CC BY
88
10.21518/2079-701X-2017-0-84-89
Е.П. ШАРАПОВА, к.м.н., Н.Г. КАШЕВАРОВА, к.м.н., Е.М. ЗАЙЦЕВА, к.м.н., С.Г. АНИКИН, к.м.н., Т.А. КОРОТКОВА, к.м.н., Л.И. АЛЕКСЕЕВА, д.м.н., профессор Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой РАН, Москва
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ДИАЦЕРЕИНА
У ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОАРТРОЗОМ ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ
Цель исследования. Оценить эффективность, переносимость и безопасность препарата диацереин (Артрокер) у пациентов с остеоартрозом (ОА) тазобедренных суставов при непрерывном приеме в течение 4 месяцев и длительность последствия препарата в течение 2 месяцев.
Материалы и методы. В исследование включены 30 больных с достоверным (по критериям АРА) ОА тазобедренных суставов 2-3-й стадии по Kellgren - Lawrence. Средний возраст больных составил 63,6 ± 5,8 года. Пациенты получали Артрокер первые 2 недели по 50 мг (1 капсула), затем 100 мг/день (2 капсулы).
Оценка эффективности лечения проводилась по индексу WOMAC (боль, скованность и функциональная недостаточность), динамике индекса в процентах относительно исходного визита; вопроснику по здоровью E0-5D; тесту «Встань и иди», оценке эффективности терапии врачом и пациентом и общей оценке переносимости препарата.
Результаты. Уменьшение интенсивности боли и скованности по WOMAC отмечалось уже к концу первого месяца терапии и сохранялось весь период наблюдения (245,6 ± 64,3 и 142,5 ± 67,3 и 97,8 ± 35,6 и 64,3 ± 30,1; p = 0,000 соответственно). Достоверное улучшение функционального состояния суставов было достигнуто в конце лечебного периода, которое сохранялось до конца наблюдения (854,6 ± 306,8 и 637,2 ± 253,7, р = 0,000). Уменьшение суммарного индекса WOMAC было зафиксировано на 3-м визите (1182,6 ± 358,6 и 834,2 ± 322,1 p = 0,000). Статистически значимое улучшение показателей теста «Встань и иди», оценки общего состояния здоровья и качества жизни по E0-5D наблюдалось с третьего визита и до конца наблюдения. Оценка переносимости лечения, проводимая пациентом и врачом, практически не отличалась: отличную переносимость препарата отметили 27,5% больных, хорошую - 65,5% и удовлетворительную - 7%. В исследовании зарегистрировано лишь одно нежелательное явление - тошнота, что послужило причиной отмены препарата и выбывания пациентки из исследования.
Ключевые слова: остеоартроз, болевой синдром, диацереин, клиническая эффективность, переносимость, нежелательные явления.
E.P. SHARAPOVA, PhD in medicine, N.G. KASHEVAROVA, PhD in medicine, Е.М. ZAYTSEVA, PhD in medicine, S.G. ANIKIN, PhD in medicine, Т.А. KOROTKOVA, PhD in medicine, L.I. ALEXEEVA, MD, Prof. Nasonova Scientific and Research Institute of RAS, Moscow
EVALUATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF DIACEREIN IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS OF THE HIP JOINTS Objective. To evaluate the efficacy, tolerability and safety of the drug Diacerein (Artrocker) in patients with osteoarthritis (OA) of the hip joints after continuous administration for 4 months and the duration of the drug effects for 2 months. Materials and methods. The study included 30 patients with significant (by ARA criteria) OA of the hip joints of Stage 2-3 according to Kellgren-Lawrence. The average age of patients was 63.6 ± 5.8 years. Patients took Artrocker for the first 2 weeks by 50 mg (1 capsule), and then by 100 per day (2 capsules).
Evaluation of the therapy effectiveness was evaluated by the WOMAC index (pain, stiffness and functional impairment), dynamics of the index in % relative to the initial visit; the health questionnaire E0-5D; the test «get up and go», assessment of the therapy effectiveness by physician and patient overall assessment of tolerability.
Results. The decrease in the intensity of pain and stiffness on the WOMAC index were noted by the end of the first month of therapy and persisted for the whole observation period (245,6 ± 64,3 and 142.5 ± 67,3 and 97.8 ± 35.6 and 64,3 ± 30,1; p = 0,000 respectively). Significant improvement of the functional status of the joints was achieved at the end of the treatment period, which remained until the end of observation (854,6 ± 306,8 and 637,2 ± of 253.7, p = 0.000). The decrease in total WOMAC index was recorded at visit 3 (1182,6 ± 834,2 358,6 and ± 322,1 p = 0,000). Statistically significant improvement of the test «get up and go» assessment of general health and quality of life according to E0-5D were observed from the third visit to the end of the observation. Evaluation of tolerance to treatment done by a patient and a doctor did not differ from each other: the excellent tolerability was noted for 27.5% of patients, good-65,5%, and satisfactory - for 7% of patients. Only one adverse event - nausea - was noted in the study, which was the reason for the discontinuation of the drug and withdrawl of the patient from the study. Keywords: osteoarthritis, pain, Diacerein, clinical efficacy, tolerability, adverse events.
Остеоартроз (ОА) занимает первое место по частоте среди ревматических заболеваний. Распространенность этого заболевания в популяции коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений в возрасте старше 65 лет. Женщины болеют почти в 2 раза чаще мужчин. Рентгенографические признаки этой болезни выявляются у 50% людей в возрасте 55
лет и у 80% в возрасте старше 75 лет. По последним данным эпидемиологического исследования, в России ОА с преимущественным поражением коленных и/или тазобедренных суставов страдает 13,0% населения. Развитие заболевания приводит к значимому ухудшению качества жизни больных из-за постоянного болевого синдрома, ограничивает их физические возможности и социальные функции,
часто является причиной инвалидности и представляет важную социально-экономическую проблему [1, 2].
ОА является результатом сложного комплекса катабо-лических и репаративных процессов, происходящих в хряще и субхондральной кости в сочетании с воспалением синовиальной ткани. За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в изучении этиологии и патогенеза ОА. Однако вопросы о том, какие изменения в кости или хряще следует считать первичными и что является пусковым фактором деградации суставного хряща, обсуждаются до настоящего времени.
Ранее считалось, что суставной хрящ представляет собой метаболически неактивную ткань, которая не способна обновляться и восстанавливаться. Позднее на экспериментальных моделях ОА было показано, что хондроциты на ранних стадиях заболевания могут продуцировать повышенные концентрации протеогликанов, что свидетельствует об увеличении функциональной активности клеток хряща [3]. Открытие протеолитических ферментов, вызывающих деструкцию хрящевой ткани, и способность хондроцитов к синтезу экстрацеллюлярного матрикса привели к концепции динамического равновесия в ткани хряща, которое при патологических ситуациях в результате взаимодействия различных генетических и средовых факторов может изменяться в сторону увеличения катаболической активности. Это общие конституциональные факторы (возраст, женский пол, избыточный вес, дефекты развития, наследственная предрасположенность), а также воздействие внешних факторов (травмы, чрезмерные физические и профессиональные нагрузки), которые приводят к повреждению суставов.
Если на ранней стадии болезни в поврежденной области образуются кластеры хондроцитов, которые повышают уровень ростовых факторов, способствующих регенерации ткани, то с течением времени увеличивается синтез протеиназ (металлопротеиназы 1, 3, 9, 13 и агреканаза), стимулирующих апоптозную гибель хондро-цитов. В результате это приводит к образованию матрикса, который не способен противостоять нормальному механическому воздействию. На этой стадии вышеописанные изменения протекают бессимптомно, так как хрящ не имеет нервных окончаний. Клинические же симптомы ОА появляются на более развернутых стадиях, когда вовлекаются ткани, имеющие нервные окончания, что является одной из причин поздней диагностики [4].
Боль в суставах - основная проблема пациентов с ОА, она является первым симптомом болезни и основной причиной, приводящей больного к врачу. Для ОА наиболее характерна ноцицептивная боль, возникающая при раздражении периферических болевых рецепторов -ноцицепторов, которыми обильно снабжены ткани суставов: синовиальная мембрана, капсула сустава, связочный аппарат, периартикулярные мышцы, субхондральная кость. Они и становятся источниками хронической боли при ОА, которая у части больных может приобретать некоторые черты нейропатической боли.
При ОА тазобедренных суставов главным симптомом является боль при ходьбе, которая может локализоваться в ягодице, паху, по передней поверхности бедра, иррадии-
ровать в коленный сустав или область поясницы. Как правило, боль связана с движением, и если в начале болезни она носит характер периодической, возникая при выраженном или длительном перенапряжениях, то по мере прогрессирования приобретает постоянный характер и требует более длительного отдыха для ее уменьшения. Ночные боли, как правило, являются показателем прогрес-сирования заболевания и чаще всего связаны с развитием синовита, который играет огромную роль в патофизиологии ОА. Синовиальные макрофаги продуцируют катаболи-ческие и провоспалительные медиаторы, в результате чего нарушается процесс равновесия между репарацией и деградацией хряща, сдвигаясь в сторону последнего. В патологический процесс при ОА вовлечены различные цитокины: интерлейкин (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО-а) продуцируются активированными синовиоцита-ми, мононуклеарами. Кроме того, синовия продуцирует повышенное количество ИЛ-6, ИЛ-10, гранулоцит-макро-фаг-костимулирующего фактора, а также хемокины, ИЛ-8, молекулы сосудистой и межклеточной адгезии [5].Учитывая постоянно присутствующий воспалительный компонент в синовии, который можно определить при ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии и значительно реже при клиническом осмотре, ОА может рассматриваться как воспалительное заболевание и называться остеоартритом. В связи с этим становится понятным использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при ОА. Обладая противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами, НПВП широко применяются для уменьшения боли, воспаления, скованности и улучшения функции суставов и, хотя они не влияют на исход заболевания, значительно улучшают качество жизни больных. Как показали данные большого числа клинических исследований, при ревматических заболеваниях (РЗ) НПВП значительно эффективнее, чем высокие дозы парацетамола (4 г/сут), и не уступают в эффективности опиоидным анальгетикам, таким как тра-мадол [6, 7]. Однако даже кратковременный прием НПВП у определенной группы больных может приводить к развитию серьезных нежелательных явлений (НЯ). Проведенные фармакоэпидемиологические исследования показали не только их широкое использование, но и значительный процент различных побочных НЯ из-за неправильного применения у больных в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями [8, 9]. Эти лекарственные средства относятся к симптом-модифицирующим препаратам, которые быстро купируют боль и воспаление в суставах. Другая группа средств - симптом-модифицирую-щие препараты замедленного действия, с одной стороны, обладают симптоматическим действием, т. е. уменьшают боль и улучшают функцию суставов, с другой - способны замедлить темпы прогрессирования ОА [6]. Отличает эти препараты медленное развитие эффекта, часто до 8-12 недель, но в отличие от первых они обладают выраженным последействием, т. е. эффект от их применения сохраняется до 2-3, а иногда и до 4 месяцев после их отмены. Они отличаются высоким профилем безопасности. Учитывая возраст пациентов ОА, наличие большого спектра сопут-
ствующих заболеваний и других лекарственных средств для их лечения, терапия препаратами второй группы представляется актуальной.
Одним из представителей этой группы лекарственных средств является препарат диацереин (Артрокер), который представляет собой ацетилированную форму реина и по механизму действия отличается от других препаратов этой группы, обладая ингибирующим влиянием на выработку и активность провоспалительного цитокина интерлейкин-1 (ИЛ-1), который играет важную роль в воспалении, деградации хряща и патофизиологии ОА. Под действием ИЛ-1 хондроциты синтезируют протеолитические ферменты -матриксные протеиназы (МП), вызывающие деградацию коллагена и протеогликанов хряща, при этом снижается экспрессия тканевого ингибитора МП. Характерной особенностью хондроцитов ОА является гиперэкспрессия цикло-оксигеназы-2 - фермента, индуцирующего синтез проста-гландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцируемой формы синтетазы оксида азота - фермента, который регулирует образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ. ИЛ-1 косвенно стимулирует апоптоз хондроцитов и синовиоцитов и играет ключевую роль в воспалении, приводя к потере хряща. Кроме того, оксид азота, снижая концентрацию антагониста рецептора ИЛ-1, сам активирует ИЛ-1. Оксид азота влияет на апоптоз хондроцитов, уровень которого в 2-4 раза выше у больных ОА, чем у здоровых. Все это свидетельствует о многообразии патофизиологического действия ИЛ-1 на катаболизм хряща, субхондральной кости и закономерно делает его мишенью в стратегии терапии ОА [10].
При пероральном приеме после абсорбции диацереин полностью деацетилируется в активный метаболит - реин. Пиковая концентрация реина в плазме достигается через 15-30 мин после приема, 99% его связывается с белками плазмы. Период полужизни реина в плазме составляет 4,2 ч после первой дозы 50 мг и 7,5 ч - после девятой дозы, что позволяет принимать препарат дважды в день. Выводится из организма реин главным образом через почки (20% в неизмененном виде, в виде производных глюкуро-нида - 60% и 20% в виде сульфатированной формы). Рекомендуется прием 50 мг диацереина дважды в день во время еды, что повышает его абсорбцию. Уменьшение суточной дозы необходимо лишь при тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина 10-30 мл/мин).
Основное патогенетическое действие диацереина и его активного метаболита реина при ОА заключается в подавлении синтеза ИЛ-1 и экспрессии рецепторов к нему на поверхности хондроцитов, что способствует снижению чувствительности клеток к действию этого цитокина. Препарат опосредованно повышает концентрацию антагониста рецептора ИЛ-1, что приводит к блокаде «нисходящего сигнального пути». Реин блокирует и «восходящий» сигнальный путь киназ - МЕК/Е^, особенно в условиях гипоксии хондроцитов. Проанаболическое действие препарата на хрящ проявляется повышением экспрессии тканевых факторов роста (ТФР): ТФР-Р1 и ТФР-Р2, влияющих на активность хондроцитов и их способность продуцировать проте-огликаны и коллаген, что способствует репарции некоторых
элементов хряща. Выявлена также его способность увеличивать синтез гиалуроната синовиальными клетками [11].
In vitro диацереин ингибирует продукцию ИЛ-1 и снижает содержание металлопротеиназ в хряще человека при ОА. С другой стороны, он стимулирует синтез про-стагландинов, гликозаминогликана и гиалуроновой кислоты. Блокируя синтез и активность ИЛ-1, действие диацереина реализуется на премембранном и постмембранном уровнях клетки. На премембранном уровне препарат способен уменьшать количество ИЛ-1-рецепторов на поверхности хондроцитов, приводя к снижению чувствительности клеток к действию цитокина. Внутриклеточно диацереин блокирует активацию и транслокацию ядерного фактора NF-kB, снижая, таким образом, экспрессию NF-kB-зависимых генов, ответственных за продукцию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-б, ФНОа), оксида азота и металлопротеиназ (ММП) [12]. In vivo на моделях ОА у животных диацереин эффективно уменьшал синовиальное воспаление и повреждение хряща [13, 14, 17].
Клиническое изучение диацереина было проведено в ряде исследований. Так, симптом-модифицирующий эффект диацереина был получен в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (РДСПКИ), проведенном K. PaveLka и соавт. [15], в котором принимали участие 168 больных с II-III стадией ОА коленных суставов и выраженностью боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >40 мм. Больные получали препарат в течение 3 мес., и еще 3 мес. составил период наблюдения. К 2-му месяцу терапии был получен выраженный обезболивающий эффект, сохранявшийся и после окончания терапии. К концу курса лечения у пациентов, принимавших диацереин, отмечалось снижение боли на 21,6 мм, а у получавших плацебо - только на 9,4 мм, а через 6 мес. - на 22,5 и 9,3 мм соответственно. Среди НЯ чаще встречались диарея, гастралгии, которые в большинстве случаев прекращались по мере продолжения лечения, не имели клинического значения и не требовали отмены препарата. У небольшого числа пациентов было отмечено изменение окраски мочи. Изменений лабораторных показателей, отражающих состояние функции почек и печени, зарегистрировано не было [15]. B. RinteLen, K. Neumann с соавт. опубликовали результаты систематического метаанализа 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных симптом-модифицирующему действию диацереина при ОА коленных и тазобедренных суставов. Результаты этих РКИ показали, что препарат по основным показателям достоверно превосходил плацебо в период активного лечения. Диацереин статистически значимо снижал выраженность основных симптомов ОА и обладал практически одинаковой эффективностью с НПВП. Было установлено, что препарат обладает выраженным последействием и не вызывает серьезных НЯ [16].
В России тоже изучалось симптом-модифицирующее действие диацереина. Авторы представили результаты клинического наблюдения 10 больных с ОА коленных суставов и ожирением, получавших диацереин в течение 12 недель. К концу наблюдения положительная динамика боли отмечена у 60% больных, индекс WOMAC составил 69%, HAQ -
40% [20]. В другом сообщении авторы представили результаты 4-месячного лечения пациентов с ОА суставов кистей. Отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома, скованности, индексов Дрейзера и Auscan [21].
В 2006 г. был опубликован Кохрановский обзор, где обобщены данные 7 РКИ (публикации до 2004 г.), включающих более двух тысяч пациентов [18]. Проведенный метаанализ показал небольшую, но постоянную эффективность диацереина при ОА. Препарат достоверно значимо уменьшал боль по сравнению с плацебо при ОА коленных и тазобедренных суставов, структурно-модифицирующий эффект был доказан для ОА тазобедренных суставов [19]. Среди НЯ наиболее часто отмечалась диарея (42%). Таким образом, проведенные клинические исследования показали, что диацереин является перспективным препаратом для лечения различных форм ОА.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Мы исследовали эффективность, переносимость и безопасность препарата Артрокер (диацереин) у пациентов с ОА тазобедренных суставов при непрерывном приеме в течение 4 мес. и длительность последействия препарата в течение последующих 2 месяцев у 30 больных с достоверным (по критериям АРА) ОА тазобедренных суставов 2-3-й стадии по KeLLgren - Lawrence. Пациенты получали Артрокер первые 2 недели по 50 мг (1 капсула), затем 100 мг/день (2 капсулы). Исследование включало
Таблица 1. Характеристика больных
n = 30
Пол Ж-30
Возраст (годы) 63,6 ± 5,8
Длительность болезни (годы) 9,3 ± 5,2
Средний ИМТ (кг/м2) 32,1 ± 4,4
Стадия коксартроза II III 27 (81%) 3 (19%)
5 визитов. На визитах 2, 3, 4 проводилась оценка эффективности и переносимости препарата с использованием стандартных вопросников, на 5-м визите - последействие препарата по тем же вопросникам.
Характеристика группы представлена в таблице 1.
Интенсивность боли при ходьбе соответствовала 40 мм и более по ВАШ; больные регулярно принимали НПВП в течение 30 дней за последние 3 мес. до исследования. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были наличие остеонекроза суставных поверхностей, острая язва желудка или 12-перстной кишки в течение последних 3 мес., внутрисуставное введение любых препаратов в течение предшествующих 6 недель, терапия медленнодействующими препаратами для ОА (начатыми менее чем за 3 месяца до начала терапии), операции на
Рисунок 1. Динамика боли по WOMAC
Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5
* Достоверность показателей р < 0,05 внутри группы по сравнению с началом лечения
Рисунок 2. Динамика скованности по WOMAC
Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5
* Достоверность показателей р < 0,05 внутри группы по сравнению с началом лечения
целевом суставе в анамнезе, наличие иных ревматических заболеваний, сопутствующие тяжелые заболевания (неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечно-сосудистая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа, тяжелые заболевания печени и почек). Оценка эффективности лечения проводилась по общепринятым на сегодняшний день критериям оценки препаратов для лечения ОА: динамика индекса ШОМАС (боль, скованность и функциональная недостаточность),
Таблица 3. Оценка эффективности лечения
Оценка пациента Визит 2 п = 29 Визит 3 п = 29 Визит 4 п = 29 Визит 5 п = 29
Значительное улучшение 0% 0% 8-27,5% 5-17,2% р = 0,02
Улучшение 24% 97°% 21-72,5% 24-82,8%
Отсутствие эффекта 76 % 3% 0% 0%
Ухудшение 0% 0% 0% 0%
Затрудняюсь ответить 0% 0% 0 0
изменение индекса в процентах относительно исходного визита; вопросник по здоровью EO-5D; тест «Встань и иди», оценка эффективности терапии врачом и пациентом, общая оценка переносимости препарата (табл 2, 3).
Статистический анализ проведен с использованием общепринятых статистических методик. Из 30 пациентов, включенных в исследование, полный курс лечения завершили 29.
Наши наблюдения за пациентами с ОА тазобедренных суставов подтвердили клиническую эффективность препарата. Анализ результатов позволил установить достоверное снижение болевого синдрома по ШОМАС. Уменьшение интенсивности боли отмечалось уже к концу первого месяца терапии и сохранялось весь период наблюдения (рис. 1).
Препарат Артрокер достоверно уменьшал выраженность скованности, что было зафиксировано через 2 мес. терапии и в последующие визиты (рис. 2).
По влиянию на функциональное состояние суставов препарат тоже показал положительный результат: снижение этого показателя отмечено на втором визите, однако статистически значимое уменьшение функциональной недостаточности суставов было достигнуто через 4 мес. терапии и сохранялось до конца наблюдения (рис. 3).
Таблица 2. Динамика показателей эффективности лечения пациентов с ОА тазобедренных суставов при приеме
препарата Артрокер
Параметры 1-й визит п = 30 2-й визит п = 29 3-й визит п = 29 4-й визит п = 29 5-й визит п = 29
Оценка боли (мм) 245,6 ± 64,3 208,5 ± 58,6 р = 0,026 168,0 ± 64,1 р = 0,025 145,0 ± 66,8 р = 0,000 142,5 ± 67,3 р = 0,000
Оценка скованности (мм) 97,8 ± 35,6 87,8 ± 33,3 р = № 73,3 ± 34,6 р = 0,009 63,0 ± 31,2 р = 0,000 64,3 ± 30,1 р = 0,000
Оценка ФН (мм) 854,6 ± 306,8 807,1 ± 293,1 Р* = № 708,5 ± 268,7 р = 0,055 639,8 ± 254,7 р = 0,005 637,2 ± 253,7 р = 0,004
Суммарный WOMAC (мм) 1182,6 ± 358,6 1078,7 ± 268,7 р = № 930,7 ± 333,5 р = 0,002 829,9 ± 326,2 р = 0,000 834,2 ± 322,1 р = 0,000
Тест «Встань и иди» 12,3 ± 2,1 11,9 ± 2,2 р = № 11,2 ± 2,3 р = 0,000 10,9 ± 2,2 р = 0,000 10,8 ± 2,1 р = 0,0001
ОСЗ 43,1 ± 17,9 48,9 ± 15,7 р* = № 56,8 ± 14,3 р = 0,002 57,4 ± 14,4 р = 0,002 67,7 ± 10,4 р = 0,000
Е0-5 0,34 ± 0,25 0,36 ± 0,30 р = № 0,51 ± 0,24 р = 0,01 0,60 ± 0,17 р = 0,000 0,78 ± 0,13 р = 0,000
Рисунок 3. Динамика функциональной недостаточности
суставов
1000 г
800 - I
600 - 1
400 - 1
200 - 1
0
Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5
* Достоверность показателей р < 0,05 внутри группы по сравнению с началом лечения
Рисунок 4. Динамика суммарного индекса WOMAC
1200 1000 800 600 400 200 0
Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5
* Достоверность показателей р < 0,05 внутри группы по сравнению с началом лечения
Достоверное уменьшение показателей суммарного индекса ШОМАС было зафиксировано на 3-м визите и сохранялось до конца наблюдения (рис. 4).
Достоверное уменьшение времени, потраченное на вставание со стула и прохождение 3 м, при анализе теста «Встань и иди» было получено на 3-м визите. Аналогич-
ные результаты были при оценке общего состояния здоровья и показателей EO-5D: статистически значимое улучшение данных показателей наблюдалось с третьего визита и сохранялось до конца наблюдения (рис. 5).
Оценка переносимости лечения, проводимая пациентом и врачом, практически не отличалась: отличную переносимость препарата отметили 27,5% больных, хорошую - 65,5% и удовлетворительную - 7%. В исследовании зарегистрировано лишь одно НЯ - тошнота, что послужило причиной отмены препарата и выбывания пациентки из исследования.
На основании полученных результатов можно заключить, что препарат Артрокер эффективно уменьшает боль, скованность, улучшает функциональное состояние суставов и качество жизни больных с ОА тазобедренных суставов. Длительность последействия препарата сохраняется в течение 2 месяцев, что можно использовать для интермиттирующей схемы лечения, что улучшит приверженность к терапии. Дальнейшие длительные контролируемые исследования могут оценить структурно-модифицирующее действие диа-цереина на структуру болезни при других формах ОА. ^
Рисунок 5. Динамика общего состояния здоровья
Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5
* Достоверность показателей р < 0,05 внутри группы по сравнению с началом лечения
*
*
*
*
ЛИТЕРАТУРА
1. Галушко Е.А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2011.
2. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease. Rheumatology, 2000, 39(Suppl.2): 3-12.
3. Hardingham TE, Fosang AJ, Dubhia J. The structure, function and turnover of aggrecan, the large aggregating proteoglycan from cartilage. AurJ Clin Chem Clin Biochem, 1994, 32: 249-57.
4. Bijlsma JW, Borenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet, 2011, 377(9783): 211526. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60243-2.
5. Sellam J, Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symtoms of osteoarthritis. Nat rev Rheumatol, 2010, 6(11): 625-35. DOI: 10.1038/nrrheum.2010.159. Epub 2010 Oct 5.
6. Boureau F, Schneid H et al. The IPSO study: ibuprofen, paracetamol study in osteoarthritis. A randomized comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip. Ann. Rheum. Dis, 2004, 63: 1028-1035.
7. Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomized controlled trials. Ann. Rheum. Dis,, 2004, 63: 901-907.
8. Cappell MS, Schein JR. Diagnosis and treatment of nonsteroidal anti-inflametory drug-associated upper gastrointestinal toxicity. Gastrointerol. Clin. N. Am., 2000, 29: 97-124.
9. Tenenbaum O. The epidemiology of nonsteroidal anti-inflametory drugs. Can. J. Gastrointerol., 1999, 13: 119-122.
10. Van de Loo FA, Joosten LA, van Lent PL et al. Role of interleukin-1, tumor necrosis factor alfa, and interleukin-6 in cartilage proteoglycan metabolism and destruction: effect of in situ blocking in murine antigen-and zymosan - induced arthritis. Arth. Rheum., 1995, 38(2): 164-72.
11. Pelletier JP, Mineau F, Boileau C et al. Diacerhein reduce the level of cartilage chondrocyte DNA fragmentation and death in experimental dog osteoarthritis cartilage atthe same time that in inhibits caspase-3 and inducible nitric oxide synthase. Clin Exp Rheumatol, 2003, 21(2): 171-7.
12. Martel-Pelletier J, Mineau F and Pelleier JP. In vitro effects of diacerhein and rhein on IL-1 andTNF-alpha systems in human osteoarthritis tissues. J Rheumatol, 1998, 25: 753-762.
13. Mazieres B, Berdah L, Thiechart M.) Diacetylrhein administration model of experimental osteoarthritis in the rabbit. Rev Rhum Ed Fr, 1993, 60: 77S-81S.
14. Tamura T and Ohmori K. Rhein, an active metabolite of diacerhein, suppresses the inter-leukin-1 alpha-induced proteoglycan degradation in cultured rabbit articular chondrocytes. Jpn J Pharmacol, 2001, 85: 101-104.
15. Pavelka K, Trc T, Karpas K st al. The efficacy and safety of Diacerhein in the treatmen of painful knee osteoarthritis: a randomised, , double-blind, place-bocontrolled multicentre study. Poster presented at: The Annual Evropean Congress of Rheumatology, EULAR; June 8-11, 2005. Vienna, Austria.
16. Rintelen B, Neumann K, Leeb BF. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerhein in the treatment osteoarthritis. Arch Int Med, 2006, 166(17): 1899-906.
17. Bendele AN, Bendele RA, Hulman JF, Swann BP. Benefical effects of treatment with diacerhein in guinea pigs with osteoarthritis. Rev Prat Ed Fr, 1996, 46: S35-S39.
18. Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VF M. Diacerein for osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006.
19. Dougades M, Nguen M, Berdah L et aL Evaluation of the structure-modifying effects of Diacerhein in hip osteoarthritis. ECHODIAN, a three-year-placebo-controlled trial. Arthr Rheum, 2001, 44(11): 2539-47.
20. Носков С.М., Красивина И.Г, Широкова К.Ю. и др. Диацереин в терапии больных остеортро-зом и ожирением. Тезисы VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». 2012, 37.
21. Леушина Е.А., Симонова О.В. Клиническая эффективность диацереина при остеоартрозе суставов кистей. Тезизы VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». 2012, 109.
