CC BY
29
Орипнальы досл1дження
Original Researches
УДК 616.717/.718-006.-34.04-06-059:615.28 DOI: 10.22141/1608-1706.2.18.2017.102554
Чорний В.С.Коноваленко В.Ф.2, Проценко В.В.3
1На^ональний медичний ун'!верситет iMeHi О.О. Богомольця, м. Кит, Укра/на
21нститут експериментально!патологИ онкологи iрадюбюлогИiM. Р.С. Кавецького НАН Укра/ни,
м. Кит, Украна
3ДУ «1нститут травматологи та ортопедИ НАМН Укра/ни», м. Кит, Укра/на
Оцшка ефективност та ускладнень неоад'ювантноТ пол1х1мютерапп у комбшованому лкуванш хворих на остеосаркому довгих трубчастих юсток
Резюме. У статт'! проведена оцнка ефективност х'мютерап! та !! ускладнень у 62 хворих з остеосар-комою довгих трубчастих ксток за схемою неоад'ювантно! пол'хмютерапи (цисплатин — 60 мг/м2 2 дн, доксорубцин — 35 мг/м2 2 дн). Хворим основно! групи додавали кофе!н (1 г на добу) як модулятор ци-сплатину. В ад'ювантну пол'хмютерап'ю додавали метотрексат у високй доз (12 г/м2), кальцю фолiнат (15 мг/м2). Основними ускладненнями псля х'мютерапи були алопеця, гастроентерологчна токсичнсть, лейкопеня, тромбоцитопеня, що залежало вд схеми та клькост курсв х'мютерапи. Токсичнсть х'шюпрепарат ступеня (13 % хворих контрольно!, 16 % основно! групи) призвела до нтенсивного супровдного лкування. Пд час введення кофе!ну спостергались оборотн порушення ¡-¡I ст. токсичност у вигляд короткочасного порушення сну у 12,5 %, пдвищення частоти серцебиття — у 6,2 %, нудоти та блювання — у 4,4 %. Одночасно виявилась тенденця до зниження частоти гематологчно! токсичност ¡¡¡-IV ступеня: лейкопени — на 4,1 %, тромбоцитопени — на 3,9 % (р > 0,05). Ускладнень або реакцй, що зумови-ли б призупинення х'мютерапи, не спостергалось. Застосована методика х'мютерапи була ефективною (повне + часткове регресування за шкалою REC¡ST) в основнй груп (59,3 ± 3,6 %) та контрольнiй груп (46,2 ± 4,0 %) (р < 0,05), що дозволило виконати органозбергаюч/ операци у 90,6 / 63 % випадкв в дпов дно. Введення таким хворим '¡з низьким лкувальним патоморфозом '¡фосфамду та препарат друго! лн! дозволяв п двищити виживансть хворих.
Ключовi слова: остеосаркома; ефективнсть х'тотерап!; ускладнення; токсичнсть; кофе!н
Травма
Вступ
Серед ушх сарком довгих трубчастих исток частка остеогенно! саркоми (ОС) становить до 55 %. ОС ура-жае людей у середньому втэм 16 роыв, удвiчi частше чоловтв. Упродовж перших 2 роыв вщ початку лшу-вання у результат швидкого прогресування з гемато-генним метастазуванням в легеш помирае близько 50 % хворих. До впровадження ммютераш! п'ятирiчна виживанють хворих на ОС тсля хiрургiчного лшування становила лише 20 %. При цьому бтьше шж половит хворих виконували ампутаци на початку лшування або
при розвитку рецидиву, що значно попршувало яысть ix життя [1, 3, 5, 9].
У традицшних схемах K0M6iH0BaH0i терапи ОС використовують по 3—4 курси доксорубщину (70— 90 мг/м2), цисплатину (120 мг/м2), метотрексату у висо-ый дозi (12 г/м2), що обумовлюе можливють досягнен-ня ремiсii захворювання майже у 75 % хворих протягом 5 роив i у бтьшосп — проведення оргaнозберiгaючоi операци [5, 7]. Шсля пстолопчного дослщження ви-дaленоi пухлини видтяють хворих з незадовтьними прогностичними факторами, яким проводять другу
© «Травма», 2017 © Trauma, 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Чорний Володимир Серпйович, кандидат медичних наук, асистент кафедри травматологи та ортопедп, Нацюнальний медичний унiверситет iменi О.О. Богомольця, бул. Т. Шевченка, 13, м. Ки'Тв, 02000, Укра'Тна; e-mail: [email protected] For correspondence: Vladimir Chornyi, PhD, Assistant at the Department of traumatology and orthopedics, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: [email protected]
лiнiю хiмiотерапii з iфосфамiдом у високш дозi (812 г/м2). На жаль, подальше тдвищення доз ммюпре-паратiв призвело до збiльшення ктькосл ускладнень, погiршення якостi життя хворих без подовження його тривалост [7].
К. Тошй:а, Н. Т8иеЫуа та iншi виявили ефект по-силення кофешом протипухлинно! дп цисплатину на лМях клiтин остеосаркоми [2]. Також у лiтературi повiдомляють про шдвищення ступеня лшувально-го патоморфозу, вщдалених результатiв лiкування в невеликих групах хворих на ОС [3, 11], шдсилен-ня кофешом цитотоксично'1 дп хiмiопрепаратiв при концентрацп 50—80 мкг/мл у плазмi кровi хворих на неметастатичну остеосаркому [4] ^ як наслщок, збiльшення ефективностi лiкування метастатично'1 остеосаркоми [12].
Для прогнозування ефективност передопера-цшно! хiмiотерапii при остеосаркомi викорис-товують променеву дiагностику (рентгенограми, комп'ютерну томографiю (КТ), магштно-резонанс-ну томографш, ультразвукове дослiдження (УЗД), остеосцинтиграфш) i гiстологiчну оцiнку лшуваль-ного патоморфозу. При зменшенш об'ему остеосаркоми менше 30 % можна очшувати виражений некроз клiтин пухлини i полiпшення прогнозу за-хворювання [5, 8, 9]. Складнiсть динaмiчноl оцш-ки велико! кiлькостi клшчних i рентгенологiчних ознак, !х рiзноманiтнiсть, дотримання стандартних умов дослiдження утруднюе оцiнку ефективностi лiкування, пiдвищуе похибку дослщження та по-требуе подальшого вивчення.
Мета: удосконалення оцiнки ефективностi та ускладнень неоад'ювантно! полiхiмiотерапii (НПХТ) у схемi цисплатин + доксорубiцин з додаванням кофе!-ну та без нього у хворих на остеогенну саркому довгих трубчастих кусток.
Матер1али та методи
У роботi проведено aнaлiз лшування 62 хворих на ОС II стадп (G3-4T1-2N0M0) вiком 14-25 рокiв (осiб жiночоi' стaтi — 25, чоловiчоi' — 37), якi пе-ребували на стaцiонaрному лiкувaннi у Нащональ-ному iнститутi раку МОЗ Укра!ни (2001-2009 рр.) та на бaзi ДУ «1нститут травматологи та ортопеди НАМН Укра!ни» (2010-2011 рр.), за темою на-уково-дослщно! роботи. У вах вибраних хворих за номенклатурою морфологи новоутворень Мiж-народно! класифшаци хвороб 10-го перегляду дia-гностовано ОС 9180/3 (класична остеосаркома ви-сокого ступеня злоякiсностi, без метaстaзiв, з II стaдiею захворювання).
Хворим проводили комбiновaне лiкувaння — по-лiхiмiотерaпiю (ПХТ) i хiрургiчне втручання залежно вiд поширеностi пухлини — резекцш кiстки iз замь щенням 11 дефекту ендопротезом суглоба або ампу-тaцiю.
Основна група нал1чувала 32 хворих, якi отримали неоад'ювантну ПХТ за схемою РАС з кофешом: цисплатин — 60 мг/м2 2 дш, доксорубщин — 35 мг/м2 2
дш; кофе!н — 1 г/добу. Контрольна група налiчувала 30 хворих, яы отримали НПХТ за схемою РА: цисплатин — 60 мг/м2 2 дш, доксорубiцин — 35 мг/м2 2 дш. Хiрургiчне втручання вшм хворим проводили пiсля 3 куршв НПХТ. Ад'ювантну ПХТ yci хворi отримували за стандартом за схемою РАМ у режимi монохiмiо-терап!!: цисплатин — 75мг/м2 2 дш, доксорубiцин — 45 мг/м2 2 дш, метотрексат — 12 г/м2 + кальцш фолiнат у дозi 15 мг/м2. Визначали концентрацш ме-тотрексату в сироватцi кровi на аналiзаторi TDx (Ш-меччина). 1нтервали мiж курсами лiкування станови-ли 2—3 тижнi.
Обсяг залишково! життездатно! пухлинно! паренхь ми (ОЗЖПП), що свiдчить про ефективнiсть НПХТ, вивчали в пiсляоперацiйному матерiалi при збтьшенш мiкроскопа х 280 на 7—10 зрiзах препарату в 100 полях зору за допомогою окулярно! тест-сiтки Автандилова [8]. Розраховували вщсоток життездатних клiтин серед усiх пухлинних клiтин. Отриманий результат оцшюва-ли за чотирма ступенями лшувального патоморфозу, запропонованими A. Huvos [9]. Показники якост життя вивчали за анкетою E0RTC-QLQ-C30 [10]. Ефек-тившсть протипухлинно! тераш! та вiдповiдь пухлин оцiнювали за шкалою RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [6].
Результати
Для aнaлiзу об'ективного ефекту проведено!' НПХТ використовували даш динaмiчного кшшч-ного та рентгенолопчного дослiджень. Загальну ефективнiсть хiмiотерaпiï у хворих шсля НПХТ визначали за сумою випадыв повного та часткового регресування ознак захворювання. При ефективнш терапи' у пaцiентiв повшстю чи частково зникав бiль, вщновлювалась функцiя уражено! кiнцiвки, зменшу-вались розмiри пухлини.
Через 2—4 дш пiсля хiмiотерaпiï у хворих на ОС нормaлiзувaлaсь температура тiлa, у 92,0 ± 2,8 % зни-зилась iнтенсивнiсть болю в далянщ пухлини, у 35,0 ± ± 5,0 % починала зменшуватись пухлина та вщновлю-ватись функцiя ураженого суглоба. При контрольних обстеженнях у вшх випадках при рентгеногрaфiчно-му обстеженш було встановлено зменшення розмь рiв м'якотканинного компонента пухлини. Подiбнi змiни вiдмiчaлись i при допплер-УЗД. Результати КТ-обстеження пiсля проведення НПХТ свщчать про зменшення об'ему пухлини у 67,3 ± 4,9 % пролшова-них та стaбiлiзaцiю росту пухлин у 17,4 ± 3,9 %.
Результати aнaлiзу клiнiчноï вщповщ у хворих на ОС вщображеш в табл. 1.
Хiмiотерaпiя була ефективною у 19 (59,4 ± 8,7 %) хворих основно! та 14 (46,7 ± 9,1 %) хворих контрольно!' гру-пи, стабшзащя стану спостерiгaлaся в 11 (34,4 ± 8,4 %) хворих основно!' групи та 6 (20,0 ± 7,3 %) — контрольно!'. Статистично цей результат мiж групами був не знaчущiм (%2 = 0,56; р = 0,454 та %2 = 0,97; р = 0,325), але в основнш групi ми спостерiгaли прогресування у 2 (6,2 ± 4,3 %), а у контрольнiй — у 10 (33,3 ± 8,6 %) хворих, що становить статистично значущу рiзницю
(X2 = 5,64; р = 0,017). Таким чином, результат лкуван-ня хворих основно! групи був статистично значущо (X2 = 7,505; р = 0,023) кращим, нiж у контрольнш групi. Новий метод лшування знизив кiлькiсть випадк1в про-гресування пухлини на 18,6 %.
Результати сшвставлення ктшчно! та пстолопчно! вщповщ на НПХТ у хворих дослщжуваних груп наведено в табл. 2.
Виходячи з початкового рiвня ОЗЖПП пiсля неоад'ювантно! ПХТ при ОЗЖПП 100-11 % повне регресування та стабшзашя пухлини вiдмiчалися в однаково! кiлькостi хворих — вщ 15 до 17 %, а про-гресування пухлини в основнш групi дiагностувало-ся значно менше — на 23,7 %; при ОЗЖПП 10-0 % в основнш груш майже у 18 (56,25 ± 8,80 %) спостерь гали повне регресування пухлини, у контрольнш — у 13 (43,40 ± 9,05 %) хворих, прогресування пухлини в основнш груш не спостерпали, а в контрольнш заре-естровано 1 (3,3 ± 3,3 %) випадок. Отже, результати протипухлинно! тераш! виявилися кращими в основнш груш, але результати не досягли статистично значущо! рiзницi.
Мiж регресуванням пухлини та рiвнем ОЗЖПП спостерпалась зворотна високозначуща (г = -0,754; р = 0,001) залежшсть — слабку гiстологiчну вщпо-вщь пухлини на НПХТ (ОЗЖПП > 10 %) вщзна-чали при прогресуванш процесу та рiдше — при його стабшзаци, а виражену гiстологiчну вiдповiдь (ОЗЖПП < 10 %) спостерпали при повному i частко-
вому регресуваннi пухлинного осередку — частше у хворих основно! групи (на 12,8 ± 4,5 %). Повний некроз клггин пухлини (IV ступiнь лiкувального пато-морфозу за Ниуо8 А.). був вищим у хворих основно! групи (на 7,3 ± 1,2 %).
Осильки токсична дiя цитостатик1в може обме-жувати дозу та ильюсть курсiв лiкування, порушува-ти репаративш процеси, то у випадку Ш—ГУ ступеня токсичностi необх1дне проведення iнтенсивного симптоматичного лiкування. Останнiм часом з'явилися ефективнi можливостi запобiгання i лiкування таких найпоширенiших побiчних ефекпв, як диспептичнi реакци i мiелосупресiя.
Визначення ступеня токсичностi проводили вщпо-вiдно до рекомендацiй Всесвiтньо! оргашзаци охоро-ни здоров'я (ВООЗ) i Мiжнародного протиракового союзу, в яких детально вiдображенi види побiчно! дц протипухлинних препаратiв. Токсичнiсть НПХТ зага-лом залежала вiд застосовано! схеми (цисплатин + до-ксорубiцин або цисплатин + доксорубщин + кофе!н) та кiлькостi проведених курсiв.
Результати дослщження токсичностi ПХТ у хворих на ОС наведеш у табл. 3.
Одним iз перших i частих проявiв токсичностi були гастроентеролопчш порушення.
Токсична дiя цитостатик1в ГГГ—IV ступеня, при якш проводилось штенсивне супровiдне лiкування, спосте-рiгалась у 5 (16,7 ± 6,8 %) хворих контрольно! i 4 (12,5 ± ± 5,9 %) основно! групи.
Таблиця 1. Кл '1н '1чна ефективнсть НПХТ у хворих на ОС за шкалою ЯЕС1БТ
Група Статистика Повне + часткове регресування СтабЫза^я Прогресування
Контрольна(п - 30) К-сть 14 6 10
% ± ББ % 46,7 ± 9,1 20,0 ± 7,3 33,3 ± 8,6
Основна(п - 32) К-сть 19 11 2
% ± ББ % 59,4 ± 8,7 34,4 ± 8,4 6,2 ± 4,3
Статистична значущють результату лкування мнж групами X2 - 0,56; р - 0,454 X2 - 0,97; р - 0,325 X2 - 5,64; р - 0,017
Статистична значущють рiзницi мiж групами X2 - 7,505; р - 0,023
Таблиця 2. Взаемозв'язок кл!н!чно1 та пстолопчноI вщповД пухлини на НПХТ
ОЗЖПП, % Група Повне + часткове регресування СтабЫзафя Прогресування
100-11 Контрольна (п - 15) К-сть % ± ББ % 1 3,3 ± 3,3 5 16,7 ± 6,8 9 30,0 ± 8,4
Основна (п - 15) К-сть % ± ББ % 1 3,1 ± 3,1 5 15,6 ± 6,4 2 6,3 ± 4,3
Ст. значущють рiзницi Укг - 0,334; р - 0,278
10-0 Контрольна (п - 8) К-сть % ± ББ % 13 43,40 ± 9,05 1 3,3 ± 3,3 1 3,3 ± 3,3
Основна (п - 24) К-сть % ± ББ % 18 56,25 ± 8,80 6 18,8 ± 6,9 -
Ст. значущють рiзницi Укг - 0,299; р - 0,175
Лiкування i профiлактика токсичних npoHBiB ди xiMionpenapaTiB проводились вiдповiдно до ш-струкцп щодо застосування препарату. З шею метою ми використовували антагошсти рецепторiв серотонiну, допамiну, антихолшергетики, антипс-тамiннi препарати, кортикостеро!ди (дексаметазон, метилпредшзолон та iн.), iнфузiю сольових роз-чинiв, сечогiннi препарати. Нудота i блювання I— III ст. вщзначеш в середньому у 90,0 ± 0,2 % хво-рих. Найбшьший ефект для усунення нудоти i блювання мали блокатори 5-НТ3 рецепторiв серотонiну (осетрон — 8 мг 3—6 р/день в/в), iнфузiя сольових розчишв (1000—2000 мл/день), фуросемщ 20— 40 мг/день. При затримш виведення метотрексату (6,2 %), шсля введення його високих доз, продо-вжували введення кальцiю фолшату в дозi 15 мг/м2.
Частота лейкопенй' III—IV ступешв за групами ста-новила 14,45 ± 4,50 %, фебрильна нейтропенiя та тром-боцитопенiя III—IV ступешв зус^чались у 11,3 ± 4,0 %. Лiкування лейкопенй' проводили до нормалiзацil рiвня лейкоципв преднiзолоном у дозi 15—30 мг/день, при фебрильнш нейтропенй' додавали антибютики широкого спектра ди на 5—7 дшв, при збереженнi глибоко! нейтропенй' призначали ш'екци колонiестимулюючих факторiв 1 раз/день. Лiкування тромбоцитопенй' II—III ступеня проводили у стацiонарi предшзолоном у дозi 15—30 мг/день, переливанням плазми кровi, гемоста-тиками, при IV ступеш проводили переливання тром-боконцентрату.
Анемш II ступеня та гепатотоксичшсть режимiв у виглядi транзиторно! бшрубшемп i пiдвищення рiвня трансамiназ вщзначено у поодиноких випад-ках — 2 (3,2 ± 2,2 %). У 3 (4,8 ± 2,7 %) хворих вини-кла дiарея. Явища кумулятивно! кардiотоксичностi у виглядi погiршення електрокардiографiчноl картини з появою скарг спостерiгались у 3 (4,8 ± 2,7 %) хворих. Порушення функцп нирок вiдзначено в 1 (1,6 ±
± 1,6 %) хворого. Повна оборотна алопешя — у 57 (91,9 ± 3,5 %).
Пiд час введення кофе!ну спостерiгались порушення 1—11 ст. токсичност у виглядi короткочас-ного порушення сну у 4 (12,5 ± 5,9 %), пiдвищення частоти серцебиття — у 2 (6,3 ± 4,3 %), випадки нудоти та блювання збшьшилися на 4,4 %. Одночасно виявилась тенденщя до зниження частоти гемато-лопчно! токсичностi III—IV ст. (лейкопенй — на 4,1 %, тромбоцитопенп — на 3,9 %). Ускладнень або реакцiй, що зумовили б призупинення ПХТ, не спо-стерталось.
Неоад'ювантна хiмiотерапiя полiпшила якiсть життя пацiентiв за рахунок пiдвищення показниив функцю-нальних шкал i симптомiв: фiзичне функцiонування — на 20 балiв, рольове — на 12 балiв, емоцiйний стан — на 7 балiв, загальний статус здоров'я — на 7 балiв, бть зменшився на 25 балiв порiвняно з показниками до лiкування. Показники анкети EORTC-QLQ-C30 наве-денi у табл. 4.
Iншi показники тимчасово понизились (зниження апетиту, блювання (на 35 балiв), сощальне функцюну-вання, фiнансовi утруднення) на фонi подальшо! ПХТ з 2-го по 9-й мюяць з об'ективних причин.
Шсля проведеного хiрургiчного втручання по-рiвняно зi станом до лiкування яшсть життя хворих змiнилась наступним чином: загальний стан здоров'я збшьшився на 14 балiв, фiзичне функш-онування — на 15 балiв. Порiвняння якостi життя хворих шсля рiзних видiв замiщення резектованих дефекпв кiсток виявило покращення показникiв шсля ендопротезування суглобiв порiвняно з автопластикою. Бшьшою мiрою полiпшувались показники фiзичного, рольового, емоцiйного функ-цiонування внаслiдок меншого пiсляоперацiйного перюду та кращого вiдновлення функцil ураженого суглоба.
Таблиця 3. Токсичн! ефекти НПХТ у хворих на ОС
Показник Контрольна група Основна група Усього
N = 30 % N = 32 % N = 62 %
Лейкопеыя III-IV ст. 5 16,7 ± 6,8 4 12,5 ± 5,9 9 14,5 ± 4,5
Фебрильна нейтропеыя 5 16,7 ± 6,8 2 6,3 ± 4,3 7 11,3 ± 4,0
Лихоманка 5 16,7 ± 6,8 3 9,4 ± 5,2 8 12,9 ± 4,3
Тромбоцитопенiя III-IV ст. 4 13,3 ± 6,2 3 9,4 ± 5,2 7 11,3 ± 4,0
Анемiя II ст. 1 3,3 ± 3,3 1 3,1 ± 3,1 2 3,2 ± 2,2
Стоматит 3 10,0 ± 5,5 4 12,5 ± 5,9 4 6,5 ± 3,1
Дiарея 1 3,3 ± 3,1 2 6,3 ± 4,3 3 4,8 ± 2,7
Гастроентерологiчна токсичнiсть 24 80,0 ± 7,3 27 84,4 ± 6,4 51 82,3 ± 4,8
Кардiотоксичнiсть 1 3,3 ± 3,3 2 6,3 ± 4,3 3 4,8 ± 2,7
Ниркова недостатнють 1 3,3 ± 3,3 — — 1 1,6 ± 1,6
Алопецiя 29 96,7 ± 3,3 28 87,5 ± 5,9 57 91,9 ± 3,5
Порушення сну 1 3,3 ± 3,3 4 12,5 ± 5,9 5 8,1 ± 3,5
Пiсля закшчення протоколу лiкування (через 9—12 мюящв) тенденцiя зростання показникiв якост життя виявилась остаточною. Загальний стан здоров'я збть-шився на 36 балiв, фiзичне, рольове, емоцiйне, шзна-вальне, соцiальне функцiонування — на 35—40 балiв. У хворих вщновилась робота шлунково-кишкового тракту, з'явився апетит, майже зникли бiль та безсоння, полшшилась функцiя кiнцiвки. При подальшому спо-стереженнi (з 15-го по 21-й мюяць) показники якост життя у хворих, якi одужали, змiнювались незначно, а у хворих з метастазами або рецидивом попршувався у першу чергу загальний рiвень здоров'я, емоцшного, соцiального, фiнансового та шших видiв функцiону-вання.
Обговорення
Методи лшування, що проводяться хворим на ОС, повинш бути обГрунтованi i проведенi з ура-хуванням пстолопчно!' форми пухлини, ïï локаль заци та поширеностi. Основнi практично значущi критери ефективностi передоперацiйноï хiмiоте-рапп' та прогнозу хворих на ОС: клшчна, рентге-нологiчна позитивна динамша у виглядi повного або часткового регресування за шкалою RECIST або ВООЗ; обсяг залишково! життездатно! пухлин-но1 паренхiми пiсля НПХТ менше 3,6 % у шсля-операцшному матерiалi; показники якостi життя за анкетою EORTC QLQ-30 та виживашсть хворих [1, 9]. Вiдмова вщ пiсляоперацiйноï ПХТ навiть при вираженому патоморфозi негативно впливае на лшування. Також мае мiсце залежнiсть вижива-ностi хворих вiд кiлькостi курив ПХТ. Слщ зазна-
чити, що ефективна НПХТ е запорукою подальшо-го усшшного лiкування, можливостi проведення органозберiгаючоï операцп' i сприяе полiпшенню якостi життя та шдвищенню показникiв вижива-ност хворих.
У комплексi лiкувальноï тактики щодо хворих на ОС пропонуеться проведення 2—4 курив неоад'ювантно!' ПХТ, шсля отримання позитивного ефекту хiмiотерапевтичного лшування пропонуеться проведення резекци уражено! кiстки з пухлиною та замiщення дефекту онколопчним ендопротезом суглоба. При рецидивах ОС пропо-нуеться проведення операцп' з видалення рецидиву з призначенням в шсляоперацшному перiодi курсу ПХТ. При неоперабельних ОС, а також у разi вщ-мови хворого вiд ампутаци пропонуеться проведення курсiв ПХТ та променево! терапи. Введен-ня хворим iз низьким лiкувальним патоморфозом метотрексату у високш дозi, iфосфамiду та препа-ратiв друго! лши дозволяе пiдвищити виживанiсть хворих [5, 11].
Парентеральне введення кофешу шсля цитостатика дозволить тдвищити вiдсоток некрозiв клiтин остео-саркоми, органозберiгаючих х1рурпчних втручань i ви-живанiсть хворих без розвитку серйозних ускладнень [2—4, 12]. Тенденцй' до порушення сну, шдвищення частоти серцебиття, нудоти та блювання, знижен-ня частоти виражено! лейкопенй' та тромбоцитопенй' обумовленi збуджуючим впливом кофешу на нервову i серцево-судинну системи. На фош вказаного лшуван-ня в усiх випадках токсичнють вдавалось контролюва-ти, не зупиняючи лiкування.
Таблиця 4. Шкала анкети QLQ-C30 (бали)
Шкала анкети QLQ-C30 До лiкування тсля нпхт Пюля операцп 6 Mic. 9 Mic. 12 Mic.
Загальне здоров'я 52 57 64 71 79 86
Функцiональнi шкали
Фiзичне функцюнування 55 75 70 78 85 88
Рольове функцюнування 38 50 38 63 88 75
Емоцмне функцюнування 56 63 56 75 94 94
^знавальне функцюнування 75 63 50 88 90 88
Со^альне функцюнування 50 38 25 63 75 90
Шкали симптом'в
Стомленють 67 58 33 67 83 92
Нудота i блювання 88 53 50 75 88 94
Бть 38 63 38 77 84 88
Задишка 90 87 75 88 92 75
Безсоння 74 52 54 75 88 90
Зниження апетиту 75 52 50 50 74 86
Запор 90 75 50 50 75 91
Дiарея 92 75 53 84 88 93
Фiнансовi утруднення 75 25 25 50 75 90
Висновки
Включення кофе!ну (1 г на добу) до схеми НПХТ i3 застосуванням цисплатину (120 мг/м2) i доксорубiцину (70 мг/м2) призводить до незначного збтьшення по-бiчних ефектав I—II ст. токсичносп, що не вплинуло на виконання схеми имютерапи.
Дана схема НПХТ сприяе пiдвищенню показника лiкувального патоморфозу пухлин III—IV ступенiв у 59,3 ± 3,6 % хворих порiвняно з контролем — 46,2 ± ± 4,0 % (p < 0,05) i забезпечуе можливiсть проведен-ня органозберiгаючих операцiй у 90,6 % хворих, що на 27,6 % бтьше, шж у контрольнш групi.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту штерешв при пiдготовцi дано! статтi.
Список л1тератури
1. Saeter G. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of osteosarcoma / Saeter G. // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16, № 8. — Р. 71-72.
2. Caffeine induces apoptosis of osteosarcoma cells by inhibiting AKT/mTOR/S6K, NF-kB and MAPK pathways / Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N. et al. // Anticancer research. — 2012. — Vol. 32. — P. 3643-3650.
3. Tomita K., Tsuchiya H. Caffeine-assisted chemotherapy and minimized tumor excisione for nonmetastatic osteosarcoma // J. Anticancer Res. — 1998. — Vol. 18. — P. 657-666.
4. Kawahara M, Takahashi Y, Takazawa K. et al. Coffeine Dose-dependently Potentiates the Antitumor effect ofcisplatin on osteosarcomas // J. Anticancer Research. — 2008. — Vol. 28, № 3A. — P. 1681-1685.
5. Чорний В. С. Оптимгзащя комбшованого лкування хворих на остеосаркому: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.07/ Чорний В.С.; 1ЕПОР ш. P.G. Кавецького НАН Украти. — К., 2011. — 20с.
6. Eisenhauera E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) /E.A. Eisenhauera, P. Therasseb, J. Bogaertsc [et al.] // European J. of cancer. — 2009. — Vol. 45. — P. 228-247.
7. Late side effects of osteosarcoma neoadjuvant chemotherapy: The experience at Rizzoli institute /A. Longhi, S. Ferrari, C. Ferrari et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 9508-9513.
8. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия/Г.Г. Ав-тандилов. — М.: Медицина, 1990. — 383 с.
9. Gaffney R. Follow-up study of long-term survivors of osteosarcoma in the prechemotherapy era / R. Gaffney, K. Unni, F. Sim // Hum. Pathol. — 2006. — Vol. 37, № 8. — P. 10091014.
10. Lian C.W. Study on Health-Related Quality of Life in Bone Cancer Patients / C.W. Lian, S.M. Hua, C.C. Thon // Austral-Asian Journal of Cancer. — 2013. — Vol. 12, № 2. — P. 115-121.
11. Черный В. С. Применение кофеина в комбинированном лечении больных остеосаркомой / Черный В. С., Бурьянов А.А., Тарасова Т.А., Проценко В.В. // Лтопис травматологИ та ортопеди. — 2011. — № 1—2. — С. 102105.
12. Kimura H. Caffeine-potentiated chemotherapy for metastatic osteosarcoma / Kimura H., Tsuchiya H., Shirai T. et al. // J. Orthop. Sci. — 2009 Sep. — Vol. 14, № 5. — P. 556-65.
Отримано 02.03.2017 ■
Черный В.С.1, Коноваленко В.Ф.2, Проценко В.В.3
1 Национальный медицинский университет имени А. А. Богомольца, г. Киев, Украина
2Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины,
г. Киев, Украина
3ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМН Украины», г. Киев, Украина
Оценка эффективности и осложнений неоадъювантной полихимиотерапии в комбинированном лечении больных остеосаркомой длинных трубчатых костей
Резюме. В статье проведена оценка эффективности химиотерапии и ее осложнений у 62 больных с остеосаркомой длинных трубчатых костей по схеме неоадъювантной полихимиотерапии (цисплатин — 60 мг/м2 2 дня, доксоруби-цин — 35 мг/м2 2 дня). Больным основной группы добавляли кофеин (1 г в сутки) в качестве модулятора цисплатина. В адъювантную полихимиотерапию добавляли метотрексат в высокой дозе (12 г/м2), кальция фолинат (15 мг/м2). Основными осложнениями после химиотерапии были алопеция, гастроэнтерологическая токсичность, лейкопения, тромбо-цитопения, которые зависели от схемы и количества курсов химиотерапии. Токсичность химиопрепаратов III—IV степени (13 % больных контрольной, 16 % основной группы) привела к интенсивному сопроводительному лечению. Во время введения кофеина наблюдались обратимые нарушения I—II степени токсичности в виде кратковременного на-
рушения сна у 12,5 %, повышения частоты сердцебиения — у 6,2 %, тошноты и рвоты — у 4,4 %. Одновременно выявлена тенденция к снижению частоты гематологической токсичности Ш—ГУ степени: лейкопении — на 4,1 %, тромбоци-топении — на 3,9 % (р > 0,05). Осложнений или реакций, которые обусловили бы приостановление химиотерапии, не наблюдалось. Примененная методика химиотерапии была эффективной (полное + частичное регрессирование по шкале RECIST) в основной группе (59,3 ± 3,6 %) и контрольной группе (46,2 ± 4,0 %) (р < 0,05), что позволило выполнить органосохраняющие операции в 90,6 и в 63 % случаев соответственно. Введение при низком терапевтическом пато-морфозе ифосфамида и препаратов второй линии позволяет повысить выживаемость больных.
Ключевые слова: остеосаркома; эффективность химиотерапии; осложнения; токсичность; кофеин
V.S. Chyornyi1, V.F. Konovalenko2, V.V. Protsenko3 1Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
2RE Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology, and Radiobiology of NAS of Ukraine, Kyiv, Ukraine 3SI "Institute of Traumatology and Orthopedics of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Assessment of effectiveness and complications of neoadjuvant multiagent chemotherapy in complex treatment of patients with osteosarcoma in long bones
Abstract. The paper evaluated the effectiveness of chemotherapy and its complications in 62 patients with osteosarcoma in long bones as a component of neoadjuvant multiagent chemotherapy (cispla-tin 60 mg/m2 over 2 days, doxorubicin 35 mg/m2 over 2 days). Patients of the main group additionally received caffeine (1 g a day) as cisplatin modulator. The adjuvant chemotherapy was added by high-dosed methotrexate (12 g/m2), calcium folinate (15 mg/m2). The main complications after chemotherapy were alopecia, gastrointestinal toxicity, leukopenia, thrombocytopenia, depended on the scheme and the number of cycles of chemotherapy. The toxicity of chemotherapy III—IV degree (13 % of patients in the control group, 16 % patients in the study group) required intense accompanying treatment. During the caffeine administration there were observed reversible toxicity-related impairments I—II degree as short-term
sleep disorders in 12.5 % , increase in heart rate of 6.2 %, nausea and vomiting in 4.4 %. In the meantime a tendency to reduction of the hematologic toxicity III—IV degree prevalence was registered: leucopenia by 4.1 %, thrombocytopenia by 3.9 %; p > 0.05. No complications or reactions led to the chemotherapy discontinuation observed. The applied methods of chemotherapy were effective (complete + partial regression by RECIST scale) in the study group (59.3 ± 3.6 %) and control group (46.2 ± 4.0 %) (p < 0.05), which allowed perform organ preservation surgery in 90.6 % and 63 % cases, respectively. The ifosfamide and second-line drugs administration in patients with low therapeutic pathomorphosis can increase the survival rate of patients.
Keywords: osteosarcoma; chemotherapy effectiveness; complications; toxicity; caffeine
