ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГАЛЯЦИЙ БУДЕСОНИДА НА РАННИХ СРОКАХ COVID-19 ЛЕГКОГО ТЕЧЕНИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12417

Оценка эффективности ингаляций будесонида на ранних сроках COVID-19 легкого течения

А.А. Визель, М.К. Сагьдиева, И.Ю. Визель, Ф.Ф. Яркаева, Л.А. Визель

Ингаляционный глюкокортикостероид будесонид включен во временные методические рекомендации по диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) на основании результатов двух международных наблюдательных исследований эффективности и безопасности этого препарата при лечении COVID-19. Нами проведено сравнительное наблюдательное исследование по оценке эффективности и безопасности ингаляций будесонида, начатых у пациентов в первые 3 дня от начала вирусного заболевания. В сравнении с группой обычной терапии у больных, получавших будесонид, сроки клинического выздоровления сократились на 1,5 дня. К 15-му дню болезни (медиана общей выборки) в группе контроля были клинически здоровы 50% пациентов, а среди получавших будесонид - 68,4%. Кроме того, сократилось на 1 сут медианное значение срока, необходимого для нормализации температуры тела у пациентов. Количество больных, у которых была достигнута нормотермия к 9-му дню (медиана общей выборки), среди пациентов, получавших будесонид, составило 73,7%, а в группе контроля - 38,9%. Результаты проведенного нами в небольшой выборке больных COVID-19 исследования, а также данные литературы по частоте возникновения нежелательных явлений свидетельствуют как о безопасности ингаляций будесонида с первых дней COVID-19 легкого течения, так и об их эффективности. Добавление в схему лечения ингаляционного глюкокортикостероида приводит к сокращению сроков клинического выздоровления в сравнении со стандартной терапией.

Ключевые слова: COVID-19, будесонид, ингаляции, эффективность, безопасность.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) с начала пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) применялись у пациентов, страдавших до заболевания COVID-19 бронхиальной астмой (БА) и хронической об-структивной болезнью легких (ХОБЛ). При сохранении этой терапии у указанных групп больных, инфицированных SARS-CoV-2, исходили из предположения, что при отказе от ИГКС или снижении их дозы риск обострения обструктивного заболевания будет более высоким, чем вероятность ухудшения течения COVID-19, тем более

Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.

Мария Константиновна Сагьдиева - врач-терапевт участковый ГАУЗ "Городская поликлиника № 10", Казань.

Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, профессор РАЕ, доцент кафедры фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ, науч. сотр. ФГБНУ "Центральный НИИ туберкулеза", Москва.

Фарида Фатыховна Яркаева - докт. фарм. наук, зам. министра здравоохранения Республики Татарстан (Управление по фармации и медтехнике МЗ РТ), Казань. Леонид Александрович Визель - студент ФГАОУ ВО "Казанский (Приволжский) федеральный университет". Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru

что первый опыт применения ИГКС у больных COVID-19 с БА и ХОБЛ не показал их отрицательного влияния на течение инфекции [1]. В исследовании DISARM (NCT02833480) использовались комбинации ИГКС с бронхолитиками длительного действия у пациентов с ХОБЛ. Было отмечено, что эти комбинации снижают экспрессию бронхиальным эпителием генов ACE2 (ангиотен-зинпревращающий фермент 2) и ADAM17 (дез-интегрин и металлопротеиназа-17), вовлеченных в вызванный SARS-CoV-2 инфекционный процесс, по сравнению с терапией только бронхоли-тиком длительного действия [2]. Эффективность добавления в традиционные схемы терапии ингаляций будесонида у пациентов с COVID-19 без сопутствующей обструктивной патологии легких изучалась в открытом рандомизированном контролируемом исследовании 2-й фазы в параллельных группах STOIC (NCT04416399). Было установлено, что в группе ингаляций будесонида сроки клинического выздоровления сократились на 1 день в сравнении с группой обычного лечения (7 против 8 дней), почти в 2 раза снизилась потребность в жаропонижающих препаратах. По результатам клинического исследования был сделан вывод о том, что раннее применение ингаляционного будесонида снижает вероятность потребности в срочной медицинской помощи и со-

кращает сроки выздоровления у пациентов с легким течением COVID-19 [3]. Немаловажно, что исследование было завершено досрочно ввиду убедительности положительного влияния буде-сонида на исходы COVID-19 [4]. В многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании PRINCIPLE, включавшем 4700 пациентов с COVID-19, использование ингаляционного будесонида сокращало сроки выздоровления, снижало риск госпитализаций или смерти у пациентов, наиболее вероятно подверженных развитию осложнений инфекции [5]. В Российской Федерации будесонид в форме ингаляций был включен во временные методические рекомендации для лечения пациентов с легким течением COVID-19 [6].

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности добавления будесонида в форме ингаляций в схему терапии пациентов с легким течением COVID-19.

Материал и методы

Одноцентровое открытое сравнительное наблюдательное нерандомизированное, с отсутствием плацебо-контроля исследование было проведено в октябре-ноябре 2021 г. в условиях городской поликлиники Казани.

Критерии включения:

1) подтвержденный COVID-19 легкого течения;

2) срок от начала симптомов заболевания на момент включения в исследование не более 3 сут;

3) сатурация >90% при дыхании атмосферным воздухом;

4) наличие уплотненной легочной ткани согласно адаптированной "эмпирической" визуальной шкале (оценка рентгенологической тяжести вирусной пневмонии соответствует КТ-1 или КТ-2 (КТ - компьютерная томография));

5) возраст 18 лет и старше;

6) стандартное лечение инфекции (разрешенная сопутствующая терапия):

а) умифеновир по 200 мг 4 раза в сутки пер-орально;

б) интерферона альфа-2Ь (10 000 МЕ/мл) ин-траназальные ингаляции или инстилляции 5 раз в сутки в дозах согласно инструкции к препарату;

в) факультативный прием препаратов витамина С;

г) факультативный прием препаратов витамина D;

д) факультативный прием препаратов из группы антикоагулянтов.

Критерии исключения:

1) возраст до 18 лет;

2) >4 сут от начала симптомов COVID-19;

3) повышенная чувствительность к будесони-ду (если есть в анамнезе);

4) диагностированные активная форма туберкулеза легких, грибковые, бактериальные инфекции органов дыхания, цирроз печени;

5) наличие в анамнезе БА, ХОБЛ, других болезней легких до заболевания COVID-19;

6) сатурация <90% на момент включения в исследование;

7) наличие недостаточности различных органов и систем >II степени;

8) применение системных глюкокортикосте-роидов до и/или на момент включения в исследование;

9) применение антицитокиновой терапии и/или ингибиторов Янус-киназ до и/или на момент включения в исследование.

Всего в исследование было включено 37 пациентов (22 мужчины (59,5%), 15 женщин (40,5%)). Во всех случаях COVID-19 был диагностирован впервые по совокупности клинических, лучевых и лабораторных данных. В основной группе кроме стандартного лечения (см. критерии включения) назначался будесонид в форме порошка для ингаляций, доставляемого в дыхательные пути с помощью дозированного (200 мкг/доза) порошкового ингалятора, по 800 мкг (4 дозы) 2 раза в сутки согласно методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ в течение периода болезни до момента выздоровления.

Согласования работы с локальным этическим комитетом не требовалось, в исследовании оценивались эффективность и безопасность сделанных врачами назначений в рамках временных федеральных методических рекомендаций.

Для контролируемого ввода данных авторами была подготовлена прикладная программа на языке программирования CИ#, фрагмент программы COVIZ, применявшейся ранее для анализа лечения пациентов с COVID-19. При вводе медицинской информации учитывали данные анамнеза, ключевые жалобы, характерные для вирусного респираторного заболевания, сатурацию, результаты клинического анализа крови, концентрацию С-реактивного белка в крови, динамику инфекционного процесса и развитие нежелательных реакций.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы SPSS-18 (IBM, США). В выборках для параметров с нормальным распределением, проверенным по методу Колмогорова-Смирнова, были рассчитаны среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD) (непрерывные величины). При сравнении этих показателей использовался критерий Стьюдента

Таблица 2. Частота встречаемости симптомов COVID-19 и положительного результата ПЦР (ПЦР(+)) на SARS-CoV-2 у пациентов группы контроля (п = 18) на момент включения в исследование и через 7 сут терапии (п (%))

для независимых выборок. При сопоставлении дискретных показателей применялся критерий сопряженности %2 Пирсона и точный критерий Фишера. Значение р < 0,05 для всех критериев

сравнительной статистики считалось статистически значимым. Для описания непараметрически распределенных показателей использовали медиану и межквартильный интервал.

Результаты

В исходной точке наблюдения (от 0 до 3 сут с момента появления симптомов ООУ1Б-19) между группами будесонида и контроля не было различий по полу, возрасту, вакцинированности, наличию значимых эпидемиологических контактов; по жалобам на аносмию, агевзию, озноб, миал-гию, головную боль, ринит; по уровню сатурации при дыхании атмосферным воздухом, количеству больных с уровнем С-реактивного белка >10 мг/л, что позволило нам считать эти группы подходящими для сравнительного анализа.

Данные по сравнению частоты встречаемости симптомов СОУ1Б-19 и положительного результата полимеразной цепной реакции (ПЦР), детектирующей РНК вируса SARS-CoV-2 в назофарин-геальном мазке, в исходной точке наблюдения и через 7 сут терапии у пациентов группы будесонида представлены в табл. 1. Было отмечено статистически значимое снижение частоты жалоб на озноб, гипертермию (>37,0°С или >38,0°С), миал-гию, головную боль и боль в горле у пациентов основной группы (всего 6 параметров).

В табл. 2 представлены данные по сравнению частоты встречаемости симптомов COVID-19 и положительного результата ПЦР на SARS-CoV-2 в назофарингеальном мазке в исходной точке наблюдения и через 7 сут терапии у пациентов группы контроля. Положительная динамика в отношении симптоматики COVID-19 через 7 сут терапии была статистически значимой для жалоб на озноб, гипертермию фебрильных значений, миалгию и головную боль (всего 4 параметра). То есть при добавлении ингаляций будесо-нида к стандартной терапии инфекции к 7-му дню отмечалось улучшение большего количества симптомов болезни, чем без приема ИГКС (6 против 4 параметров).

Данные по сравнению длительности болезни (до момента клинического выздоровления), гипертермии (срок нормализации температуры) и приема антипиретических лекарственных средств представлены в табл. 3. Не было выявлено статистически значимых различий между группами по этим показателям, но было отмечено сокращение в среднем на 1,5 дня как длительности болезни (р = 0,064 согласно критерию Стьюдента), так и сроков нормализации температуры тела при приеме будесонида в сравнении с группой контроля, что носило характер тенденции в обоих случаях.

Таблица 1. Частота встречаемости симптомов COVID-19 и положительного результата ПЦР (ПЦР(+)) на SARS-CoV-2 у пациентов группы будесонида (п = 19) на момент включения в исследование и через 7 сут терапии (п (%))

Параметр При включении Через 7 сут терапии Р*

Слабость 19 (100,0) 15 (78,9) 0,105

Миалгия 14 (73,7) 0 (0) <0,001

Головная боль 17 (89,5) 0 (0) <0,001

Озноб 16 (82,2) 0 (0) <0,001

Гипертермия

>37°С 19 (100,0) 9 (47,4) 0,001

>38°С 14 (73,7) 0 (0) <0,001

Ринит 5 (26,3) 1 (5,3) >0,1

Боль в горле 7 (36,8) 0 (0) <0,01

Кашель 18 (94,7) 13 (68,4) 0,09

Одышка 4(21,1) 0 (0) 0,105

Аносмия 14 (73,7) 10 (52,6) >0,1

Агевзия 14 (73,7) 9(47,4) >0,1

Тошнота 1(5,3) 0 (0) >0,1

Рвота 0 (0) 0 (0) 1,00

Диарея 2 (10,5) 2(10,5) 1,00

ПЦР(+) 18 (94,7) 19 (100,0) >0,1

Здесь и в табл. 2: * - по точному критерию Фишера.

Параметр При включении Через 7 сут терапии Р*

Слабость 18 (100,0) 18 (100,0) 1,00

Миалгия 13 (72,2) 2 (11,1) <0,001

Головная боль 16 (88,9) 6 (33,3) <0,01

Озноб 13 (72,2) 0 (0) <0,001

Гипертермия

>37°С 18 (100,0) 15 (83,3) >0,1

>38°С 12 (66,7) 0 (0) <0,001

Ринит 6 (33,3) 1 (5,6) >0,05

Боль в горле 4 (22,2) 0 (0) >0,1

Кашель 17 (94,4) 15 (83,3) >0,1

Одышка 6 (33,3) 6(33,3) 1,00

Аносмия 17 (94,4) 13 (72,2) >0,1

Агевзия 17 (94,4) 12 (66,7) >0,05

Тошнота 0 (0) 0 (0) 1,00

Рвота 0 (0) 0 (0) 1,00

Диарея 3 (16,7) 2(11,1) >0,1

ПЦР(+) 16 (88,9) 16 (88,9) 1,00

и

0 t« х ф

s

1

н

I«

ч о t=t

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

31,6

50,0

Контроль И До 15 дней

Будесонид Более 15 дней

Рис. 1. Доля пациентов с COVID-19, достигших клинического выздоровления на 15-й день и ранее или позднее 15-го дня исследования, в группах контроля (n = 18) и будесонида (n = 19).

я о ft к а H ЕГ

cd H Я

ч о П

Контроль И До 9 дней

Будесонид Более 9 дней

Рис. 2. Доля пациентов с COVID-19, у которых была достигнута нормализация температуры тела на 9-й день и ранее или позднее 9-го дня исследования, в группах контроля (n = 18) и будесонида (n = 19).

В общей группе (n = 37) медиана длительности болезни составила 15 дней. В группе контроля (n = 18) к 15-му дню клинического выздоров-

Таблица 3. Сопоставление сроков клинического выздоровления, приема антипиретиков и нормализации температуры тела у пациентов с COVID-19, получавших и не получавших будесонид (в днях (M ± SD))

Параметр Группа контроля (n = 18) Группа будесонида (n = 19) р*

Длительность болезни 15,44 ± 2,31 14,00 ± 2,29 0,064

Длительность приема антипиретиков 2,17 ± 2,17 1,79 ± 1,84 >0,1

Длительность гипертермии 10,06 ± 2,60 8,58 ± 2,84 >0,1

* По критерию Стьюдента для независимых выборок.

ления достигли 50% пациентов, а в группе будесонида (n = 19) - 68,4% (p < 0,05 согласно точному критерию Фишера) (рис. 1).

Среди всех пациентов, включенных в исследование (n = 37), медианное значение длительности гипертермии было определено как 9 дней. Спустя этот срок гипертермия не наблюдалась у 73,7% пациентов группы будесонида и лишь у 38,9% больных группы контроля (p < 0,05 согласно точному критерию Фишера) (рис. 2).

Относительно безопасности порошковых ингаляций будесонида следует отметить, что к 7-му дню наблюдения ни у одного пациента как основной, так и контрольной группы не возникло таких нежелательных реакций, как сухость во рту, осиплость голоса и/или признаки кандидоза полости рта.

Обсуждение

В наблюдательном открытом нерандомизированном исследовании не было выявлено какого-либо нежелательного влияния на безопасность лечения при добавлении порошковых ингаляций будесонида к стандартной терапии пациентов с легким течением COVID-19 за период наблюдения не позднее 3 сут от начала заболевания и до выздоровления (медианное значение 15 дней). Был отмечен положительный эффект ИГКС, проявившийся в сокращении количества пациентов с жалобами на гипертермию (субфебрильную и фебрильную) и другие симптомы болезни к 7-му дню терапии (см. табл. 1) и в тенденции к сокращению сроков наступления нормотермии и выздоровления (см. табл. 3) и достоверному увеличению шансов достигнуть этих состояний к 9-му и 15-му дням соответственно (см. рис. 1, 2). Полученный нами результат в целом совпадает с выводами двух более крупных клинических исследований (STOIC и PRINCIPLE), упомянутых выше [3, 5]. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о дозозависимом ингибирова-нии SARS-CoV-2 будесонидом в эксперименте [7]. Кроме того, в наблюдательном исследовании EUPAS35897 было отмечено, что ингаляции бу-десонида значимо снижают риск поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии и смерти от COVID-19 [8].

Заключение

Несмотря на убедительность полученных результатов в отношении положительного эффекта от присоединения будесонида к стандартной терапии пациентов с легким течением COVID-19 на начальной стадии болезни, механизмы такого действия остаются не до конца изученными; нет ясности по поводу ведущего влияния ИГКС на

патогенез болезни: исследователями рассматриваются варианты от местного противовоспалительного действия и/или эффектов минимального системного всасывания до прямого воздействия на вирус [9]. Ответ на этот вопрос, возможно, позволит получить систематический анализ исследований по использованию ИГКС у пациентов с COVID-19: NCT04416399 (Великобритания), NCT04355637 (Испания), NCT04193878 и NCT04377711 (США), NCT04331470 (Иран), NCT04330586 (Южная Корея).

Выводы

Результаты проведенного наблюдательного исследования в ограниченной выборке пациентов с легким течением COVID-19 и их сопоставление с данными литературы позволяют уверенно говорить о безопасности использования будесо-нида в первые дни вирусного заболевания. При применении ингаляций будесонида достоверно увеличиваются шансы выздороветь к 15-му дню в сравнении с терапией без него, наблюдается тенденция к сокращению сроков клинического выздоровления от COVID-19.

Конфликт интересов и источники финансирования. У всех авторов статьи отсутствует конфликт интересов, связанный с выполнением работы и публикацией статьи. Внебюджетных источников финансирования не было.

Список литературы

1. Halpin DMG, Singh D, Hadfield RM. Inhaled corticosteroids

and COVID-19: a systematic review and clinical perspective.

The European Respiratory Journal 2020 May;55(5):2001009.

2. Milne S, Li X, Yang CX, Leitao Filho FS, Hernández Cordero AI, Yang CWT, Shaipanich T, van Eeden SF, Leung JM, Lam S, Sin DD. Inhaled corticosteroids downregulate SARS-CoV-2-related genes in COPD: results from a randomised controlled trial. The European Respiratory Journal 2021 Jul;58(1):2100130.

3. Ramakrishnan S, Nicolau DV Jr, Langford B, Mahdi M, Jeffers H, Mwasuku C, Krassowska K, Fox R, Binnian I, Glover V, Bright S, Butler C, Cane JL, Halner A, Matthews PC, Donnelly LE, Simpson JL, Baker JR, Fadai NT, Peterson S, Bengtsson T, Barnes PJ, Russell REK, Bafadhel M. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2021 Jul;9(7):763-72.

4. Ebell MH. Inhaled budesonide reduces the risk of emergency department evaluation or hospitalization in early COVID-19. American Family Physician 2021 Aug;104(2):207-8.

5. Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, Hayward G, Saville BR, Gbini-gie O, Van Hecke O, Ogburn E, Evans PH, Thomas NPB, Pa-tel MG, Richards D, Berry N, Detry MA, Saunders C, Fitzgerald M, Harris V, Shanyinde M, de Lusignan S, Andersson MI, Barnes PJ, Russell REK, Nicolau DV Jr, Ramakrishnan S, Hobbs FDR, Butler CC; PRINCIPLE Trial Collaborative Group. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial. The Lancet 2021 Sep;398(10303):843-55.

6. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-2019). Версия 13.1 (09.11.2021): 209-10.

7. Heinen N, Meister TL, Klohn M, Steinmann E, Todt D, Pfae-nder S. Antiviral effect of budesonide against SARS-CoV-2. Viruses 2021 Jul;13(7):1411.

8. Husby A, Pottegârd A, Hviid A. Association between inhaled corticosteroid use and COVID-19 outcomes. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2021 Nov;30(11):1486-92.

9. Nicolau DV, Bafadhel M. Inhaled corticosteroids in virus pandemics: a treatment for COVID-19? The Lancet. Respiratory Medicine 2020 Sep;8(9):846-7.

Evaluation of the Effectiveness of Budesonide Inhalation in the Early Stages of Mild COVID-19

A.A. Vizel, M.K. Sagdieva, I.Yu. Vizel, F.F. Yarkaeva, and L.A. Vizel

The inhaled steroid budesonide is included in the Russian interim guidelines for the diagnosis and treatment of COVID-19 based on two international observational studies. We carried out a comparative observational study of the efficacy and safety of budesonide inhalations, started in the first three days of a viral illness. In comparison with conventional therapy, those who received budesonide reduced the period to clinical recovery by 1.5 days. By the 15th day (median for all examined), 50% of patients in the control group were clinically healthy, and among those who received budesonide - 68.4%. The median of body temperature normalization decreased by 1 day, and the frequency of body temperature normalization by the 9th day (median for the entire group) among those who received inhalation of budesonide was 73.7%, and in the control group - only 38.9%. An observational study carried out on a limited sample of patients with COVID-19 and comparison of the results with literature data allows us to confidently speak about the safety of using budesonide in the early days of a mild viral disease, as well as about reducing the time to clinical recovery in this disease.

Key words: COVID-19, budesonide, inhalation, efficacy, safety.