CC BY
15
1—
III
ш
1—
< щ
ОС
1—
ОС
<
э
и
to
<
>
о
о
ш
LU
щ
^ щ
LU о
о_
CÇ
>
и
<
со
о
I
гп
ю
о
I
ю
J
го
-О
s
.CP
Оценка эффективности антикоагулянтов, используемых при чрескожных коронарных вмешательствах у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST
Т.П.Чернигина12, Р.С.Голощапов-Аксенов12, Д.А.Максимкин13, Н.В.Стуров1, З.Х.Шугушев13 Российский университет дружбы народов,
Москва
2Центральная городская клиническая больница г. Реутов Центральная клиническая больница №2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД», Москва
В статье представлены непосредственные и отдаленные результаты эндоваскулярного лечения больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСб^Т) в зависимости от используемых антикоагулянтов для фармакологической поддержки чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и вида артериального доступа. Показано, что использование прямого ингибитора тромбина бива-лирудина у больных ОКСб^Т во время ЧКВ способствует снижению риска геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде и отличается положительным влиянием на отдаленный прогноз таких пациентов. Выполнение ЧКВ радиальным доступом, а также продление инфузии бивали-рудина в течение 4 ч после ЧКВ, являются дополнительными факторами благоприятного прогноза при эндоваскулярном лечении больных ОКСб^Т.
Ключевые слова: бивалирудин, нефракциониро-ванный гепарин, трансрадиальный доступ, транс-еморальный доступ, острый коронарный синдром ез подъема сегмента ST, кровотечение.
The Evaluation of the Effectiveness of Anticoagulants Used During Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Acute Coronary Syndrome without ST-segment
Elevation
T.P.Chemigina12, R.S.Goloshchapov-Aksenov12, D.A.Maximkin13, N.V.Sturov1, Z.Kh.Shugushev13
!PFUR (RUDN-University), Moscow 2Reutov Central Clinical Hospital 3N.A.Semashko Central Clinical Hospital of Russian Railways, Moscow
The paper presents immediate and long-term results of endovascular treatment in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation (NSTE-ACS), depending on the anticoagulant for PCI protocol and type of arterial approach. It has been shown that providing PCI in NSTE-ACS patients with direct thrombin inhibitor bivalirudin decreases the risk of he-morrhagic complications in the immediate postoperative period, as well as improves long-term prognosis. Transradial approach for PCI and prolonged bivaliru-din infusion (for 4 hours) after PCI are considered to be additional favorable prognostic factors.
Keywords: bivalirudin, NSTE-ACS, UFH, transradial approach, transfemoral approach, bleeding.
Введение
В последние годы отмечается увеличение частоты развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСбпST) (заболеваемость - до 2 тыс случаев на 1 млн населения в год), который принципиально отличается стратегией лечения и неблагоприятным отдаленным прогнозом, по сравнению с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента SТ [1-4].
Согласно современным Европейским рекомендациям, основанным на результатах крупных рандомизированных исследований, ранний инвазивный подход в лечении больных острым коронарным синдромом (ОКС) рассматривается в качестве основного способа восстановления адекватной перфузии миокарда [5-8]. При этом самым распространенным способом реваскуляризации миокарда у таких пациентов является чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).
Предпринимаемые мероприятия по оснащению клиник современной ангиографической аппаратурой, созданию первичных сосудистых центров позволили в настоящее время существенно расширить возможности оказания высокотехнологичной помощи больным ОКС и снизить количество смертельных исходов у данной группы больных. Так, в 2015 г. выполнено 97 876 стентирований по поводу ОКС, что на 44,9% больше, чем в 2014 г. [1]. При этом следует отметить, что если в течение 2013 г. от инфаркта миокарда умерло более 66 тыс больных, то уже в 2015 г. этот показатель составил 63 тыс больных [9].
Увеличение количества ЧКВ у больных ОКС не могли не повлиять на показатели осложнений во время вмешательства. Несмотря на то что успех ЧКВ достигается более чем у 90% больных ОКС, риск тромботических осложнений остается высоким, по сравнению с плановыми ЧКВ [10]. Примером тому являются показатели летальности, связанной с тромботическими осложнениями процедуры ЧКВ, которые увеличились с 126 080 в 2014 г. до 153 953 случаев в 2015 г. [1].
В настоящее время известно, что широкое внедрение эндоваскулярных вмешательств у больных ОКС становится возможным благодаря внедрению в клиническую практику эффективных антитромбоци-тарных препаратов (блокаторы Р2У12, ингибиторы гликопротеиновых ЕЪ/Ша рецепторов тромбоцитов) и средств, блокирующих процесс коагуляции на
начальном этапе формирования тромба (прямых ингибиторов тромбина, селективных ингибиторов X-фактора) [11]. Однако, несмотря на широкий спектр антитромботических препаратов для сопровождения ЧКВ, влияние их на прогноз у больных ОКС, до сих пор остается предметом многочисленных дискуссий. Это связано с тем, что в большинстве крупных рандомизированных исследований, препараты изучались не в монотерапии, а в комбинациях друг с другом, что на фоне агрессивных режимов антитромбоцитарной терапии, дополнительно повышало риск развития кровотечений [12-14]. При этом известно, что кровотечения являются частым некардиальным осложнением ЧКВ и ассоциируются с увеличением частоты инфаркта миокарда, смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, а также длительности госпитализации и стоимости лечения [15, 16].
Структура летальности таких пациентов связана не только с гиповолемией, анемией или развитием геморрагического шока, но и высокой частотой кар-диоваскулярных с событий на фоне вынужденной отмены антитромботических препаратов и проведением гемотрансфузии [17].
К независимым предикторам развития геморрагических осложнений у больных ОКС относят: пожилой возраст, женский пол, почечную дисфункцию, кардиогенный шок, собственно проведение первичного или спасительного ЧКВ, а также использование внутриаортальной баллонной контрпульсации [18]. Однако знание отдельных факторов риска недостаточно для обеспечения безопасности проводимого ЧКВ.
Учитывая индивидуальные особенности больных ОКС в плане развития геморрагических осложнений и экстренный характер проводимого вмешательства, задачей эндоваскулярного хирурга является обеспечение максимальной безопасности проводимого вмешательства в каждом конкретном случае, что во многом становится возможным благодаря правильному выбору артериального доступа и антикоагулянтного препарата для сопровождения ЧКВ.
В литературе описаны результаты исследований и регистров, которые свидетельствуют о том, что у больных ОКС трансрадиальный доступ, по сравнению с трансфеморальным, отличается достоверно низкой частотой послеоперационных кровотечений и лучшей выживаемостью в отдаленном периоде [19, 20]. Однако эти преимущества касаются в основном больных ОКС с подъемом сегмента ST, тогда как у больных ОКСбпST даже в крупных рандомизированных исследованиях, таких как RIVAL и SAFE-PCI, достоверных различий по частоте осложнений не выявлено [14, 21].
Единственным рандомизированным исследованием, в котором продемонстрировано положительное влияние трансрадиального доступа наряду с использованием современных антикоагулянтных препаратов на результаты первичного ЧКВ, является MATRIX [22]. Тем не менее, результаты этого исследования следует также интерпретировать с осторожностью из-за ряда ограничений, главным из которых являются влияние опыта хирурга на результаты исследования, а также включение в исследование двух разных групп пациентов - с подъемом и без подъема сегмента ST.
В связи с изложенным, изучение эффективности различных антикоагулянтных препаратов, используемых для фармакологической поддержки ЧКВ у больных ОКСб^^ в том числе в зависимости от ар-
териального доступа, сохраняет свою актуальность в аспекте проведения новых клинических исследований, направленных на повышение безопасности эндоваскулярных вмешательств.
Материал и методы
С 2013 г. на клинических базах кафедры сердечнососудистой хирургии ФПКМР Медицинского института Российского университета дружбы народов, в НУЗ «Центральная клиническая больница №2 им. Н.А.Семашко» ОАО РЖД и ГАУЗ МО «Центральная городская клиническая больница г. Реутов» проводится клиническое рандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности различных антикоагулянтных препаратов, используемых во время ЧКВ у больных ОКС.
Критерии включения: больные ОКСбп5Т с многососудистым поражением коронарного русла (риск по SYNTAX score=23-32); высокая и средняя степень риска по шкале GRACE; отсутствие в анамнезе ре-васкуляризации миокарда.
Критерии исключения: больные с очень высоким риском по шкале GRACE (кардиогенный шок, жиз-неугрожающие аритмии, острая сердечная недостаточность и т.п.); поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА).
Все больные, включенные в исследование, методом конвертов были рандомизированы в две группы.
В 1-ю группу вошли больные, которым ЧКВ выполнялось с использованием прямого ингибитора тромбина - бивалирудина (0,75мг/кг болюсно, с последующей инфузией со скоростью 1,75 мг/кг/ч во время ЧКВ), а во 2-ю группу - больные, которым ЧКВ выполнялось с использованием нефракциони-рованного гепарина (НФГ) в дозе 70 ЕД/кг.
Дизайн исследования также предусматривал дополнительную рандомизацию больных 1-й группы в 2 подгруппы. В подгруппу А вошли пациенты, которым инфузия бивалирудина продолжалась в течение 4 ч после ЧКВ, а в подгруппу B - пациенты, у которых инфузия бивалирудина была прекращена в рентгеноперационной, по окончании ЧКВ. Применение ингибиторов GP IIb/IIIa-рецепторов в исследовании не предусматривалось.
Критерии оценки непосредственных результатов: суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, экстренные повторные вмешательства); большие кровотечения (BARC 3 или 5); частота острого тромбоза стента.
Вторичные критерии оценки непосредственных результатов: кровотечение из места доступа (BARC 1 или 2).
Отдаленные результаты планировалось проследить через 12 мес после эндоваскулярного вмешательства.
Критерии оценки отдаленных результатов: суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, повторные вмешательства).
Для оценки отдаленных результатов пациенты приглашались на повторную амбулаторную консультацию, во время которой проводился сбор анамнеза, выполнялась нагрузочная проба и трансторакальная эхокардиография. Пациенты с положительной нагрузочной пробой были госпитализированы для выполнения коронарографии с последующим решением вопроса о повторном вмешательстве.
Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений проводилась по шкале GRACE (Global
о
I
ю
го
-О
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
Показатель Группа I (n=155) Группа II (n=191)
абс. % абс. %
Мужчины 101 65,2 112 58,6
Женщины 54 34,8 79 41,4
Средний возраст 68,4±1,8 69,3±1,1
Данные анамнеза
Среднее количество ИМ в анамнезе 1,07±0,8 1,16±0,2
ОНМК 36 23,2 42 22
Артериальная гипертензия 98 63,2 104 54,4
Сахарный диабет 2 типа 48 31 64 33,5
Курение 87 56,1 122 63,9
Лабораторные показатели
Средний уровень креатинина сыворотки 116±0,02 118±0,12
Средний уровень холестерина 6,3±0,14 6,7±0,2
Положительный тропониновый тест 98 63,2 108 56,5
Данные объективного статуса пациента
Недостаточность кровообращения(КИ.Нр) I II III 122 28 5 78,7 18,1 3,2 158 25 8 82,7 13,1 4,2
Средние показатели ЧСС 98±0,54 101±0,12
Средние показатели уровня систолического АД 111±2,4 109±1,8
Средние показатели ФВ ЛЖ,% 48±1,48 47±1,23
Стратификация риска
По шкале GRACE: Высокий (>140) Средний (110-140) 53 102 34,2 65,8 64 127 33,5 66,5
По шкале CRUSADE: Очень высокий (>50) Высокий (41-50) Умеренный (31-40) Низкий (21-30) 17 69 48 21 11 44,5 31 13,5 24 76 67 24 12,6 39,7 35,1 12,6
Примечание.*р>0,05.
ю
о
I
ю
J
го
-О
s
.CP
Registry of Acute Coronary Events). Шкала позволяет оценить риск летальности и развития инфаркта миокарда как на госпитальном этапе, так и в течение последующего полугодия, а также определить оптимальный способ лечения конкретного больного [23].
Сроки выполнения катетеризации сердца у каждого пациента определяли согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению больных ОКСбп5Г 2015 г. [5].
Оценка риска возможного послеоперационного кровотечения проводилась до эндоваскулярного вмешательства с помощью калькулятора CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation) [24].
Степень тяжести послеоперационных кровотечений квалифицировалась по шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [12].
Антиагрегантная терапия на дооперационном этапе включала в себя препараты ацетилсалициловой кислоты и ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов (тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг, либо клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг, при отсутствии тикагрелора). После ЧКВ антиагрегантная терапия была рекомендована в течение 12 мес: препараты ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг/сут и тикагрелор 180 мг/сут.
Независимо от сроков выполнения катетеризации сердца, всем больным до эндоваскулярного вмешательства выполнялось обследование в рамках стан-
дартных протоколов оказания помощи больным OKC6nST, а также стратификация риска осложнений эндоваскулярного вмешательства по шкале SYNTAX, контроль основных гемодинамических показателей.
Стентирование коронарных артерий выполнялось по стандартной методике и включало преди-латацию, имплантацию стента, и, в случае необходимости, постдилатацию баллонными катетерами высокого давления. При наличии у пациента бифуркационного стеноза, использовали два коронарных проводника, один из которых был гидрофильным. Боковая ветвь защищалась во всех ситуациях. Предпочтительной была одностентовая стратегия стентирования. В случае развития выраженного болевого синдрома, вследствие субтотального стеноза в устье боковой ветви, замедлении коронарного кровотока ниже TIMI III, выполнялась кис-синг-дилатация «целующимися баллонами». Если после киссинг-дилатации указанные осложнения сохранялись, выполняли имплантацию второго стента в боковую ветвь.
Всем включенным в исследование больным были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Проведение внутрисосудистых методов визуализации не предусматривалось. Ангиографиче-ские результаты оценивались по данным количественной цифровой ангиографии и по шкале TIMI. Механическая тромбоэкстрация не применялась.
Таблица 2. Ангиографическая характеристика пациентов
Характеристика Группа I (n=155) Группа II (n=191) Р
абс. % абс. %
Двухсосудистое поражение 94 60,6 115 60,2 0,1245
Трехсосудистое поражение 26 16,8 32 16,7 0,0821
Бифуркационные стенозы 28 18,1 33 17,3 0,0601
Устьевые стенозы 7 4,5 11 5,8 0,0843
Средний диаметр имплантированных стентов, мм 3,2±0,002 3,18±0,12 0,0764
Среднее количество стентов на одного пациента 2,65±0,012 2,43±0,028 0,1318
Средний показатель риска по шкале SYNTAX 27±0,1 25±1,18 0,0064
Примечание. р>0,05.
Рис. 1. Суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений
Рис. 2. Сравнительная оценка эффективности длительной инфузии бивалирудина
Подгруппа А Подгруппа в
Щ Суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений □ Суммарная частота кровотечений
Примечание. * :>- 'V0S
Результаты исследования
Всего в исследование включено 346 больных OKC6nST. В ходе рандомизации, в I группу вошли 155 больных, а во группу II - 191 больной.
Группы были сопоставимы по клинико-демогра-фическим показателям (табл. 1). Согласно шкалы GRACE, высокий риск сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 34,2% пациентов из группы I и у 33,5% пациентов из II группы (р>0,05), средний риск - у 65,8 и 66,5% пациентов, соответственно (р>0,05).
По шкале CRUSADE у 44,5% пациентов из группы I и у 39,7% пациентов из II группы риск развития послеоперационного кровотечения был высоким (р>0,05), при этом у 11 и 12,6% пациентов, соответственно, риск кровотечения был очень высоким (р>0,05).
Медикаментозная терапия перед ЧКВ включала: препараты ацетилсалициловой кислоты (300-500 мг), ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов (тика-грелор 180 мг - 202 пациента (58,4%), либо клопи-догрел 600 мг - 144 пациента (41,6%); ингибиторы АПФ, ß-адреноблокаторы, статины, морфин.
Ангиографические характеристики изучаемых подгрупп пациентов представлены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что группы были полностью сопоставимы между собой.
Непосредственные результаты лечения представлены на рис. 1. Суммарная частота интра- и послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, экстренные повторные вмешательства) достоверно не различалась в двух группах и составила 7,1 и 8,4%, соответственно (р=0,6423). Серьезные кровотечения (BARC 3 и 5) достоверно чаще возникали у больных из группы I по сравнению со II группой. Следует отметить, что исследуемые группы достоверно не различались по частоте развития острого тромбоза стентов. При этом кровотечения из места доступа как требующие
дополнительного лечения, так и не требующие его, встречались чаще у пациентов из группы II (р=0,0314).
В ходе дополнительной рандомизации пациентов группы I были сформированы 2 подгруппы. В подгруппу А - вошли 77 пациентов, а в подгруппу В -78 пациентов.
Проведенный анализ результатов лечения в группе I, в зависимости от продолжительности ин-фузии бивалирудина, показал, что у больных, которым проводилась инфузия препарата в течение 4 ч после ЧКВ, достоверно реже возникали серьезные сердечно-сосудистые осложнения, по сравнению с больными, у которых инфузия прекращалась в рентгеноперационной (р=0,001), при этом по показателям суммарной частоты кровотечений подгруппы не различались (рис. 2).
В группе I у 68 пациентов ЧКВ выполнено трансрадиальным доступом, а у 90 - трансфеморальным; в группе II у 87 пациентов - трансрадиальным, а у 101 - трансфеморальным доступом.
Развитие сердечно-сосудистых осложнений в группах дополнительно изучалось в зависимости от сосудистого доступа. Так, если при трансрадиальном доступе у пациентов группы I частота кровотечений и серьезных сердечно-сосудистых осложнений составляла 0 и 2,9%, соответственно, то при трансфеморальном, эти показатели были достоверно выше и составили 3,3 и 10%, соответственно (р<0,001) (рис. 3).
Во II группе отмечается аналогичная тенденция. Частота кровотечений и серьезных сердечно-сосудистых осложнений при трансрадиальном доступе составили 6 и 4,6%, соответственно, при трансфемо-ральном - 33,7 и 11,9%, соответственно (р<0,001) (рис. 4).
Однако сравнительный анализ указанных осложнений в обеих группах при одинаковом сосудистом доступе показал, что серьезные сердечно-сосуди-
о
I
ю
го
-О
•н
1—
III
ш
1—
< щ
ОС
1—
ОС
<
э
и
to
<
>
о
о
ш
LU
щ
^ щ
LU о
^
о_
ОС
>
и
<
ей
о
гп
Рис. 3. Оценка частоты осложнений в зависимости от артериального доступа у пациентов I группы
ю
О
I
ю
го
-О
.о.
Трансрадиальный Трнсфеморальный
□ Суммарная частота кровотечений ■ Суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений
стые события достоверно не различаются в группе бивалирудина и гепарина, при этом кровотечения достоверно чаще наблюдались у больных, которым во время ЧКВ использовали НФГ, независимо от выбранного артериального доступа (р<0,001).
Отдаленные результаты лечения в сроки от 11 до 18 мес (средний срок 12±0,14 мес) прослежены у 192 пациентов, из которых 91 пациент из I группы и 101 пациент из II группы. Суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, повторные вмешательства) была достоверно ниже в I группе по сравнению со II группой и составила 2,2 и 6,0%, соответственно (р=0,0312).
Обсуждение
Антитромботическая поддержка больных ОКС характеризуется как можно более ранним назначением новых блокаторов Р2У12 рецепторов тромбоцитов перед ЧКВ и использованием эффективных антикоагулянтов во время эндоваскулярного вмешательства [10].
Необходимость поддержания баланса между профилактикой тромботических осложнений и риском развития возможных кровотечений выходит на первый план при выборе фармакологической поддержки во время ЧКВ у больных ОКС и заставляет прибегать к поиску новых фармакологических комбинаций антикоагулянтов, позволяющих обеспечить максимальную эффективность и безопасность выполняемого вмешательства и улучшить прогноз больных ОКС [25].
Несмотря на активное внимание кардиологического сообщества к кровотечениям, возникающим после ЧКВ, в реальной клинической практике часто наблюдается низкая настороженность врачей к этой проблеме.
В настоящее время общим подходом при эндовас-кулярном лечении больных ОКС является проведение ЧКВ на фоне болюсного введения НФГ.
К сожалению, за все годы применения НФГ не было обнаружено доказательств того, что этот препарат способствует снижению смертности больных ОКС, при этом риск развития геморрагических осложнений на фоне его приема остается довольно высоким [26].
Для осуществления антикоагулянтного действия, НФГ необходим ко-фактор - антитромбин III. При этом следует отметить, что НФГ одновременно связывается с фибрином и с тромбином, что, в конечном итоге, приводит не к антикоагулянтному, а к прокоагулянтному действию, в результате чего, НФГ не способен адекватно ингибировать активный тромбин, который выделяется в громадных количествах внутри самого тромба [13]. Кроме того, известны такие побочные эффекты, как «феномен отме-
Рис. 4. Оценка частоты осложнений в зависимости от
артериального доступа у пациентов II группы
%
50 45 40 35 30 25
го
1Е 10
Трансрэдиальный Трнсфеморальный
□ Суммарная частота кровотечений ■ Суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений
ны», развитие тромбоцитопении, необходимость постоянного контроля уровня АЧТВ, которые возникают из-за непредсказуемого связывания с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и другими субстратами.
Использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) во многом нивелировало указанные побочные эффекты, тем не менее, убедительных данных о снижении смертности на фоне применения этих препаратов, особенно у больных ОКСб^Т, не получено [15, 27].
Единственным анализом, где эноксипарин сравнивался с НФГ при высокой частоте инвазивного подхода, было исследование SYNERGY. Достоверной разницы по частоте смерти и инфаркта миокарда через 30 дней, между группами эноксипарина и НФГ не выявлено (14 и 14,5% соответственно; р>0,05). Отмечена повышенная частота кровотечений в группе эноксипарина, что частично было объяснено дополнительным введением НФГ во время ЧКВ [28].
Преимущества рутинного применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GP Пв/Ша тромбоцитов при ЧКВ были показаны до широкого внедрения в клиническую практику блокаторов P2Y12 рецепторов [29].
Особенностью этих препаратов является длительное, порой необратимое, угнетение функции тромбоцитов, сохраняющееся на протяжении нескольких дней после прекращения их введения, что чрезвычайно повышает риск развития геморрагических осложнений в послеоперационном периоде и свидетельствует о сложной управляемости указанных препаратов. В большинстве случаев, развившиеся геморрагические осложнения заставляют прибегать к использованию гемотранфузий, что приводит к удлинению сроков госпитализации и удорожанию стоимости лечения больных ОКС. В связи с этим, согласно современным рекомендациям, ингибиторы GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов не должны рутинно применяться во время ЧКВ у больных ОКС, а использоваться, как спасительная терапия в случае тромботических осложнений или феноменов «no/slow-reflow», возникающих во время ЧКВ [5, 30].
Широкое применение прямого ингибитора тромбина - бивалирудина, зарегистрированного в России с 2010 г., началось после публикации результатов многоцентрового рандомизированного исследования ACUITY, в котором было проведено сравнение эффективности и безопасности трех ан-титромботических режимов у больных ОКС без подъема сегмента ST. По сравнению с комбинацией гепарина и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa, применение бива-
лирудина в монотерапии сопровождалось снижением частоты серьезных геморрагических осложнений на 47% при сопоставимой частоте развития ишемических осложнений. В связи с чем, авторы сделали вывод о том, что бивалирудин эффективен и безопасен, особенно у пациентов с повышенным риском кровотечений [15].
Исследование ISAR-REACT4 - современный аргумент в пользу применения бивалирудина при ЧКВ у больных ОКС без подъема сегмента ST. Целью его стала проверка предположения, что абциксимаб и гепарин могут к 30-му дню превзойти бивалирудин в отношении достижения первичной комбинированной конечной точки (смерть, большой повторный ИМ, срочная повторная реваскуляризация целевого сосуда, большое кровотечение). В исследование были включены 1721 больной, получивших нагрузочную дозу клопидогрела - 600 мг. Все больные были рандомизированы в основную группу (n=861), в которой во время ЧКВ использовали комбинацию НФГ + абциксимаб и контрольную (n=860), где проводилась монотерапия бивалирудином. В итоге исследования бивалирудин не уступал по конечным точкам комбинации НФГ + абциксимаб: суммарная частота смерти, ИМ, повторных вмешательств составили к 30-му дню наблюдения 12,8 и 13,4%, соответственно (р=0,76). При этом бивалирудин во много раз превосходил по геморрагической безопасности, оцененной по частоте крупных кровотечений - 2,6 и 4,6%, соответственно в группе бивалирудина и аб-циксимаба + НФГ (р=0,02). Через 12 мес аналогичная тенденция сохранилась (HR - 0,99; 95% Cl -0,8-1,21; р=0,94) [31].
Причины влияния бивалирудина на увеличение частоты выживаемости в отдаленном периоде после операции у больных ОКС в настоящее время до конца не изучены. Тем не менее, большинство исследователей связывают данный факт с кровотечениями и следующими за ними осложнениями, частота которых при использовании бивалирудина достоверно ниже, по сравнению с другими антикоагулянтами [32-34].
В крупном исследований MATRIX, по сравнению бивалирудина и НФГ, в которое вошли 7213 пациентов с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, также показано снижение кардиальной летальности на 32% в группе бивалирудина по сравнению с НФГ. При этом показана четкая взаимосвязь между частотой кровотечений и летальными исходами [35].
Современной стратегией по снижению частоты острого тробоза стентов у больных ОКС является пролонгирование инфузии бивалирудина. Уже известно, что продленная инфузия бивалирудина в дозе 1,75 мг/кг/ч снижает риск острого тромбоза стента без увеличения риска кровотечения, однако оптимальная длительность инфузии все еще не определена [36, 37].
В Европейских рекомендациях по лечению 0KC6^T 2015 г. препарату бивалирудин присвоен самый высший класс (I) и уровень (А), что делает возможным его применение в качестве альтернативы НФГ и ингибиторами GP IIb/Ша-рецепторов, при этом указывается на целесообразность инфузии бивалирудина после ЧКВ в течение 4 ч [5].
В нашем исследовании, проводимом в условиях реальной клинической практики, также удалось показать геморрагическую безопасность бивалируди-на, по сравнению с НФГ, не только по кровотечениям из места доступа, но и по серьезным кровотечениям (BARC 3 и 5). Также доказано, что при
пролонгированной инфузии препарата в течение 4 ч после ЧКВ, достоверно реже возникают серьезные сердечно-сосудистые осложнения, по сравнению с больными, у которых инфузия прекращалась в рентгеноперационной (р=0,001), при этом показатели суммарной частоты кровотечений в подгруппах не различались.
Оценка результатов лечения отдельно в каждой группе в зависимости от выбранного антикоагулянта и артериального доступа показала, что при трансрадиальном доступе как в группе бивалирудина, так и в группе НФГ, частота кровотечений и серьезных сердечно-сосудистых осложнений была достоверно ниже, чем при трансфеморальном доступе. Тем не менее, при сравнении этих показателей между группами при одинаковом артериальном доступе выявлено, что независимо от выбранного артериального доступа, серьезные сердечно-сосудистые события достоверно не различаются в группе бивалирудина и гепарина, при этом кровотечения достоверно чаще наблюдались у больных, которым во время ЧКВ использовали НФГ (р<0,001).
Выявлено положительное влияние препарата би-валирудина на отдаленный прогноз у больных ОКСб^^ что выражалось в меньшей частоте серьезных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, повторные вмешательства), по сравнению с группой НФГ - 2,2 и 6%, соответственно (р=0,0312).
Таким образом, анализ непосредственных и отдаленных результатов исследования показал, что использование прямого ингибитора тромбина бивали-рудина у больных 0KC6^T во время ЧКВ способствует снижению риска геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде и отличается положительным влиянием на отдаленный прогноз таких пациентов. Выполнение ЧКВ радиальным доступом, а также продление инфузии бивалирудина в течение 4 ч после ЧКВ, являются дополнительными факторами благоприятного прогноза при эндоваскулярном лечении больных ОКСб^^
Литература
1. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации - 2015 год. М.: НЦССХ им. Н.А. Бакулева; 2016. / Bockeria L.A., Alekyan B.G.(eds) Endovascular diagnosis and treatment of the heart and blood vessels diseases in Russian Federation - 2015. Moscow: Nauchnyy tsentr serdechno-sosudistoi khirurgii imeni A.N. Bakuleva; 2016 [in Russian]
2. Алекян Б.Г., Абросимов А.В. Современное состояние рентгенэндоваскулярного лечения острого коронарного синдрома и перспективы его развития в Российской Федерации. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2013; 1: 5-9. / Alekyan B.G., Abrosimov A.V. The present state of endovascular treatment of acute coronary syndrome and its development prospects in the Russian Federation. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistyh zabolevanij. 2013; 1: 5-9 [in Russian].
3. Концевая А.В., Калинина А.М., Колтунов И.Е., Оганов Р.Г. Социально-экономический ущерб от острого коронарного синдрома в России. Новости кардиологии. 2013; 4: 2-10. / Koncevaja A.V., Kalinina A.M., Koltunov I.E., Oganov R.G. The social and economic damage from acute coronary syndrome in Russia. Novosti kardiologii. 2013; 4: 2-10. [in Russian]
4. Go A.S., Mozaffariaan D., Roger V.L. et al. Heart diseases and stroke statistics - 2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013; 127: e6-245.
О
I
ю
X
J
ro
-O X
1—
III
Ш
1—
< Щ
ОС
1—
ЧС
<
и
to
<
>
о
о
ш
ш
щ
щ
LU о
^
о_
ОС
>
и
<
со
о
Ei
I
гл
ю
о
I
ю
J
го
-О
.о.
5. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al, 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.
6. Fox K.A., Clayton T.C., Damman P. et al. Long-term outcomes of a routine versus selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: a me-ta-analysis of individual patient data (RITA 3) J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55: 2435-45.
7. Lagerqvist B., Husted S., Kontny F. et al. 5-year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a noninvasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a follow-up study. Lancet. 2006; 368 (9540): 998-1004.
8. Damman P., Hirsch A., Windhausen F. 5-Year Clinical Outcomes in the ICTUS (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes) trial a randomized comparison of an early invasive versus selective invasive management in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. / 2010; 55 (9): 858-64. doi:10.1016/j.jacc.2009.11.026.
9. Заболеваемость взрослого населения России. Статистический сборник. М.: МЗ РФ, 2015. [The incidence of the adult population of Russia. Statisticheskij sbornik. Moscow: Russian Federation Ministry of Health, 2015 [in Russian].
10. Ганюков В.И., Протопопов А.В. Медикаментозное сопровождение чрескожного коронарного вмешательства. Новосибирск: «Ареал»; 2014. / Ganjukov V.I., Protopopov A.V. Pharmacological support percutaneous coronary intervention. Novosibirsk: «Areal»; 2014. [in Russian].
11. Doyle B.J., Rihal C.S., Gastineau D.A., Holmes D.R. Jr. Bleeding, blood transfusion, and increased mortality after percutaneous coronary intervention: implications for contemporary practice. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 2019-2027.
12. Mehran R., Rao S.V., Bhatt D.L., et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: A consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011; 123: 2736-2747.
13. Budaj A., Eikelboom J.W., Mehta S.R. et al. Improving clinical outcomes by reducing bleeding in patients with non-ST-eleva-tion acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2009; 30: 655-661.
14. Rao S.V., Hess C.N., Barham B. A registry-based randomized trial comparing radial and femoral approaches in women undergoing percutaneous coronary intervention: the SAFE-PCI for Women (Study of Access Site for Enhancement of PCI for Women) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2014; 7: 857-867.
15. Mehran R., Pocock S., Stone G. Associations of major bleeding and myocardial infarction with the incidence and timing of mortality in patients presenting with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a risk model from the ACUITY trial. Eur. Heart J. 2009; 30 (12): 1457-1466.
16. Chhatriwalla A.K., Amin A.P., Kennedy K.F. et al. Association Between Bleeding Events and In-hospital Mortality After Percutaneous Coronary Intervention: for the National Cardiovascular Data Registry. JAMA. 2013; 309 (10): 1022-29.
17. Ганюков В.И., Тарасов Р.С., Кочергин Н.А., Барбараш О.Л. Чрескожное коронарное вмешательство при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Эндовас-кулярная хирургия. 2016; 3 (1): 19-5. / Ganjukov V.I., Tara-sov R.S., Kochergin N.A., Barbarash O.L. Percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome without ST-segment elevation. Jendovaskuljarnaja hirurgija. 2016; 3 (1): 19-5. (in Russian].
18. Mehran R., Pocock S.J., Nikolsky E. et al. A Risk Score to Predict Bleeding in Patients With Acute Coronary Syndromes. JACC. 2010; 55 (23): 2556-66. doi: 10.1016/j.jacc. 2009.09.076.
19. Khan R., Ly H.Q. Transradial percutaneous coronary interventions in acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2014; 114 (1): 160-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.04.017.
20. Johnman C., Oldroyd K.G., Pell J.P. Elective percutaneous coronary intervention in the elderly patient.Aging Health. 2011; 7 (2): 271-81.
21. Jolly S.S., Yusuf S., Cairns J. Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomized, parallel group, multicentre trial. Lancet. 2011; 377: 1409-1420.
22. Valgimigli M., Calabrlll P., Cortese B. et al. Scientific foundation and possible implications for practice of the Minimizing Adverse Haemorrhagic Events by Transradial Access Site andSystemic Implementation of AngioX (MATRIX) trial. J Cardiovasc Transl Res. 2014;7(1):101-11. doi: 10.1007/s 12265013-9537-1.
23. Tang E.W., Wong C.K., Herbison P. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome. Am Heart J. 2007; 153 (1): 29-35.
24. Sumeet S., Bach R.G., Chen A.Y et al. Baseline Risk of Major Bleeding in Non-ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction The CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009; 119: 1873-1882.
25. Шугушев З.Х., Максимкин Д.А., Петров А.С., Кольжецова Ю.С. Бивалирудин у больных острым коронарным синдромом: реальная клиническая практика, основанная на доказательной медицине. Диагностическая и интервенционная радиология. 2014; 8 (1): 55-61. / Shugushev Z.Kh., Maximkin D.A., Petrov A.S., Kolzhetsova Yu.S. Bivaliru-din in patients with acute coronary syndrome: real clinical practice based on evidence-based medicine. Diagnostiches-kaya interventionnaya radiologiya. 2014; 8 (1): 55-61]. [in Russian]
26. Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S., Xie C. et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2006; 114: 774-782.
27. Giraldez R.R., Nicolau J.C., Corbalan R. et al. Enoxiparin is superior to unfractioneted heparin in patients with ST elevation myocardial infarction undergoing fibrinolysis regardless of the choice of lytic: an ExTRACT-TIMI 25 analysis. Eur Heart J. 2007; 28: 1066-71.
28. Cohen M., Levine G.N., Pieper K.S. et al. Enoxiparin 0.3 mg/kg IV supplement for patients transitioning to PCI after subcutaneous enoxiparin therapy for NSTE ACS: a subgroup analysis from SYNERGY trial. Catheter Cardiovasc In-terv. 2010; 75: 928-35.
29. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 — Guidelines for the management of patients with unstable angina/non st-elevation myocardial infarction: a report of the american college of cardiology foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123: e426-e579.
30. Zeymer U., Margenet A., Haude M. et al. Randomized comparison ofeptifibatide versus abciximab in primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-seg-ment elevation myocardial infarction: results of the EVA-AMI Trial. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 463-69.
31. Kastrati A., Neumann F.J., Schulz S., Massberg S. et al. Abci-ximab and heparin versus bivalirudin for non-ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2011; 365 (21): 1980-1989.
32. Bangalore S., Toklu B., Kotwal A. et al. Anticoagulant therapy during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials in era of stents and P2Y12 inhibitors. BMJ. 2014;349:п6419. doi: 10.1136/bmj.g6419.
33. Han Y, Guo J., Zheng Y et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary in-
tervention for acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial. JAMA. 2015; 313: 1336-1346.
34. Ndrepepa G., Guerra E., Schulz S. et al. Weight of the bleeding impact on early and late mortality after percutaneous coronary intervention. J. Thromb. Thrombolysis. 2015; 39: 35-42.
35. Valgimigli M., Frogoli E., Leonardi S. et al. Bivalirudin or unf-ractionates heparin in acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (11): 997-1009.
36. Shah R., Rogers K.C., Matin K. et al. An update comprehensive meta-analysis if bivalirudin vs heparin use in primary percutaneous coronary intervention. Am. Heart J. 2015; 171: 14-24.
37. Kinnaird T., Yazji K., Thornhill L. et al. Post-procedural bivalirudin infusion following primary PCI to reduce stent thrombosis. J. Interv. Cardiol. 2016; 29 (2): 129-136.
Сведения об авторах:
Чернигина Татьяна Петровна - врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению, аспирант кафедры сердечно-сосудистой хирургии ФПКМР Медицинского института РУДН
Голощапов-Аксенов Роман Сергеевич - к.м.н., доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии ФПКМР Медицинского института РУДН, заведующий отделением рент-генхирургических методов диагностики и лечения Центральной городской клинической больницы г. Реутов
Максимкин Даниил Александрович - к.м.н., доцент кафедры госпитальной хирургии с курсом детской хирургии Медицинского института РУДН, врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению Центральной клинической больницы №2 им. Н.А. Семашко» ОАО «РЖД» Стуров Николай Владимирович - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики Медицинского института РУДН
Шугушев Заурбек Хасанович - д.м.н, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии ФПКМР Медицинского института РУДН, заведующий отделением рентгенхи-рургических методов диагностики и лечения Центральной клинической больницы №2 им. Н.А. Семашко» ОАО «РЖД»
О
I
ю
J
го
-О
