CC BY
146
УДК 616.89-008.454-059-085.213-036.8 КОРОСТИЙ В.И., КОЖИНА A.M., ХМАИН С.Х.
Харьковский национальный медицинский университет, кафедра психиатрии, наркологии и медицинской психологии
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ
ЛАМОТРИДЖИНА (ЭПИЛЕПТАЛ®) В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РЕЗИСТЕНТНЫХ К ЛЕЧЕНИЮ И АТИПИЧНЫХ ФОРМ РЕКУРРЕНТНОГО ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА
Резюме. В статье рассматривается проблема лечения депрессивных расстройств, приведены результаты исследования эффективности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии у пациентов с рекуррентной депрессией, резистентных к фармакотерапии антидепрессантами. Ключевые слова: депрессия, антидепрессанты, ламотриджин.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Введение
Депрессия — хроническое рецидивирующее заболевание. По данным ряда авторов, у 50—85 % пациентов, перенесших эпизод большой депрессии, возникает рецидив [1, 9]. Вероятность обострения нарастает с увеличением количества перенесенных депрессивных приступов, и каждый следующий депрессивный приступ протекает тяжелее предыдущего [1, 6, 8]. Монополярные депрессии занимают четвертое место по показателям смертности и инвалидизации среди всех болезней. Отмечается тенденция к росту частоты и тяжести этого заболевания [2, 7].
По данным ВОЗ, 6 % населения земного шара страдают депрессиями, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15—20 %, среднегодовой прирост — 122,8 млн новых случаев. ВОЗ сравнивает депрессию с эпидемией, охватившей все человечество: к 2030 г. депрессии выйдут на первое место в мире по распространенности, обойдя сердечно-сосудистые заболевания; к 2020 году депрессивные расстройства выйдут на первое место среди причин потери трудоспособности деятельной части населения экономически развитых стран, обогнав сегодняшних лидеров — инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания (табл. 1) [22].
Экономическая стоимость депрессии складывается из прямых затрат медицинской службы,
включающих стоимость лечения психического расстройства, и непрямых затрат, в которые входят такие компоненты, как утрата работоспособности вследствие заболеваемости (последние, как было установлено, гораздо выше) [7]. Около 15 % пациентов, страдающих депрессией, совершали по меньшей мере одну суицидальную попытку за свою жизнь [8]. Степень социальной адаптации больных аффективными расстройствами зависит от частоты возникновения, тяжести и длительности депрессивных приступов, поэтому адекватный выбор средств их вторичной профилактики является особенно важным [7].
Таким образом, проблема лечения депрессивных расстройств является одной из наиболее актуальных для теории и практики современной медицины. Среди сложностей в лечении депрессии можно отметить терапевтическую резистентность: около 30 % всех депрессий остаются устойчивыми к любому виду адекватной терапии. Однако 80 % случаев неэффективности и рецидивов связаны с ошибками диагностики и терапии, несоблюдением рекомендаций, другими факторами (псевдорезистентность) [5, 6]. Анализ литературы и
© Коростий В.И., Кожина А.М., Хмаин С.Х., 2013 © «Международный неврологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
Таблица 1. Прогноз ведущих причин потери трудоспособности деятельной части населения
экономически развитых стран к 2020 году
2000 2020 (прогноз)
1 Цереброваскулярная патология Депрессивные расстройства
2 Перинатальная патология Цереброваскулярная патология
3 ВИЧ/СПИД Ишемическая болезнь сердца
4 Депрессивные расстройства Дорожные аварии
5 Инфекции нижних дыхательных путей Хронические обструктивные заболевания легких
с биполярным течением при первичном диагнозе
рекуррентной депрессии (по Goldberg et al., 2001)
практического опыта показывает, что в большинстве случаев низкая эффективность монотерапии антидепрессантами наблюдается при атипичной клинической картине депрессивного эпизода [18, 19]. По данным различных авторов, в клинической структуре резистентных депрессий сенесто-ипо-хондрическая, обсессивно-фобическая, дистими-ческая, истерическая, астеническая составляют 50—70 %, тревожная, тоскливая, адинамическая, соматизированная — 20—40 % [11, 20, 21].
Также в клинической практике при лечении больных с рекуррентной депрессией встречается проблема инверсии аффекта при лечении антидепрессантами. Одной из причин этого, вероятно, является гипердиагностика рекуррентного депрессивного расстройства. У 10,7—27,4 % больных два или несколько эпизодов депрессий ошибочно оцениваются как рекуррентное депрессивное расстройство, являясь при этом начальным этапом течения биполярного расстройства [5, 10]. 15-летнее наблюдение, проведенное в США, показало, что почти у 50 % молодых пациентов с диагнозом рекуррентной депрессии проявляется биполярный тип течения (рис. 1) — они переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании [13].
Таким образом, пациенты с ложным униполярным расстройством составляют значительную часть больных с диагнозом «рекуррентное депрессивное рас-
стройство», и, вероятно, в этих случаях оправданно применение комбинированной терапии.
В настоящее время в связи с появлением новых поколений антиконвульсантов, обладающих хорошей переносимостью, возникли новые перспективы в разработке методов терапии различных психических расстройств с их использованием. Одним из представляющих наибольший интерес в этом отношении препаратов является ламотриджин.
Анализ данных доказательных исследований подтверждает эффективность ламотриджина для лечения депрессии:
— в качестве монотерапии и для профилактики эпизодов депрессии при лечении легкой и умеренной биполярной депрессии I и II типа (достаточная доказательная база) [4, 12, 14, 16, 20];
— при рекуррентном депрессивном расстройстве в комбинированном лечении в качестве усиления терапии при недостаточном ответе на терапию антидепрессантами (недостаточная доказательная база) [3, 13, 15, 21].
Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования, цель которого — оценка эффективности применения ламотриджина (Эпилептал®) в качестве дополнительной терапии у пациентов с рекуррентной депрессией, резистентных к фармакотерапии антидепрессантами.
Гипотеза исследования заключалась в том, что существуют категории пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством, резистентные к терапии только антидепрессантами, для которых более эффективна комбинированная терапия, применяемая при биполярной депрессии.
Исходя из цели исследования, нами были поставлены следующие задачи исследования:
1. Изучить влияние исследуемого препарата на динамику клинических проявлений заболевания у пациентов с рекуррентной депрессией.
2. Изучить влияние исследуемого препарата на динамику эмоциональных и когнитивных расстройств у пациентов с рекуррентной депрессией.
3. Сравнить результаты лечения в группах, получавших комбинированную терапию антидепрессантом и ламотриджином (Эпилептал®) и монотерапию — только антидепрессант.
4. Изучить переносимость и возможные побочные эффекты исследуемого препарата ламотриджина (Эпилептал®).
Дизайн исследования
Данное клиническое исследование проводилось как открытое контролируемое параллельное и выполнялось в соответствии с требованиями, предъявляемыми Государственным фармакологическим центром МЗ Украины к клиническим испытаниям лекарственных препаратов.
В исследование было включено 55 пациентов обоих полов, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в базовых клиниках кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии Харьковского национального медицинского университета с диагнозом «рекуррентное депрессивное расстройство».
Критерии включения:
— пациенты обоих полов в возрасте 18—65 лет;
— диагноз: Б33.0 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой степени тяжести, Б33.1 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени тяжести, Б33.2 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов;
— к моменту включения в исследование пациент не менее 2 месяцев получал лечение антидепрессантом, который принимался в неизменной дозе, при этом результат лечения неудовлетворителен (редукция депрессивной симптоматики не более 50 %);
— пациентки женского пола, не беременные и не кормящие; женщины детородного возраста, использующие надежные методы контрацепции; способность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования; информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения: повышенная чувствительность к ламотриджину; предшествующий прием ламотриджина в течение 3 месяцев до включения пациента в исследование; наличие прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) (текущая нейроинфекция, демиелинизирующие заболевания, опухоли, дегенеративные заболевания ЦНС); алкоголизм, наркомания в анамнезе; эпилептические припадки; нарушения функции печени/почек; аллергические заболевания или эпизоды лекарственной аллергии в анамнезе; наличие сопутствующих некомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных повлиять на результаты исследования; одновременное лечение ингибиторами моноаминоксидазы, препаратами лития; клинически значимые отклонения лабораторных показателей, требующие дополнительного обследования и интерпретации данных; участие в любом другом клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев.
Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В работе были использованы следующие методы исследования:
1. Клинико-анамнестический.
2. Клинико-психопатологический, включающий в себя изучение жалоб, оценку психического статуса больных с выделением основных психопатологических синдромов и их динамики, в качестве диагностических критериев использовались критерии МКБ-10.
3. Психодиагностический с использованием клинических шкал тревоги и депрессии Гамильтона (HDRS) (Hamilton M., 1967), шкалы депрессии Монтгомери — Асберга (MADRS) (Montgomery S.A., Asberg M., 1979), адаптированных к МКБ-10 (Пантелеева Г.П., 1988); теста Mini-mental State Examination (MMSE) (Folstein M.F, Folstein S.E., McHugh P.R., 1975).
4. Электрофизиологическое обследование: определение эпилептических феноменов на ЭЭГ, очагов патологической активности, признаков дисфункции стволовых структур. Исчезновение одного или более патологического паттерна в конце исследования расценивалось как положительная ЭЭГ-динамика на фоне лечения исследуемым препаратом.
5. Лабораторные исследования: общий анализ крови (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ); общий анализ мочи (рН, удельный вес, белок, сахар, лейкоциты, эритроциты, эпителиальные клетки, цилиндры); биохимический анализ крови (общий белок, АЛТ, ACT, билирубин, креати-нин, глюкоза).
Все пациенты были распределены на две группы: группа, принимавшая антидепрессант и Эпилептал® (23 пациента, Tj), и группа, принимавшая только антидепрессант (22 пациента, Г2).
В группы были включены больные, сравнимые по возрасту, полу, степени выраженности клинической симптоматики, длительности заболевания (табл. 2).
При отборе больных в исследование и нозологической верификации использовали диагностические критерии МКБ-10. Все больные соответствовали диагнозу «рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой, средней степени тяжести или тяжелый без психотических симптомов» (табл. 3).
Длительность заболевания в Г составила от 2 до 12 лет, в среднем 6,9 ± 3,2 года. В Г2 длительность заболевания колебалась в пределах от 3,5 до 14 лет, среднее значение в группе составило 7,4 ± 2,9 года.
В соответствии с протоколом в клиническое исследование включались пациенты с терапевтической резистентностью к антидепрессивной терапии. Средняя частота обострений за последние 3 года в Г составила 3,6 ± 0,6, в Г2 — 3,5 ± 0,8. Все больные до начала лечения получали антидепрессивную терапию 1—2 препаратами в течение не менее 1 месяца, с недостаточным клиническим эффектом или его отсутстви-
ем. В процессе исследования доза антидепрессантов не изменялась. Данные о получаемой базовой терапии представлены в табл. 4.
Каждому субъекту исследования был присвоен порядковый номер, который соответствует последовательности включения данного пациента в исследование. Порядковый номер вносился в индивидуальную карту динамического наблюдения за больным. Список пациентов составлялся исследователем и хранится в файле исследования.
Условиями прекращения исследования являлись: индивидуальная непереносимость исследуемого препарата, возникновение у пациента в ходе исследования тяжелых и/или неожиданных побочных явлений, значительное ухудшение общего состояния в период исследования, отказ пациента от участия в исследовании.
В случае преждевременного выбывания пациента из исследования исследователь производил замену. Новому пациенту присваивался следующий по списку порядковый номер, и он включался в ту группу, из которой выбыл пациент (в индивидуальной карте динамического наблюдения за больным указывался номер замены). Причины преждевременного выхода пациента из исследования указывались в индивидуальной карте динамического наблюдения за больным.
Исследование включало следующие этапы: скрининг и период лечения — 6 недель. В скрининговый период производилась предварительная оценка соответствия пациента критериям включения/исключения. В период лечения (4 недели) испытуемые получали назначенное лечение, посещали врача-исследователя в определенные для визитов дни и продолжали обследование по схеме.
Регистрация данных обследования производилась по следующей схеме (табл. 5).
Все данные обследования заносились в историю болезни или амбулаторную карту и индивидуальную карту динамического наблюдения за больным.
Схема назначения исследуемых препаратов. По условиям настоящего протокола в исследование включались пациенты, получающие антидепрессант на протяжении минимум одного последнего месяца. Схема лечения антидепрессантом должна была оставаться постоянной на протяжении всего участия пациента в исследовании. Лечение исследуемым препаратом Эпилептал® производилось на фоне используемой терапии антидепрессантом.
Пациентам первой группы наряду с антидепрессантом назначали исследуемый препарат Эпилептал®, таблетки по 0,025 и 0,05 г производства «Фармак». Препарат назначали внутрь, независимо от приема пищи. Схема назначения: в течение первой недели — 50 мг 1 раз в сутки, в течение 2-й недели — 100 мг в сутки в 2 приема, далее в течение 3-4-й недели суточную дозу сохраняли или повышали на 100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза составляла 200—300 мг/сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза 700 мг не использовалась. Курс лечения — 4 недели.
Пациенты второй группы получали только антидепрессант в неизменной дозе.
Сопутствующее лечение. При проведении исследования не разрешалось назначение: нейролептиков, транквилизаторов; алкогольсодержащих средств; других средств, назначение которых может повлиять на результат исследования.
Все препараты, используемые для сопутствующей терапии, записывались, включая название, дозу, способ приема, частоту приема, даты начала и окончания терапии, в историю болезни и индивидуальную карту динамического наблюдения за больным.
Таблица 2. Распределение больных по возрасту и полу
Группы больных Количество больных в группах Средний возраст
Всего Мужчины Женщины
Г1 23 8 15 38,10 ± 7,12
Г2 22 7 15 40,30 ± 6,62
Примечание: р > 0,05 в сравнении между группами.
Таблица 3. Структура депрессивных расстройств у обследованных больных (п, %)
Диагноз Г1, n = 23 Г2, n = 22
F33.0 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой степени 12 (51,6) 12 (54,0)
F33.1 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени 7 (30,1) 7(31,5)
F33.2 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов 4 (17,2) 3 (13,5)
Примечание: р > 0,05 в сравнении между группами.
обследования; субъективных ощущений, сообщаемых пациентом.
Переносимость препарата оценивалась по следующей шкале:
— хорошая: при объективном осмотре не выявляются какие-либо патологические изменения или клинически значимые отклонения, не происходит усиление выраженности субъективных жалоб пациента, данные лабораторного обследования достоверно не изменяются и не выходят за пределы нормы, пациент не отмечает возникновения побочных явлений;
— удовлетворительная: при объективном осмотре в динамике выявляются незначительные изменения, которые носят преходящий характер и не требуют изменения схемы лечения и проведения дополнительных медицинских мероприятий, и/или данные лабораторного обследования незначительно отклоняются от пределов нормы, и/или наблюдаются незначительные побочные явления, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены препарата;
Таблица 4. Распределение больных в зависимости от получаемой ранее антидепрессивной терапии
Препараты Количество больных
Г1, n = 23 Г2, n = 22
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина 11 12
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина 10 9
Три- и четырехциклические антидепрессанты 2 1
Примечание: р > 0,05 в сравнении между группами.
Таблица 5. Регистрация данных обследования
Дни -1 0 7 14 21 28
Визиты (точки наблюдения) 1 2 3 4 5 6
Предварительная оценка соответствия пациента критериям включения/исключения +
Получение письменного информированного согласия пациента или его законного представителя на участие в исследовании +
Назначение препарата +
Клиническое обследование + + + + +
Неврологическое обследование + +
Исследование выраженности симптомов депрессии с помощью шкалы HDRS + + + + +
Исследование выраженности симптомов депрессии с помощью шкалы MADRS + + + + +
Исследование клинической динамики с помощью шкалы CGI + + + + +
Исследование когнитивных функций с помощью опросника MMSE + +
ЭЭГ + +
ЭКГ + +
Общий анализ крови + +
Общий анализ мочи +
Биохимический анализ крови + +
Выявление и регистрация побочных явлений + + + + +
Оценка эффективности и переносимости +
Примечание: CGI — шкала общего клинического впечатления.
Оценка эффективности и переносимости
Оценка эффективности исследуемых препаратов производилась исследователем на основании снижения выраженности депрессивной симптоматики по сравнению с исходным уровнем.
Критерием эффективности считалось снижение выраженности депрессивной симптоматики по сравнению с исходным уровнем. Оценка производилась следующим образом: высокая эффективность — снижение выраженности депрессивной симптоматики на 50 % и более, умеренная — на 25—50 %, низкая — менее чем на 25 %.
Переносимость препарата оценивалась на основании: объективных данных, полученных исследователем в ходе проведения исследования (измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД), аускультация сердца и легких, пальпация и перкуссия живота, осмотр кожи и слизистых, данные неврологического обследования); данных лабораторного
— неудовлетворительная: при объективном осмотре в динамике выявляются патологические изменения, требующие отмены препарата и проведения дополнительных медицинских мероприятий, и/или данные лабораторного обследования претерпевают клинически значимые негативные изменения, что влечет за собой необходимость дополнительного обследования и интерпретации данных, и/или имеет место нежелательное побочное явление, оказывающее значительное отрицательное влияние на состояние больного, требующее отмены препарата и применения дополнительных медицинских мероприятий. Учитывались данные лабораторных исследований крови и мочи, а также частота возникновения и характер побочных реакций.
Оценка влияния исследуемых препаратов на эмоциональные расстройства производилась исследователем на основании снижения показателей клинических шкал депрессии Гамильтона и Монтгомери — Асберга, на когнитивные расстройства — на основании показателей теста Mini-mental State Examination.
В анализ эффективности включались пациенты, которые получили полный курс лечения исследуемым препаратом. В анализ переносимости включались все пациенты, принимавшие препарат хотя бы 1 раз и выбывшие из исследования по причине возникновения побочных эффектов или отказа от участия в исследовании.
Пациенты, у которых были допущены какие-либо нарушения требований данного протокола (критерии включения/исключения, схема лечения), не включались в анализ эффективности и переносимости исследуемого препарата.
1 пациент, принимавший комбинированную терапию, и 2 пациента, принимавших только антидепрессант, были исключены из исследования в связи с несоблюдением режима лечения.
Данные объективного общеклинического (температура тела, АД, ЧСС, состояние кожи и видимых слизистых и др.) и неврологического (оценка сознания, речи, координации, походки, черепно-мозговой иннервации, мышечного тонуса, рефлексов, чувствительности) обследования испытуемых не выявили у больных обеих групп существенных отклонений или нарушений соответствующих показателей.
Результаты исследования
Депрессивные расстройства включали в себя:
— тоскливые депрессии (46,7 % обследованных) с
преобладанием тоскливого аффекта, со стойким снижением настроения, раздражительностью; больные отмечали душевный дискомфорт, тяжесть в груди, возникающие на фоне физического недомогания (головная боль, кардиалгии) и сопровождающиеся моторным беспокойством;
— адинамические депрессии (29,4 %) протекали на фоне сниженной активности и гипобулии, больные большую часть времени находились в постели, с трудом выполняли несложные действия по самообслуживанию;
— ипохондрические депрессии (14,2 %) сопровождались ипохондрически окрашенными фобиями, сенестопатиями с интракраниальной локализацией;
— тревожные депрессии (8,9 %) проявлялись в виде немотивированного беспокойства, страхов, тревоги, опасений;
— депрессии с деперсонализационными нарушениями (0,8 %) проявлялись доминированием в клинической картине ощущений измененности восприятия собственного тела, окружающего, времени; указанные переживания в отличие от истинных пароксизмов деперсонализации характеризовались сохранностью сознания с полной ориентировкой и носили фрагментарный характер.
Аффективные реакции представляли собой кратковременные вспышки раздражительности (69,3 ± 4,6 %), тревоги (53,6 ± 4,1 %), неудовлетворенности (47,8 ± 3,4 %), возникающие в ответ на те или иные психотравмирующие факторы. В отличие от дисфорий, которые также иногда провоцируются психогенными факторами, аффективные реакции имели непосредственную причинно-следственную связь с психогенными моментами и вне связи с психогенией не наступали (37,8 % женщин и 62,2 % мужчин).
Дисфории протекали в форме коротких эпизодов, в их структуре нередко формировались протестные реакции (23,6 ± 4,2 %), преобладали астеноипохондри-ческие проявления (32,1 ± 3,3 %), раздражительность (67,2 ± 3,8 %), аффект злобы (79,2 ± 4,1 %), наблюдались агрессивные действия (37,3 ± 2,9 %).
Обсессивно-фобические расстройства включали в себя пароксизмальные тревожные состояния (54,2 ± 4,1 %) с симптомами кардиофобий (24,9 ± 6,1 %), агорафобий (31,5 ± 3,2 %), социофобий (35,4 ± 6,3 %), в ряде случаев наблюдались навязчивые действия, мысли (48,2 ± 4,6 %).
На фоне применения Эпилептала® на 2-3-й неделе терапии отмечены:
— нормализация фона настроения;
— редукция тревожно-депрессивной и астенической симптоматики;
— исчезновение аффекта тоски, внутреннего напряжения, различного рода страхов и опасений, ипохондрически окрашенных фобий;
— поведение больных становилось более упорядоченным;
— возрастала их психофизическая активность;
— возобновлялся привычный двигательный режим.
К концу курса приема препарата Эпилептал® заметно улучшались когнитивные показатели с акцентом на положительную динамику функций нейродинамики,
До приема 1-я неделя приема 2-я неделя приема 3-я неделя приема -CGI Г, -CGI Г,
б)
До приема
1-я неделя приема 2-я неделя приема 3-я неделя приема
-MADRS Г, -HDRST,--MADRS Г,--HDRS Г,
Рисунок 2: а) динамика показателей шкалы CGI в Г1 (антидепрессант + Эпилептал®) и Г2 (антидепрессант); б) сравнение динамики показателей психодиагностических шкал HDRS и MADRS в Г1 (антидепрессант + Эпилептал®) и Г2 (антидепрессант)
внимания и мышления. Все вышеперечисленное способствовало более успешной психосоциальной адаптации больных.
Согласно результатам психодиагностического исследования отмечена четкая положительная динамика эмоционального состояния по психодиагностическим шкалам депрессии на 3-й неделе приема Эпилептала®:
— по шкале депрессии Гамильтона показатель снизился до 13 и меньше баллов (отсутствие тревожно-депрессивной симптоматики) с 25 и более баллов (клинические проявления тревоги и депрессии) в начале исследования;
— по шкале депрессии Монтгомери — Асберга показатель снизился до 17 и меньше баллов (субклинические проявления или легкая депрессия) с 25 и более баллов (клинические проявления депрессии) в начале исследования (рис. 2).
По результатам клинических наблюдений были выделены пациенты с атипичными вариантами депрессивного синдрома:
— тревожная или ажитированная депрессия с доминированием либо значительным удельным весом тревожного аффекта, идеаторным и двигательным возбуждением, высоким суицидальным риском;
— апатическая депрессия — с отсутствием стремления и побуждения к деятельности, непереносимостью интеллектуальных и физических нагрузок;
— адинамическая или анергическая депрессия с преобладанием вялости, бессилия при наличии желаний, стремления к деятельности;
— дисфорическая депрессия с гневливо-раздражительным фоном настроения, склонностью к ауто- и гетероагрессивным действиям.
У пациентов с атипичной депрессией при дополнительной терапии ламотриджином (Эпилептал®) наблюдалась достоверная положительная динамика состояния.
Таким образом, проведенное исследование показало эффективность применения Эпилептала® для дополнительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства.
Наиболее целесообразным комплексное использование антидепрессантов и Эпилептала® является при терапевтической резистентности и атипичной клинической картине депрессии.
Результаты собственного исследования показали эффективность применения Эпилептала® для дополнительной терапии в комплексе с антидепрессантами при рекуррентных депрессиях; наиболее целесообразно его использование:
— при атипичной депрессии — тревожной, ажитиро-ванной, дисфорической;
— для преодоления терапевтической резистентности при рекуррентных депрессиях.
Когнитивные функции. Когнитивные функции у больных с рекуррентным депрессивным расстройством оценивались с помощью краткой шкалы оценки психического статуса. При первичном обследовании до начала исследования у всех пациентов обеих групп были установлены равновыраженные когнитивные нарушения по шкале ММ8Е: показатель ММ8Е в группе Г1 — до 25,6 ± 1,7 и в группе Г2 — до 25,8 ± 2,0. Эти показатели по шкале ММ8Е соответствуют диапазону 24—27 баллов — «преддементные когнитивные нарушения». В контексте данного исследования этот показатель отражает коморбидную органическую патологию головного мозга с легкими, клинически ранее не проявлявшимися когнитивными нарушениями у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством, а также отрицательное влияние депрессивной симптоматики на когнитивную продуктивность.
Более значительное увеличение продуктивности по шкале ММ8Е наблюдалось у пациентов с более низкими исходными ее показателями. Такое улучшение когнитивных функций, возможно, было связано с положительным влиянием Эпилептала® на когнитивную дисфункцию, связанную с резидуально-органическим фоном у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством.
Эти данные свидетельствуют о закономерной позитивной корреляции между снижением выраженности депрессивной симптоматики и повышением когнитивной продуктивности у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством, а также о благоприятном влиянии на когнитивные функции применения Эпилептала® в комбинированной терапии с антидепрессантом.
Биоэлектрическая активность мозга. В ходе исследования нами проведена оценка динамики результатов
Таблица 6. Влияние ламотриджина (Эпилептал®) на ЭЭГ-динамику у пациентов
с резистентной депрессией (%)
ЭЭГ-показатели Исходные данные После лечения
Улучшение Без динамики Ухудшение
Основной ритм: — нормальный — медленный 39,7 60,3 21,9 73,1 4,8
Функциональная асимметрия более 50 % 54,7 36,3 18,4 -
Эпилептиформная активность 33,0 28,3 4,7 -
Генерализованные изменения 28,3 36,3 18,4 -
электроэнцефалографического обследования по следующим критериям: основной фоновый ритм (частота, реактивность), межприступные эпилептиформные изменения (частота и локализация спайков, острых волн, комплексов «пик-волна»).
Результаты ЭЭГ-исследований распределялись по группам:
1. Улучшение — если фоновая ритмика изменялась от патологической к нормальной и/или если было существенное уменьшение патологических феноменов.
2. Ухудшение — если наблюдалось замедление основного ритма и усиление и/или появление новых патологических феноменов.
3. Без изменений.
Курс лечения Эпилепталом® способствовал существенной нормализации ЭЭГ-показателей нейродинамики. Улучшался качественный спектр доминирующего ритма: возрастала представленность физиологически нормального а-ритма в общем спектре колебаний биоэлектрической активности головного мозга, значительно возросло число больных с нормальной синусоидальной формой ЭЭГ-волн; существенно сократилось число больных с дезорганизованной формой волн. До лечения более чем у половины пациентов в каждой группе наблюдалась межполушарная асимметрия ЭЭГ, являющаяся свидетельством локализации патологических изменений на поверхности или вблизи от поверхности полушарий головного мозга. После проведенного курса терапии ламотриджином число больных с признаками меж-полушарной асимметрии более 50 % снизилось в Г1 почти в 2 раза (табл. 6).
Переносимость
В ходе проведенного лечения с использованием в комбинированной терапии Эпилептала® ни у одного больного не наблюдалось отрицательной динамики психического и неврологического статуса, ухудшения эмоционального состояния, когнитивных функций.
В результате исследования была выявлена хорошая переносимость препарата, невысокая выраженность и частота побочных эффектов, особенно в отношении высших психических функций. Побоч-
■ Очень хорошая □ Хорошая □ Удовлетворительная □ Побочные эффекты
Рисунок 3. Переносимость ламотриджина (Эпилептал®) больными с рекуррентным депрессивным расстройством
ные действия препарата отмечены у 7,7 % больных в Г1 (Эпилептал®) и 8,7 % больных в Г2 и являлись дозозависимыми. В первые две недели приема Эпи-лептала® характерными побочными явлениями были головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, а также кожная сыпь макулопапулезного характера. Ни в одном случае данный факт не повлек за собой отмены препарата. Все случаи побочных эффектов можно считать предсказуемыми (типичными для данного класса препаратов). В целом они быстро проходят при продолжении лечения и доступны для быстрой коррекции (рис. 3).
Заключение
Таким образом, в результате проведенного исследования показана эффективность применения Эпи-лептала® для дополнительной терапии в комплексе с антидепрессантами при рекуррентных депрессиях. Наиболее целесообразно его использование для преодоления терапевтической резистентности при рекуррентных депрессиях. Препарат более эффективен при атипичной депрессии — тревожной, ажитированной, дисфорической, а также при наличии органического фона, подтверждаемого данными ЭЭГ-исследования с регистрацией изменений биоэлектрической активности головного мозга.
Выводы
1. Эпилептал®, таблетки по 0,025 и 0,05 г производства компании «Фармак», является безопасным
препаратом с хорошей переносимостью для больных с депрессивными расстройствами.
2. Проведенное исследование показало эффективность применения Эпилептала® для дополнительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства.
3. Наиболее целесообразным является комплексное использование антидепрессантов и Эпилептала® при терапевтической резистентности к монотерапии антидепрессантами, атипичной клинической картине депрессии.
Список литературы
1. Марута Н.А., Семикина Е.Е. Новые возможности терапии депрессивных расстройств // Укратський вкник психоневрологи. — 2007. — Т. 15, вип. 3 (52). — С. 89-94.
2. Марута Н.О. Стан психiчного здоров'я населення та психiатричноí допомоги в Украiнi // Нейро News. — 2010. — № 5 (24). — С. 83-90.
3. Костюкова Е.Г. Карбамазепин (тегретол) в профилактике аффективных расстройств (обзор литературы)//Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6, № 3.
4. Морозова М.А. Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа//Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — № 1. — С. 9-12.
5. Мосолов С.Н., Бовин Р.Я., Пантелеева Т.П. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата тианептин (коаксил) при терапии депрессии // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — № 8. — С. 29-34.
6. Мосолов С.Н., Вертоградова О.П. и др. Подходы к профилактической терапии при рекуррентном депрессивном расстройстве с частыми обострениями. — М, 2004. — С. 1-7.
7. Хобзей М.К., Волошин П.В., Марута Н.О. Сощально-орieнтована nсихiатрична допомога в Украíнi: проблеми та ршення //Укратський вкник психоневрологи. — 2010. — Т. 18, вип. 3 (64). — С. 10-14.
8. Angst J. Major depression in 1998: are we providing optimal therapy// J. Clin. Psychiatry. — 1999. — 60 (suppl. 6). — 5-9.
9. Andrews G, Henderson S, Hall W. Prevalence comorbidity, disability and service utilisation:overview of the Australian National Mental Health Survey//Br. J. Psychiatry. — 2001. — 178. —145-153.
Коростй B.I., Кожина A.M., Хма!н C.X. Харк!вський нацюнальний медичний унверситет, кафедра псих!атрИ наркологи ¡ медичноi психологи
ОЦШКА ЕФЕКТИВНОСП ТА ПЕРЕНОСИМОЙ ЛАМОТРИДЖИНУ (ЕШЛЕПТАЛ®) У KOMBÍHOBAHÍÉ ТЕРАПП РЕЗИСТЕНТНИХ ДО Л^УВАННЯ Í АТИПОВИХ ФОРМ РЕКУРЕНТНОГО ДЕПРЕСИВНОГО РОЗЛАДУ
Резюме. У статт розглядаеться проблема лгкування депресивних розладгв, наведет результата дослщження ефективносп застосу-вання ламотриджину як додатково! терапи в пащентгв iз рекурент-ною депрейею, резистентних до фармакотерапп антидепресантами. K™40BÍ слова: депресш, антидепресанти, ламотриджин.
10. Benazzi F, Koukopoulos A., AkiskalH.S. Toward a validation of a new definition of agitated depression as a bipolar mixed state (mixed depression) // European Psychiatry. — Apr 2004. — Vol. 19(2). — 85-90.
11. Bittner A., Goodwin R.D., Wittchen H.U. et al. What characteristics of primary anxiety disorders predict subsequent major depressive disorder?//Clin. Psychiatry. — 2004. — № 65(5). — P. 618-626.
12. Calabrese J.R., Suppes T, Bowden C.L. et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group //J. Clin. Psychiatry. — 2000. — 61(11). — 841-50.
13. Goldberg J.F., Harrow M, Whiteside J.E. Risk for bipolar illness in patients initially hospitalized for unipolar depression // Am. J. Psychiatry. — 2001 Aug. — 158(8). — 1265-70.
14. Glick I.D, Suppes Т., DeBattista C., Hu R.J., Marder S. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia // Ann. Intern. Med. — 2001. — 134. — 47-60.
15. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A. et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders// J. Clin. Psychopharmacol. — 2000. — 20(6). — 607-14.
16. Ketter T. Predictors of response to lithium and lamotrigine prophylaxis in bipolar I disorder // The J. of European college of psychopharmacology. — 2003. — Vol. 13, suppl. 4. — Р. S267.
17. Montgomery S.A., AsbergM. A new depression scale designed to be sensitive to change // Br. J. Psychiatry. — 1979. — 134. — 382-389.
18. Paykel E.S. Continuation and maintenance therapy in depression // Br. Med. Bull. — 2001. — 57. — 145-159.
19. Rush A.J., Kupfer D.J. Strategies and tactics in the treatment ofdepression//Gabbard G.O. (Ed.). Treatments ofPsychiatric Disorders. — Third Edition. — Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc., 2001. — P. 1417-1437.
20. Young A.Y., Paska W. Maintenance therapy based on history of previous lithium experience // The J. of the European college of Neuropsychopharmacology. — 2003. — V. l4. — Р. 210.
21. Winkler D., Tauscher J., Kasper S. Maintenance treatment in depression: the role of pharmacological and psychological treatment // Current Opinion in Psychiatry. — 2002. — 15(l). — 63-68.
22. WHO Psychiatric Disability Assessment Schedule (WHO/ DAS) with a Guide to its Use. — Geneva: WHO, 2005. — 96р.
Получено 04.12.12 □
Korostiy V.I., Kozhina A.M., Khmain S.Kh. Kharkiv National Medical University, Department of Psychiatry, Narcology and Medical Psychology, Kharkiv, Ukraine
ASSESSMENT OF EFFICIENCY AND TOLERABILITY OF LAMOTRIGINE (EPILEPTAL®) IN COMBINATION THERAPY OF TREATMENT-RESISTANT AND ATYPICAL FORMS OF RECURRENT DEPRESSIVE DISORDER
Summary. The article deals with the problem of the treatment of depressive disorders, the results of research on the effectiveness of lamotrigine use as add-on therapy in patients with recurrent depression, resistant to antidepressant pharmacotherapy, are considered.
Key words: depression, antidepressants, lamotrigine.
