертывания крови, приводящей к гиперкоагуляции и протромботическому состоянию. Соответственно основными составляющими стратегии лечения COVID-19 являются прекращение прогрессирования репликации SARS-CoV-2 и раннее купирование гипервоспалительной фазы новой коронавирусной инфекции, определяющей тяжесть состояния пациента и исход. В фазу репликации вируса, вероятно, будет более эффективным применение противовирусных препаратов, тогда как в фазу гипервоспаления - использование противовоспалительных препаратов.
Для купирования репликации вируса разработаны и продолжают создаваться разные фармакологические средства с противовирусным действием. Лечение противовоспалительными препаратами далеко не всегда приносит ожидаемый результат и может сопровождаться серьезными побочными эффектами. В этом плане представляют интерес ИС, учитывая целесообразность влияния с их помощью на гипериммунный ответ. Но прежде чем рассмотреть их, кратко остановимся на особенностях центрального регулятора иммунного ответа: Т-регуляторных клетках (Тгед). Тгед, обладая супрессорным феноменом, способствуют подавлению «цитокинового шторма», более легкому течению вирусной пневмонии и острого повреждения легких, в том числе и при COVID-19 [7, 8]. Поэтому степень рекрутирования Тгед в легкие пациентов с COVID-19 может определять тяжесть заболевания. На это указывают факты о том, что у пациентов с большим количеством этих клеток болезнь протекает легче, а у выздоравливающих пациентов экспрессия транскрипционного фактора FoxP3 в циркулирующих Тгед, являющегося их молекулярным маркером, была в 4,4 раза выше, чем у неинфицированных людей [9, 10]. Вместе с тем количество Тгед значительно снижается у пациентов в критическом состоянии, в то время как оно увеличивается при легких и тяжелых случаях после заражения SARS-^-2 [11, 12]. Наряду с этим в некоторых исследованиях, проведенных ранее, не наблюдалось изменения частоты Тгед [13]. Такая противоречивость может быть связана с различными критериями, используемыми при идентификации Тгед, проведением исследований на разных фазах заболевания и с разной степенью его тяжести. С учетом вышеизложенного роль Тгед в патогенезе COVID-19 отражена на рис. 2 [7-14].
Возможно, на ранней стадии развития инфекционного процесса COVID-19 повышенное количество активированных Тгед может снизить противовирусную защиту, оказывая иммуносупрессорный эффект на защитные иммунные клетки и подавляя иммунный ответ против SARS-CoV-2 (см. рис. 2А). Но подавляющее большинство исследований свидетельствуют об активации Тгед у пациентов с COVID-19,
Истощающее/подавляющее воздействие:
низкие дозы цитостатиков и ингибиторов кальциневрина, МКАТ к ^^ острое воспаление и др., длительное хроническое воспаление и др.
Повышающее/стимулирующее воздействие:
аллогенные ^^ пуповины, рекомбинантный ИЛ-2, МКАТ к ИЛ-6, ФНОа и другим цитокинам, ГКС, средства ПР, витамин D и пр.
Treg -
Treg -
1 Treg -
> Treg -
Противовоспалительные клетки
Противоопухолевые эффекторные клетки, дендритные клетки, макрофаги
Провоспалительные клетки
Противоопухолевые эффекторные клетки, дендритные клетки, макрофаги
Провоспалительные цитокины
Гипервоспалительный процесс
Цитокины, ИФН-а, перфорин, пр.
Опухолевый
процесс <
Провоспалительные цитокины
Гипервоспалительный процесс
Цитокины, ИФН-а, перфорин, пр. |
Опухолевый процесс
А
Б
В
Г
Рис. 3. Терапевтический потенциал модулирующих воздействий на А, В - при воспалении при СОУЮ-19; Б, Г - при онкологии
Стрелка вверх - активация/возрастание; стрелка вниз - подавление/снижение; ГКС - глюкокортикоидные средства; ПР - пури-нергическая регуляция; расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.
что представляет собой по сути защитный механизм, обеспечивающий ослабление воспалительных реакций и погашение «цитокинового шторма», ведущих к выздоровлению (см. рис. 2Б). Снижение Тгед на поздней фазе COVID-19 -гипервоспаления или, возможно, под влиянием какого-либо направленного воздействия характеризуется обратным эффектом. При этом имеют место активация провоспали-тельных иммунных клеток и повышенная выработка прово-спалительных цитокинов, что обусловливает или усугубляет «цитокиновый шторм» и повреждение собственных тканей, приводя к ОРДС и нередко к смерти (см. рис. 2Б; рис. 3А). Установлено, что соотношение двух основных подмножеств Т-клеток CD4, иммуносупрессорных клеток Тгед и провоспа-лительных клеток ТИ17 во многом определяет ход воспалительного процесса.
Снижение Тгед, обусловливающее смещение баланса этих клеток в сторону ТИ17, стимулирует синтез других провоспа-лительных цитокинов, способствуя гипервоспалительным реакциям [7, 14]. И наоборот, стимуляция и повышение Тгед со смещением баланса в сторону Тгед снижает воспалительные реакции и частоту летального исхода (см. рис. 2Б; рис. 3В). Вышеизложенным представлениям соответствуют результаты направленного стимулирующего воздействия с разными механизмами на потенциал Тгед (см. рис. 3) и смещения баланса Т1п17/Тгед в сторону Тгед, возможность чего может быть использована для эффективной терапии COVID-19 и будет рассмотрена ниже. Возможные варианты воздействия на Тгед и воспалительный и опухолевый процессы представлены на рис. 3 [7-14, 21-32].
Иммуносупрессоры из группы цитостатиков и ингибиторов кальциневрина
Традиционно препараты данных групп используют для лечения злокачественных заболеваний и в трансплантологии [15]. К ним можно отнести алкирующие цито-статики, обладающие антипролиферативным действием, в частности циклофосфан и мелфалан, и ингибиторы каль-
циневрина, действующие на иммунофилины, например циклоспорин. Однако их лечебный эффект воздействия на воспаление, оцениваемый при астме и COVID-19 как незначительный и, как было детально рассмотрено ранее, не компенсирует побочные эффекты, могущие иметь место [5]. C целью уменьшения последних на протяжении десятилетий разрабатывались различные технологии аэрозольной доставки препаратов в легкие, в которых учитывали целый ряд факторов (физико-химические и аэродинамические свойства ингалянта, режимы дыхания пациента и работы ингалятора,состояние дыхательных путей и др.), влияющих на действие ингалируемых препаратов и тем самым обеспечивали снижение их эффективных доз [5]. Несмотря на это, остается неэффективным использование ингаляционного пути применения цитостатиков и ингибиторов кальцинев-рина и с 2000-х гг. исследования этих препаратов в силу их бесперспективности были прекращены [5].
Однако отдельные работы составляют исключение. В них авторы провели попытки использования цитостатиков в значительно сниженных дозах с целью нивелирования побочных эффектов, предполагая при этом наличие имму-носупрессивного влияния [16]. Но наряду с этим рядом исследователей было показано не только отсутствие терапевтического действия при использовании этих групп ИС, но и обратный, негативный эффект, вполне объяснимый с фундаментальных позиций, на чем подробнее остановимся ниже. При этом исходное количество вводимого в легкие препарата снижали не за счет повышения эффективности его воздействия, достигаемого разными способами, как это осуществлялось в выше отраженных усовершенствованных аэрозольных технологиях, а путем простого разведения препарата, что, наоборот, снижало эффективность его воздействия. Но при этом не учитывали влияние всех тех вышеперечисленных факторов, от которых зависит эффект воздействия этих препаратов, что значительно снижает их терапевтический эффект. Наряду с этим сохраняется неисследованной канцерогенность данных препаратов при
краткосрочном использовании их в низких дозах, хотя они входят в самую активную, 1-ю, группу канцерогенов, относительно которой и необходимо учитывать, что даже самые малые дозы цитостатиков оказывают необратимое и кумулятивное действие [17, 18].
Однако подобный подход предложен также для лечения COVID-19, несмотря на то что имеются принципиальные сомнения в целесообразности его использования [19]. Вместе с тем необходимо иметь в виду, что COVID-19 значительно отличается спецификой патогенеза, в том числе от бронхиальной астмы, при которой также проводились попытки использования данных групп препаратов, не увенчавшиеся успехом.
Кроме того, COVID-19 отличается от бронхиальной астмы и особенностями ответной реакцией на воздействие цитостатиков. Согласно фармакодинамике цитостатиков, их воздействие при COVID-19 потенциально направлено на две фазы инфекционного процесса. Прежде всего оно касается ранней фазы COVID-19 и ориентировано на инги-бирование репликации вируса, что требует значительного, в разы, повышения их концентрации, сопряженного с серьезными побочными эффектами [20]. Однако при рассматриваемом подходе, предполагающем использование низких доз, подобное воздействие (а следовательно, и смысл их применения) исключается, как и в случае рассмотрения повышения их дозы, которая и при обычных ее уровнях характеризуется возможностью серьезных побочных эффектов [20].
Мало того, воздействие низких доз цитостатиков может играть негативную роль также и на поздней фазе COVID-19, характеризующейся гипервоспалением. Установлено, что истощение Тгед (функция которых - подавлять физиологические и патологические иммунные реакции) под воздействием низких доз цитостатиков (см. рис. 3А) может индуцировать провоспалительные цитокины, а также аутоиммунитет и иммунную гиперреактивность (см. рис. 2В) [21-23].
Вместе с тем известно, что ультранизкие дозы цитостатиков, в частности мелфалана, блокируют цепь И_-21} и проведение сигнала для ИЛ-2, а следовательно, селективно ингибируют Тгед, поскольку ИЛ-2 является для них фактором не только роста, но и выживания [24]. Это касается и других поверхностных клеточных рецепторов, в частности Т^ II и Fas-рецептора. Имеет место акцентированная избирательная элиминация Тгед, что способствует усилению провос-палительного действия, не допустимого в данной ситуации, учитывая принципиальную положительную роль Тгед в купировании воспаления.
Кроме того, истощение Тгед не только мешает разрешению воспаления, но и способствует его обострению, нарушает легочный эпителий и его репарацию [25, 26]. В то же время исследователи, использовавшие низкие дозы цитостатиков, на уровне гомеопатических, выявили положительный эффект относительно процессов воспаления и регенерации [16]. Несмотря на подобное снижение доз цитостатиков и краткосрочность терапии, сохраняется возможный риск карциногенного влияния препарата, особенно с учетом его непосредственного воздействия на эпителий ДП при ингаляционной доставке в легкие. Необ-
ходимо отметить ряд существенных недостатков, которые имеют место при использовании ингаляций цитостатиков для лечения бронхиальной астмы [5, 17, 18, 27].
Результаты, полученные в экспериментальном исследовании [24], не находят подтверждения депрессивного влияния на воспалительный процесс в ДП низких доз цито-статиков, тем более что практически все последующие экспериментальные исследования по COVID-19 свидетельствуют об обратном [21-23]. Убедительные данные об инициирующем (а не об супрессирующем) влиянии на воспалительный процесс при истощении Тгед получены на модели системного воспаления при сепсисе и ОРДС [25, 26, 28] (см. рис. 2В).
Наряду с чрезмерной иммунной активацией имеются данные, что ослабленное накопление Тгед может быть связано с развитием ОРДС за счет снижения синтеза ими противовоспалительного ИЛ-10 [29]. Истощение Тгед приводило к изменению экспрессии 49 генов в клетках пневмо-цитов II и снижению скорости пролиферации эпителия после повреждения, тогда как их совместное культивирование с первичными пневмоцитами II усиливало регенераторные процессы [25, 30]. Отсутствие клинических доказательств эффективности низких доз препаратов не только при «цитокиновом шторме» или ОРДС при COVID-19, но и при значительно более низком уровне цитокинемии, сопровождающей бронхиальную астму, убедительно подтверждает роль истощающего эффекта Тгед [5, 11, 19].
Таким образом, в случае использования низких доз данных ИС имеет место ситуация, когда при нивелировании их потенциального положительного воздействия на начальную фазу и наличии негативного воздействия на позднюю фазу инфекционного процесса COVID-19 сохраняются побочные эффекты препарата, в том числе и карциногенный. Поэтому попытки некоторых исследователей использовать цитоста-тики для лечения COVID-19 по аналогии с лечением бронхиальной астмы являются нецелесообразными [31]. Несомненно, что ценовой критерий при тяжелой патологии, какой является COVID-19, особенно при отсутствии надлежащего клинического эффекта, теряет смысл. Также необходимо учитывать, что использование в лечении воспалительного процесса в ДП одного и того же подхода при разных заболеваниях вряд ли можно, так как они принципиально отличаются между собой по патогенезу, хотя и имеется некоторая схожесть между ними, в частности по наличию гиперцитоки-немии. И соответственно реакция на низкие дозы цитостатиков будет, как показано выше, существенно различаться. При этом цитостатики не обладают плейотропным эффектом, который мог бы быть основанием для схожей ответной реакции на них независимо от вида патологии.
Вероятно, единственной точкой приложения низких доз цитостатиков может быть избирательная элиминация Тгед при онкопатологии. С одной стороны, при этом учитывают роль Тгед в подавлении противоопухолевого иммунитета, которая при их большом количестве является прогностически плохим фактором для развития многих типов опухолей (меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, рака яичников и коло-ректальной карциномы) (см. рис. 3Г). С другой - учитывают иммуномодулирующий характер подобных доз цитостатиков,
которые истощают Treg и способствуют тем самым иммунной активации и восстановлению противоопухолевого иммунитета, регрессии опухолевого процесса (см. рис. 3Б) [32]. Низкие дозы цитостатиков, предлагаемые некоторыми авторами, имеют разнонаправленный эффект при остром воспалении и онкологическом процессе, стимулируя и усугубляя первое (см. рис. 3А) и подавляя и действуя положительно во втором случае (см. рис. 3Б). Однако избирательная элиминация Treg при приеме низких доз цитостатиков может привести к развитию опасных для жизни аутоиммунных или воспалительных осложнений [31, 33].
Иммуносупрессоры группы моноклональных антител и средства пуринергической регуляции
Данные препараты напрямую и специфически блокируют или модифицируют действие провоспалительных ИЛ, гиперпродукция которых является ключевым звеном в патогенезе «цитокинового шторма» [34]. Прецизионный гипоиммунный эффект, оказываемый с их помощью, рассматривают как эффективный способ коррекции данного гипериммунного состояния. Они относительно хорошо переносятся и противопоказаны при гиперчувствительности к ним и пациентам с нарушениями функции печени.
Исследования аэрозоль-терапии на основе МКАТ подтвердили, что это эффективный и безопасный подход к профилактике и лечению заболеваний ДП. Применение нейтрализующих антител интраназальным и аэрозольным путями их доставки на модели пневмонии, ассоциированной с вирусом гриппа, показало хороший и более высокий терапевтический эффект по сравнению с системными путями введения. Это позволило контролировать позднюю стадию инфекции с помощью значительно сниженной исходной дозы препарата, введенного аэрозольным путем, но превышающего те, которые достигаются после внутривенной доставки [35]. Данное направление в медицине относительно терапии COVID-19 с использованием МКАТ только начинает развиваться, учитывая, что патогенез COVID-19 изучен недостаточно.
Установлено, что ведущее значение в формировании «цитокинового шторма» играют ИЛ-6 и ИЛ-lß, ФНОа, ИФН-Y и другие цитокины. Использование иммуносупрес-сивного эффекта имеет некоторую аналогию с антиревматической стратегией лечения [36]. Однако результаты различных исследований по эффективности МКАТ неоднозначны. По данным одних исследователей, применение тоцилизумаба сопровождается явно положительным эффектом, тогда как по результатам других исследований данный эффект не выявлен [37-39]. Ретроспективное когортное исследование отечественных ученых показало, что это может быть связано с различиями в методологии данных исследований и в особенностях патологического процесса, на фоне которых вводили тоцилизумаб. Установлено, что на ответную реакцию при воздействии данного препарата влияют пороговые уровни С-реактивного белка [40, 41].
Учитывая мутации SARS-CoV-2, определенную целесообразность видят в совместном использовании разных препаратов МКАТ. Управлением по санитарному надзору за
качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдано разрешение на использование следующих препаратов: бамланивимаб-этесевимаб, казиривимаб-имдевимаб, сотро-вимаб, тиксагевимаб-цилгавимаб и беттеловимаб. Первые три одобрены для лечения пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, которые подвержены высокому риску прогрессирования COVID-19 в тяжелую форму и/или госпитализации, тогда как казиривимаб-имдевимаб и бамланивимаб-этесевимаб предлагают использовать для пациентов, недавно перенесших COVID-19, с ослабленным иммунитетом, не привитых [42-44]. Однако, согласно новым данным, эффективность совместного использования бамла-нивимаба и этесевимаба, а также казиривимаба и имдеви-маба против варианта коронавирусной инфекции омикрон маловероятна.
Предполагают, что наибольшая активность будет сохраняться у препарата сотровимаб. В России подобные препараты пока не зарегистрированы. Их назначение возможно только с согласия врачебной комиссии при наличии разрешения на временное обращение.
Два важных патогенетических фактора, обусловленных COVID-19, - это агрегация тромбоцитов и тромбоз. Активированные тромбоциты, помимо участия в рекрутинге и трансмиграции иммунных клеток в ткани, также высвобождают множество воспалительных молекул, которые поддерживают активацию и рекрутирование иммунных клеток, а также увеличение проницаемости сосудов и провоспали-тельную среду [45]. Учитывая, что тромбоциты экспресси-руют рецепторы, в том числе интерлейкиновые и лейкотри-еновые, использование их антагонистов может оказывать положительный теапевтический эффект, особенно в сочетании с антитромбоцитарными препаратами [45]. При этом они могут снижать повреждение ткани не только легкого, но и нервной системы, почек и других органов, и систем, которые часто проявляются в виде осложнений COVID-19.
Заслуживает внимания направление в лечении воспалительного процесса, основанное на воздействии на пури-нергические рецепторы, или пуринергическая регуляция физиологических и патологических процессов и реакций. В основе пуринергической системы - взаимодействие адено-зинтрифосфата (АТФ) и его метаболитов с соответствующими рецепторами - поверхностными рецепторными молекулами, участвующими в регулировании уровня внеклеточного АТФ. Он участвует в инициировании воспаления за счет разных механизмов, включая ускорение активации Т-клеток, повышение синтеза и секреции провоспалительных цитокинов [46]. Средства, обладающие эффектами, противоположными влиянию АТФ за счет ингибирования соответствующих рецепторов, рассматривают как весьма эффективные для купирования воспалительного процесса, что и служит поводом относить их к ИС. В результате их воздействия, в частности аденозина, в конечном итоге угнетаются синтез и секреция провоспалительных цитокинов, снижается потребность в глюкокортикоидах, столь уместных для терапии COVID-19 [47, 48]. Кроме того, аденозин способствует выходу противовоспалительного ИЛ-10 из моноцитов, а также запускает продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), являющегося мощным индуктором ангио-
генеза и сосудистой проницаемости [49]. Супрессивный эффект аденозина при COVID-19 в значительной мере опосредован через рецепторы A2A и А2В. Это было продемонстрировано на модели сепсиса, характеризующегося схожестью цитокинового статуса [50, 51]. Отсутствие избирательности и широкий спектр действия данного препарата на организм человека повышают вероятность развития побочных эффектов, что требует совершенствования возможности его использования.
Препараты из группы средств пуринергической регуляции, в частности аденозин, обладают рядом других положительных терапевтических влияний, что расширяет возможности лечения COVID-19. За счет разных механизмов улучшаются реологические свойства крови, бронхиального содержимого, мукоцилиарный клиренс, что уменьшает вероятность развития грозных осложнений, таких как нарушение свертываемости крови, тромбоз, пневмония и летальный исход [52-54]. Все это послужило основанием для внедрения ингаляционной технологии целевой доставки аденозина в легкие при COVID-19. В результате удалось
уменьшить выраженность воспаления и сократить продолжительность пребывания пациентов в стационаре [55]. Однако, учитывая единичный и предварительный характер исследований на относительно небольшой группе больных, планируются более масштабные клинические испытания данного препарата, которые, возможно, смогут более объективно представить перспективу его использования в клинической практике [56].
Таким образом, можно отметить, что оценка эффективности ингаляционного пути введения таких групп ИС, как цитостатики и ингибиторы кальциневрина, при лечении COVID-19, свидетельствует об отсутствии целесообразности их использования. Перспективными для аэрозольтерапии COVID-19 представляются МКАТ и средства пуринергиче-ской регуляции, способствующие купированию воспаления и обладающие комплексом воздействий на другие патогенетические звенья, имеющие место при данной патологии. Однако механизмы, лежащие в их основе, и целесообразность более широкого применения в клинической практике, лишь предстоит определить в полной мере.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кобылянский Вячеслав Иванович (Vyacheslav I. Kobylyansky) - доктор медицинских наук, профессор образовательного центра ФГБУ НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва, Российская Федерация Е-шаН: ксЬу1уа1^ку@шаН.ги 1пН^://сгаС.сгд/0000-0002-1523-9669
ЛИТЕРАТУРА
1. Hung C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183
2. Кобылянский В.И. Морфофункциональные изменения в проводящих и респираторных отделах бронхолегочной системы при COVID-19 (аналитический обзор) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 2. С. 69-77. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-2-69-77
3. Hojyo S., Uchida M., Tanaka K., Hasebe R., Tanaka Y., Murakami M. et al. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality // Inflamm. Regen. 2020. Vol. 40. P. 37. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-020-02822-2
4. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуносупресантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2003. Т. 20, № 2. С. 2-34.
5. Кобылянский В.И. Возможности использования иммуносупрессоров и их аэрозольной доставки в легкие при лечении тяжелой бронхиальной астмы // Клиническая фармакология и терапия. 2022. Т. 31, № 2. С. 69-75.
6. Trougakos I.P., Stamatelopoulos K., Terpos E. et al. Insights to SARS-CoV-2 life cycle, pathophysiology, and rationalized treatments that target COVID-19 clinical complications // J. Biomed. Sci. 2021. Vol. 28, N 1. P. 9. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12929-020-00703-5
7. Veiga-Parga T., Sehrawat S., Rouse B.T. Role of regulatory T cells during virus infection // Immunol. Rev. 2013. Vol. 255, N 1. P. 182-196. DOI: https://doi. org/10.1111/imr.12085
8. Lin S., Wu H., Wang C., Xiao Z., Xu F. Regulatory T cells and acute lung injury: cytokines, uncontrolled inflammation, and therapeutic implications // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1545. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018. 01545
9. Taefehshokr N., Taefehshokr S., Heit B. Mechanisms of dysregulated humoral and cellular immunity by SARS-CoV-2 // Pathogens. 2020. Vol. 9, N 12. P. 1027. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9121027
10. Zheng H., Li H., Guo L., Liang Y., Li J., Wang X. et al. Virulence and pathogenesis of SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques: a nonhuman primate model of COVID-19 progression // PLoS Pathog. 2020. Vol. 16, N 11. Article ID e1008949. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.ppat.1008949
11. Wang W., Su B., Pang L., Qiao L., Feng Y., Ouyang Y. et al. High-dimensional immune profiling by mass cytometry revealed immunosuppression and dysfunction of immunity in COVID-19 patients // Cell. Mol. Immunol. 2020. Vol. 17, N 6. P. 650652. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0447-2 Epub 2020 Apr 28.
12. Jia R., Wang X., Liu P., Liang X., Ge Y., Tian H. Mild cytokine elevation, moderate CD4+ T cell response and abundant antibody production in children with COVID-19 // Virol. Sin. 2020. Vol. 35, N 6. P. 734 - 743. DOI: https://doi.org/10.1007/ s12250-020-00265-8
13. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations // J. Immunol. 2003. Vol. 171, N 12. P. 6323-6327. DOI: https://doi. org/10.4049/jimmunol.171.12.6323
14. Wang F., Hou H., Luo Y., Tang G., Wu S., Huang M. et al. The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness // JCI Insight. 2020. Vol. 5, N 10. Article ID e137799. DOI: https://doi.org/10.1172/jci. insight.137799
15. Немчинов Н.Н. Применение тиофосфамида при лечении больных бронхиальной астмой // Врачебное дело. 1973. № 9. С. 9-11.
16. Синицын Е.А., Зыкова А.А., Шамин Р.В., Рвачева А.В., Богатырева А.О., Ша-поваленко Т.В. и др. Эффективность и безопасность применения ингаляций ультранизких доз мелфалана в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19 // Acta Biomedica Scientifica. 2022; 7 (2): 12-23. DOI: https://doi.org/10.29413/ ABS.2022-7.2.2
17. Eitel A., Scherrer M., Kummerer K. Handing Cytostatic Drugs. A practical guide. Bristol-Myers Sguibb, 1999. 41 p.
18. Тюляндин С.А., Самойленко И.В., Измерова Н.И. Руководство для медицинского персонала по безопасному обращению с противоопухолевыми препаратами. Москва : НИИ медицины труда РАН, 2012.
19. Cure E., Kucuk A., Cumhur Cure M. Cyclosporine therapy in cytokine storm due to coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Rheumatol. Int. 2020. Vol. 40, N 7. P. 1177-1179. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-020-04603-7
20. Poulsen N.N., Brunn A., Hornum M., Jensen M.B. Cyclosporine and COVID-19: Risk or favorable? // Am. J. Transplant. 2020. Vol. 20, N 11. P. 2975-2982. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.16250
21. Heylmann D., Bauer M., Becker H., van Gool S., Bacher N., Steinbrink K. et al. Human CD4+CD25+ regulatory T cells are sensitive to low dose cyclophosphamide: implications for the immune response // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 12. Article ID e83384. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083384
22. Wang Z., Cao W. et al. Regulatory T cells in COVID-19 // Aging Dis. 2021. Vol. 12, N 7. P. 1545-1553. DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2021.0709
23. Flores C., Fouquet G., Cruz Moura I. et al Lessons to learn from low-dose cyclo-sporin-A: a new approach for unexpected clinical applications // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 588. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00588
24. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Алешкин В.А. Иммунологические нарушения и когнитивный дефицит при стрессе и физиологическом старении. Часть II: новые подходы к профилактике и лечению когнитивных расстройств // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. № 7-8. С. 30-37.
25. Mock J.R, Garibaldi B.T., Aggarwal N.R. et al. Foxp3+ regulatory T cells promote lung epithelial proliferation // Mucosal Immunol. 2014. Vol. 7. P. 1440-1451.
26. Tan W., Zhang C., Liu J., Miao Q. Regulatory T-cells promote pulmonary repair by modulating T helper cell immune responses in lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome // Immunology. 2019. Vol. 157. P. 151-162.
27. Публикация 103 Международной Комиссии по радиационной защите (МКРЗ) : пер с англ. / под общ. ред. М.Ф. Киселева, Н.К. Шандалы. Москва : Алана, 2009.
28. D'Alessio F.R., Tsushima K., Aggarwal N.R. et al. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. P. 2898-2913.
29. Beibei W., Haoyu W., Peiquan L. et al. Relationships of interleukin-10 with the regulatory T cell ratio and prognosis of cervical cancer patients // Clinics (Sao Paulo). 2018. Vol. 73. P. e679. DOI: https://doi.org/10.6061/clinics/2018/e679
30. Mock J.R., Dial C.F., Tune M.K. et al. Impact of regulatory T cells on type 2 alveolar epithelial cell transcriptomes during resolution of acute lung injury and contributions of IFN-Y // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2020. Vol. 63. P. 464-477.
31. Overacre-Delgoffe A.E., Chikina M., Dadey R.E. et al. Interferon-y drives Treg fragility to promote anti-tumor immunity // Cell. 2017. Vol. 169, N 6. P. 1130-1141. e11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.005
32. Ha T.Y. The role of regulatory T cells in cancer // Immune Netw. 2009. Vol. 9, N 6. P. 209-235. DOI: https://doi.org/10.4110/in.2009.9.6.209
33. Regulatory T cell. Handbook of Clinical Neurology. 2014. URL: https://www. sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/regulatory-t-cell
34. Busse W.W. Biological treatments for severe asthma: a major advance in asthma care // Allergol. Int. 2019. Vol. 68. P. 158-166. DOI: https://doi.org/ 10.1016 / j.alit.2019.01.004
35. COVIDprotocols v2.0. Brigham and Women's Hospital/Partners In Health/ UCSF Institute for Global Health Sciences, 2021. URL: https://www.covidprotocols.org (date of access April 2, 2022).
36. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323, N 13. P. 1239-1242. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648 (date of access March 25, 2020).
37. Treatment with tocilizumab in adult patients with moderate to critical COVID-19 pneumonia: a single-center retrospective study // Int. J. Infect. Dis. 2022. Vol. 117. P. 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ijid.2022.01.048
38. Hermine O., Mariette X., Tharaux P.-L. et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 32-40. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
39. Моисеев С.В., Авдеев С.Н., Тао Е.А. и др. Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование // Клиническая фармакология и терапия. 2020. Т. 29. № 4. С. 1725. DOI: https://doi.org/10.32756/0869-5490-2020-4-17-25
40. Byrn J. WHO Endorses IL-6 Receptor Blockers for COVID-19, Roche Engaging with Agency on Guideline Implications. URL: https://www.biopharma-reporter.com/
Article/2021/07/07/WHO-endorses-IL-6-receptor-blockers-for-COVID-19-Roche-engaging-with-agency-on-guideline-implications
41. Keller M.J., Kitsis E.A., Arora S. et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19 // J. Hosp. Med. 2020. Vol. 15. P. 489-493.
42. Trinh H.K.T., Nguyen T.V.T., Choi Y., Park H.-S., Shin Y.S. The synergistic effects of clopidogrel with montelukast may be beneficial for asthma treatment // J. Cell. Mol. Med. 2019. Vol. 23. P. 3441-3450. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.14239
43. Jayarangaiah A., Kariyanna P.T., Chen X., Kumar A. COVID-19-associated coagulopathy: an exacerbated immunothrombosis response // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2020. Vol. 26. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1177/1076029620943293
44. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21, № 1. С. 9-20. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-1-9-20
45. Bryne J. Inhaled mAb Therapy against COVID-19 in the Works: the Product is not Dependent on cold Chain Distribution and Storage. URL: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/06/25/Inhaled-mAb-therapy-against-COVID-19-in-the-works-The-product-is-not-dependent-on-cold-chain-distribution-and-storage
46. Faas M.M., Saez T., de Vos P. Extracellular ATP and adenosine: the Yin and Yang in immune responses? // Mol. Aspects Med. 2017. Vol. 55. P. 9-19.
47. Barletta K.E., Ley K., Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012. Vol. 32. P. 856-864.
48. Le T.T., Berg N.K., Harting M.T., Li X., Eltzschig H.K., Yuan X. Purinergic signaling in pulmonary inflammation // Front. Immun. 2019. Vol. 10. P. 1633. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01633
49. Hill L.M., Gavala M.L., Lenertz L.Y., Bertics P.J. Extracellular ATP may contribute to tissue repair by rapidly stimulating purinergic receptor X7-dependent vascular endothelial growth factor release from primary human monocytes // J. Immunol. 2010. Vol. 185. P. 3028-3034.
50. Гусев Е.Ю., Зотова Н.В., Лазарева М.А. Цитокиновый ответ и другие отличительные особенности критических фаз системного воспаления при сепсисе // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 2. С. 173-182. DOI: https://doi. org/10.15789/1563-0625-2014-2-173-182
51. Сивак К.В., Васин А.В., Егоров В.В. и др. Аденозиновый рецептор А2А как лекарственная мишень для терапии сепсиса // Молекулярная биология. 2016. Т. 50, № 2. С. 231-245 DOI: https://doi.org/10.7868/S0026898416020233
52. Tang N., Bai H., Chen X. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol.18, N 5. P. 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817
53. Davis C.W., Lazarowski E. Coupling of airway ciliary activity and mucin secretion to mechanical stresses by purinergic signaling // Respir. Physiol. Neurobiol. 2008. Vol. 163. P. 208-213.
54. Varani K., Caramori G., Vincenzi F. Alteration of adenosine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 173. P. 398-406. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200506-869OC
55. Spiess B.D., Sitkovsky M., Correale P., Gravenstein N., Garvan C., Morey T.E. et al. Case report: can inhaled adenosine attenuate COVID-19? // Front. Pharmacol. 2021. Vol. 12. Article ID 676577. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.676577
56. The ARCTIC Trial: Aerosolized Inhaled Adenosine Treatment in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) The Caused by COVID-19. 2021. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04588441
REFERENCES
1. Hung C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020: 395: 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183
2. Kobylyansky V.I. Morphological and functional changes in the conducting and respiratory parts of the bronchopulmonary system in COVID-19 (analytical review). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (2): 69-77. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-2-69-77 (in Russian)
3. Hojyo S., Uchida M., Tanaka K., Hasebe R., Tanaka Y., Murakami M., et al. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality. Inflamm Regen. 2020; 40: 37. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-020-02822-2
4. Okovity S.V. Clinical pharmacology of immunosuppressants. Obzory po klin-icheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii [Reviews of Clinical Pharmacology and Drug Therapy]. 2003; 20 (2): 2-34. (in Russian)
5. Kobylyansky V.I. Possibilities of using immunosuppressants and their aerosol delivery to the lungs in the treatment of severe bronchial asthma. Klinicheskaya far-makologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2022; 31 (2): 69-75. (in Russian)
6. Trougakos I.P., Stamatelopoulos K., Terpos E., et al. Insights to SARS-CoV-2 life cycle, pathophysiology, and rationalized treatments that target COVID-19 clinical complications. J Biomed Sci. 2021; 28 (1): 9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00703-5
7. Veiga-Parga T., Sehrawat S., Rouse B.T. Role of regulatory T cells during virus infection. Immunol Rev. 2013; 255 (1): 182-96. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12085
8. Lin S., Wu H., Wang C., Xiao Z., Xu F. Regulatory T cells and acute lung injury: cytokines, uncontrolled inflammation, and therapeutic implications. Front Immunol. 2018; 9: 1545. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01545
9. Taefehshokr N., Taefehshokr S., Heit B. Mechanisms of dysregulated humoral and cellular immunity by SARS-CoV-2. Pathogens. 2020; 9 (12): 1027. DOI: https:// doi.org/10.3390/pathogens9121027
10. Zheng H., Li H., Guo L., Liang Y., Li J., Wang X., et al. Virulence and pathogenesis of SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques: a nonhuman primate model of COVID-19 progression. PLoS Pathog. 2020; 16 (11): e1008949. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.ppat.1008949
11. Wang W., Su B., Pang L., Qiao L., Feng Y., Ouyang Y., et al. High-dimensional immune profiling by mass cytometry revealed immunosuppression and dysfunction of immunity in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020; 17 (6): 650-52. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41423-020-0447-2 Epub 2020 Apr 28.
12. Jia R., Wang X., Liu P., Liang X., Ge Y., Tian H. Mild cytokine elevation, moderate CD4+ T cell response and abundant antibody production in children with COVID-19. Virol Sin. 2020; 35 (6): 734-43. DOI: https://doi.org/10.1007/s12250-020-00265-8
13. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J Immunol. 2003; 171 (12): 6323-7. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.171.12.6323
14. Wang F., Hou H., Luo Y., Tang G., Wu S., Huang M., et al. The laboratory tests and host immunity of COVID-19 patients with different severity of illness. JCI Insight. 2020; 5 (10): e137799. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.137799
15. Nemchinov N.N. The use of thiophosfamide in the treatment of patients with bronchial asthma. Vrachebnoe delo [Medical Business]. 1973; (9): 9-11. (in Russian)
16. Sinitsyn E.A., Zykova A.A., Shamin R.V., Rvacheva A.V., Bogatyreva A.O., Shapovalenko T.V., et al. Efficacy and safety of ultra-low dose inhaled melphalan in the treatment of hospitalized patients with COVID-19. Acta Biomedica Scientifica. 2022; 7 (2): 12-23. DOI: https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.2.2 (in Russian)
17. Eitel A., Scherrer M., Kummerer K. Handing Cytostatic Drugs. A practical guide. Bristol-Myers Sguibb, 1999: 41 p.
18. Tyulyandin S.A., Samoylenko I.V., Izmerova N.I. Guidance for medical personnel on the safe handling of anticancer drugs. Moscow: NII meditsiny truda RAN, 2012. (in Russian)
19. Cure E., Kucuk A., Cumhur Cure M. Cyclosporine therapy in cytokine storm due to coronavirus disease 2019 (COVID-19). Rheumatol Int. 2020; 40 (7): 1177-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-020-04603-7
20. Poulsen N.N., Brunn A., Hornum M., Jensen M.B. Cyclosporine and COVID-19: Risk or favorable? Am J Transplant. 2020; 20 (11): 2975-82. DOI: https://doi. org/10.1111/ajt.16250
21. Heylmann D., Bauer M., Becker H., van Gool S., Bacher N., Steinbrink K., et al. Human CD4+CD25+ regulatory T cells are sensitive to low dose cyclophosphamide: implications for the immune response. PLoS One. 2013; 8 (12): e83384. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083384
22. Wang Z., Cao W., et al. Regulatory T cells in COVID-19. Aging Dis. 2021; 12 (7): 1545-53. DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2021.0709
23. Flores C., Fouquet G., Cruz Moura I., et al Lessons to learn from low-dose cy-closporin-A: a new approach for unexpected clinical applications. Front Immunol. 2019; 10: 588. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00588
24. Pukhal'sky A.L., Shmarina G.V., Aleshkin V.A. Immunological disorders and cognitive deficits in stress and physiological aging. Part II: new approaches to the prevention and treatment of cognitive disorders. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsin-skikh nauk [Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2014; (7-8): 30-7. (in Russian)
25. Mock J.R, Garibaldi B.T., Aggarwal N.R., et al. Foxp3+ regulatory T cells promote lung epithelial proliferation. Mucosal Immunol. 2014; 7: 1440-51.
26. Tan W., Zhang C., Liu J., Miao Q. Regulatory T-cells promote pulmonary repair by modulating T helper cell immune responses in lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome. Immunology. 2019; 157: 151-62.
27. Publication 103 of the International Commission on Radiation Protection (ICRP). Transl. from English. In: M.F. Kiselev, N.K. Shandala (eds). Moscow: Alana, 2009. (in Russian)
28. D'Alessio F.R., Tsushima K., Aggarwal N.R., et al. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury. J Clin Invest. 2009; 119: 2898-913.
29. Beibei W., Haoyu W., Peiquan L., et al. Relationships of interleukin-10 with the regulatory T cell ratio and prognosis of cervical cancer patients. Clinics (Sao Paulo). 2018; 73: e679. DOI: https://doi.org/10.6061/clinics/2018/e679
30. Mock J.R., Dial C.F., Tune M.K., et al. Impact of regulatory T cells on type 2 alveolar epithelial cell transcriptomes during resolution of acute lung injury and contributions of IFN-Y. Am J Respir Cell Mol Biol. 2020; 63: 464-77.
31. Overacre-Delgoffe A.E., Chikina M., Dadey R.E., et al. Interferon-y drives Treg fragility to promote anti-tumor immunity. Cell. 2017; 169 (6): 1130-41.e11. DreOgI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.005
32. Ha T.Y. The role of regulatory T cells in cancer. Immune Netw. 2009; 9 (6): 209-35. DOI: https://doi.org/10.4110/in.2009.9.6.209
33. Regulatory T cell. Handbook of Clinical Neurology. 2014. URL: https://www. sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/regulatory-t-cell
34. Busse W.W. Biological treatments for severe asthma: a major advance in asthma care. Allergol Int. 2019; 68: 158-66. DOI: https://doi.org/10.1016 / j.alit.2019.01.004
35. COVIDprotocols v2.0. Brigham and Women's Hospital/Partners In Health/ UCSF Institute for Global Health Sciences, 2021. URL: https://www.covidprotocols.org (date of access April 2, 2022).
36. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323 (13): 1239-42. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648 (date of access March 25, 2020).
37. Treatment with tocilizumab in adult patients with moderate to critical COVID-19 pneumonia: a single-center retrospective study. Int J Infect Dis. 2022; 117: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2022.01.048
38. Hermine O., Mariette X., Tharaux P.-L., et al. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 32-40. DOI: https://doi. org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
39. Moiseev S.V., Avdeev S.N., Tao E.A., et al. Efficacy of tocilizumab in ICU hospitalized COVID-19 patients: a retrospective cohort study. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2020; 29 (4): 17-25. DOI: https://doi. org/10.32756/0869-5490-2020-4-17-25 (in Russian)
40. Byrn J. WHO Endorses IL-6 Receptor Blockers for COVID-19, Roche Engaging with Agency on Guideline Implications. URL: https://www.biopharma-reporter.com/ Article/2021/07/07/WHO-endorses-IL-6-receptor-blockers-for-COVID-19-Roche-en-gaging-with-agency-on-guideline-implications
41. Keller M.J., Kitsis E.A., Arora S., et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med. 2020; 15: 489-93.
42. Trinh H.K.T., Nguyen T.V.T., Choi Y., Park H.-S., Shin Y.S. The synergistic effects of clopidogrel with montelukast may be beneficial for asthma treatment. J Cell Mol. Med. 2019; 23: 3441-50. DOI: https://doi.org/10.1111/jcmm.14239
43. Jayarangaiah A., Kariyanna P.T., Chen X., Kumar A. COVID-19-associated coagulopathy: an exacerbated immunothrombosis response. Clin Appl Thromb He-most. 2020; 26: 1-11. DOI: https://doi.org/10.1177/1076029620943293
44. Serebryanaya N.B., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Yakutseny P.P. Platelets as activators and regulators of inflammatory immune responses. Part 2. Platelets as participants in immune responses. Meditsinskaya immunologiya [Medical Immunology]. 2019; 21 (1): 9-20. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-1-9-20 (in Russian)
45. Bryne J. Inhaled mAb Therapy against COVID-19 in the Works: the Product is not Dependent on cold Chain Distribution and Storage. URL: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/06/25/Inhaled-mAb-therapy-against-COVID-19-in-the-works-The-product-is-not-dependent-on-cold-chain-distribution-and-storage
46. Faas M.M., Saez T., de Vos P. Extracellular ATP and adenosine: the Yin and Yang in immune responses? Mol Aspects Med. 2017; 55: 9-19.
47. Barletta K.E., Ley K., Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 856-64.
48. Le T.T., Berg N.K., Harting M.T., Li X., Eltzschig H.K., Yuan X. Purinergic signaling in pulmonary inflammation. Front Immun. 2019; 10: 1633. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2019.01633
49. Hill L.M., Gavala M.L., Lenertz L.Y., Bertics P.J. Extracellular ATP may contribute to tissue repair by rapidly stimulating purinergic receptor X7-dependent vascular endothelial growth factor release from primary human monocytes. J Immunol. 2010; 185: 3028-34.
50. Gusev E.Yu., Zotova N.V., Lazarev M.A. Cytokine response and other distinctive features of the critical phases of systemic inflammation in sepsis. Meditsinskaya immunologiya [Medical Immunology]. 2014; 16 (2): 173-82. DOI: https://doi. org/10.15789/1563-0625-2014-2-173-182 (in Russian)
51. Sivak K.V., Vasin A.V., Egorov V.V., et al. A2A adenosine receptor as a drug target for sepsis therapy. Molekulyarnaya biologiya [Molecular Biology]. 2016; 50 (2): 231-45. DOI: https://doi.org/10.7868/S0026898416020233 (in Russian)
52. Tang N., Bai H., Chen X. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020; 18 (5): 1094-9. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817
53. Davis C.W., Lazarowski E. Coupling of airway ciliary activity and mucin secretion to mechanical stresses by purinergic signaling. Respir Physiol Neurobiol. 2008; 163: 208-13.
54. Varani K., Caramori G., Vincenzi F. Alteration of adenosine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 398-406. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200506-869OC
55. Spiess B.D., Sitkovsky M., Correale P., Gravenstein N., Garvan C., Morey T.E., et al. Case report: can inhaled adenosine attenuate COVID-19? Front Pharmacol. 2021; 12: 676577. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.676577
56. The ARCTIC Trial: Aerosolized Inhaled Adenosine Treatment in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) The Caused by COVID-19. 2021. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04588441
