CC BY
52
УДК [616.248:616.211-002]-08
О.В. СКОРОХОДКИНА1, А.В. ЛУНЦОВ2, С.А. АРХИПОВА1
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом
Контактная информация:
Скороходкина Олеся Валерьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии с аллергологией
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-917-392-50-45, e-mail: olesya-27@rambler.ru
Цель работы — оценить эффективность и безопасность аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.
Материал и методы. Проведен анализ медицинской документации пациентов с применением валидизированных опросников и шкал в ходе применения аллерген-специфической иммунотерапии в течение 3-х лет у 111 пациентов с аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета Statistica 10.0.
Результаты. По результатам анализа валидизированных опросников параметры клинической эффективности ПКИТ и СЛИТ через год, а также через два и три года проведения терапии применения оказались сопоставимы. По окончанию 3-го года ПКИТ средний балл по шкале CSMS для пациентов с АР составил 1,25, а СЛИТ составил 0 баллов. Средний балл CARAT10 у пациентов с сочетанием БА и АР через 3 года терапии значимо возрастал как в группе пациентов, получавших ПКИТ, так и СЛИТ. При проведении ПКИТ местные нежелательные реакции наблюдались у 5 пациентов (4,5%), а при применении СЛИТ у 3-х пациентов (менее 1%).
Заключение. Эффективность ПКИТ и СЛИТ у пациентов обоих групп показала сопоставимую эффективность (р>0,05), однако лучшая переносимость СЛИТ и возможность ее проведения вне лечебного учреждения повышала комплаентность пациентов.
Ключевые слова: атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит, аллерген-специфическая иммунотерапия.
(Для цитирования: Скороходкина О.В., Лунцов А.В., Архипова С.А. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 6 (часть 1), С. 44-48)
DOI:10.32000/2072-1757-2019-6-44-48
O.V. SKOROKHODKINA1, A.V. LUNTSOV2, S.A. ARKHIPOVA1
1Kazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Kazan 2Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan
Estimation of the efficiency of allergen-specific immunotherapy in patients with atopic asthma and allergic rhinitis
Contact:
Skorokhodkina O.V. — D. Sc. (medicine), MD, Head of the Department of Clinical Immunology and Allergology Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-917-392-50-45, e-mail: olesya-27@rambler.ru
Objective — to evaluate the comparative efficacy and safety of allergen-specific immunotherapy in patients with allergic rhinitis and bronchial asthma.
Material and methods. Medical documentation was analyzed of patients with validated questionnaires and scales during the application of allergen-speciffc immunotherapy for 3 years in 111 patients with allergic rhinitis and bronchial asthma. Statistical processing of the data was carried out using the software package Statistica 10.0.
Results. According to the results of the analysis of validated questionnaires, the clinical efficacy parameters of SCIT and SLIT after
a year, two and three years of therapy, were comparable. At the end of the 3rd year of SCIT, the average score on the CSMS scale for patients with AR was 1.25, and SLIT was 0 points. The average CARAT10 score in patients with a combination of AD and AR after 3 years of therapy significantly increased both in the group of patients receiving SCIT and SLIT. When conducting SCIT, local adverse reactions were observed in 5 patients (4.5%), and when using SLIT in 3 patients (less than 1%).
Conclusion. Efficacy of SCIT and SLIT in patients of both groups was comparable (p>0.05). However, the best tolerance of SLIT and the possibility of it being carried out outside the treatment and prophylactic activity increased the patients' compliance.
Key words: bronchial asthma, allergic rhinitis, allergen-specific immunotherapy.
(For citation: Skorokhodkina O.V., Luntsov A.V., Arkhipova S.A. Estimation of the efficiency of allergen-specific immunotherapy in patients with atopic asthma and allergic rhinitis. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 6 (part 1), P. 44-48)
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является одним из основных методов патогенетического лечения аллергических заболеваний, связанных с 1дЕ-опосредованным механизмом аллергии, заключающийся во введении в организм пациента возрастающих доз причинно-значимого аллергена [1]. При этом известно, что преимуществами АСИТ являются — сохранение длительной ремиссии заболевания после завершения успешных курсов АСИТ; предупреждение расширения спектра аллергенов к которым формируется сенсибилизация; профилактика формирование тяжелых форм заболевания и перехода более легких клинических проявлений аллергии (аллергический ринит) в более тяжелые (бронхиальная астма). Кроме того, показано, что пациенты, получающие АСИТ, отмечают уменьшение потребности в фармакотерапии, а также улучшение качества жизни.
Несмотря на значительные успехи в понимании молекулярных и клеточных механизмов развития аллергической толерантности в результате АСИТ, механизм ее действия до конца не изучен. В то же время множественность ее механизмов условно подразделяют на 4 группы событий [2]. Первая группа событий описывает развитие ранней десенсибилизации, в результате которой применение
Рисунок 1. Оценка среднего арифметического балла CSMS у пациентов с аР, находящихся на ПКИТ, в течение 3-х летнего периода
Figure 1. Estimating the average CSMS score in patients with allergic rhinitis receiving subcutaneous immunotherapy during three years
АСИТ приводит к увеличению экспрессии и активации рецепторов к гистамину (ГР) 2 типа. До настоящего времени идентифицировано 4 группы рецепторов к гистамину. Стимуляция ГР 1 типа оказывает провоспалительное действие, в то время как ГР 2 типа, сопряженный с аденилатциклазой и фос-фоинозитидными системами второго мессенджера, участвует в иммуномодулирующем эффекте АСИТ [3]. Активация указанных рецепторов обуславливает подавление индуцированной активации Fсe-RI в результате которой происходит снижение секреции медиаторов базофилов, тучных клеток (ТК), эо-зинофилов (ЭО) и врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ВЛК 2). Параллельно с этим наблюдается генерация аллерген-специфических клеток, таких как адаптивные Тгед (CD4+CD25+FoxP3+) [4], и Вгед (CD73-CD25+CD71+), которые секретируют определенных спектр медиаторов, а именно К-10 и TGF-p, а также участвуют в активации рецепторов СТЬА-4и PD-1. Весь этот комплекс событий, в свою очередь, подавляет в дальнейшем пролиферацию аллерген-специфических подгрупп эффекторных Т-клеток, в частности Т1п2 и Т1п17, тем самым доля Т1п2-лимфоцитов, секретирующих Ш-4, уменьшается. Тем временем количество секретирующих Ш-10 Тгед-лимфоцитов, специфичных в отношении того же аллергенного эпитопа, увеличивается, их функциональная активность начинает соответствовать активности данных клеток у лиц без сенсибилизации к данному аллергену. В то же время регулятор-ные В-клетки (Вгед), контролирующие чрезмерные воспалительные реакции, в частности, посредством секреции К-10, ингибируют выработку провоспа-лительных цитокинов и поддерживают тем самым регуляторную дифференцировку Т-клеток [5]. Немаловажным является также регуляция изотипов таких антител как IgG1 и IgG4. Толерогенная аллерген-специфическая молекула IgG4 конкурирует с аллерген-специфическим 1дЕ с такой же специфичностью за связывание с аллергеном, тем самым предотвращая высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов. Существует также возможность образования комплексов IgE-аллерген-IgG4, которые связываются с FcY-RIIb и FCe-RI, ингибируя рецепторы 1дЕ. Указанные механизмы ведут к подавлению 1дЕ-обусловленной презентации аллергена В-клетками аллерген-специфическим Т-клеткам, таким образом, снижая Т-клеточную активацию, пролиферацию и продукция Т1п2-цитокинов [6]. В заключении, указанные 3 группы событий ведут к уменьшению числа тучных клеток и эозинофилов, а также к снижению высвобождения их медиаторов в пораженные ткани [2, 3, 7]. Таким образом, АСИТ является единственным вариантом патогенетического лечения аллергических заболеваний, который приводит к реконструкции иммунного ответа и модификации болезни.
В настоящее время согласно современным рекомендациям АСИт применяется у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением аллергического ринита (АР). При применении как подкожного варианта иммунотерапии аллергенами (ПКИТ), так и сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ), у пациентов с АР отмечается улучшение качества жизни, предупреждение прогрессирования как самого заболевания, так и его перехода в бронхиальную астму (БА) [8]. Наряду с этим, также накоплены достоверные данные об эффективности АСИТ и у пациентов с БА, что явилось причиной внесения данного варианта терапии в рекомендации Global Initiative for Asthma (GINA) 2019 года [9]. Согласно данным многочисленных исследований эффективность применения ПКИТ и СЛИТ у пациентов с БА имеет сопоставимые результаты и в целом приводит к снижению специфической бронхиальной гиперреактивности и уменьшению потребности в фармакотерапии [6]. Оба варианта иммунотерапии показывают профилактическое влияние в отношении развития сенсибилизации к новым аллергенам, а также существуют достоверные данные фармако-экономических исследований не только о клинической, но и экономической эффективности применения АСИТ [10].
Цель исследования — оценить эффективность аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с атопической бронхиальной астмой (АБА) и АР, а также провести сравнительную оценку эффективности подкожного варианта иммунотерапии аллергенами и сублингвальной иммунотерапии.
Материал и методы
В настоящее время на базе Республиканского центра клинической иммунологии (РЦКИ) ГАУЗ РКБ МЗ РТ наблюдается с диагнозом аллергический ринит (J30.1, J30.3) — 451 пациент и 440 пациентов с сочетанием астмы, с преобладанием аллергического компонента (J45.0) и аллергического ринита. Из них АСИТ получает 111 пациентов, что составляет 13%. Нами была проанализирована медицинская документации 100% пациентов, находящихся на АСИТ, наблюдающихся в РЦКИ ГАУЗ МЗ РТ с 2012 года по настоящее время. Диагноз АБА и АР был подтвержден на основе проведенного комплекса общеклинических и специфических методов обследований согласно стандартам диагностики этих заболеваний и включал в себя — оценку данных анамнеза, объективного осмотра, общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, а также консультаций смежных специалистов. В рамках специфического аллергологического обследования проводился анализ аллергологического анамнеза, проведение кожного тестирования с неинфекционными аллергенами и исследование уровня общего и специфических IgE.
Эффективность АСИТ оценивалась с помощью валидизированных опросников и шкал. Шкала оценки эффективности АСИТ у пациентов с АР Combined symptom médication score (CSMS), рекомендованная European Academy of Allergy & Clinical Immunology (EAACl), включала оценку степени выраженности назальных и конъюнктивальных симптомов, а также потребность в медикаментозной терапии [5]. При этом снижение суммы полученных баллов CSMS свидетельствовало об уменьшении количества симптомов АР и потребности в терапии, что соответственно служило достоверным по-
ашп CSMS АР ( CSMS) СЛИТ
3,5 -.---1-
Рисунок 2. Оценка среднего арифметического балла CSMS у пациентов с аР, находящихся на СЛИТ, в течение 3-х летнего периода
Figure 2. Estimating the average CSMS score in patients with allergic rhinitis receiving sublingual immunotherapy during three years
казателем эффективности АСИТ. В свою очередь, опросник Control of Allergic Rhinitis and Asthma Test (CARAT10), оценивающий симптомы АБА и АР, также был рекомендован EAACI в Позиционном документе и включал в себя оценку степени выраженности симптомов, связанных с АР, АБА и также потребности в увеличение медикаментозной терапии [5]. В данном случае, увеличение количества итоговых баллов служило свидетельством положительной динамики течения заболевания.
Балл CARAT 10 CARAT П КИТ
I CARAT: р - 0.00010 ~| продолжительность наблюдения
Рисунок 3. Оценка среднего арифметического балла CARAT10 у пациентов с сочетанием АБА и АР, находящихся на ПКИТ, в течение 3-хлетнего периода
Figure 3. Estimating the average CARAT10 in patients with atopic asthma and allergic rhinitis receiving subcutaneous immunotherapy during three years
Балл CARAT 10 CARAT СЛИТ
0 12 3
I CARATр - C.0QQ02 Продолжительность наблюдения
Рисунок 4. Оценка среднего арифметического балла CARAT10 у пациентов с сочетанием АБА и АР, находящихся на СЛИТ, в течение 3-х летнего периода
Figure 4. Estimating the average CARAT10 in patients with atopic asthma and allergic rhinitis receiving sublingual immunotherapy during three years
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного пакета Statistica 10.0. Проверку на нормальность распределения признака осуществлялась с помощью W-теста Шапиро — Уилка. Выполнялся описательный и сравнительный анализ. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения (М), стандартное отклонение (SD), а также расчет медианы и квартилей (Me [Q1-Q3]) для ненормально и несимметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности разницы показате-
лей по Z-критерию Манна — Уитни. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался 0,05. Для оценки корреляционной зависимости показателей использовался поиск коэффициента Спирмена. Достоверность отличий между связанными выборками проводилась критерием Вилькоксона [11-13].
Результаты
Анализ полученных данных показал, что в рамках АСИТ при применении ПКИТ использовались как водно-солевые экстракты неинфекционных аллергенов, так и аллергены, адсорбированные на суспензии фосфата кальция. СЛИТ, в свою очередь, проводилась таблетированной и капельной формами. Анализ результатов обследования показал, что порядка 90% пациентов имели явления полисенсибилизации, из них полиаллергия наблюдалась у 66 пациентов (59,5%). У 59 из 76 пациентов, применяющих ПКИТ, использовались смеси неинфекционных аллергенов в рамках гомологичных групп (смесь пыльцы деревьев, луговых трав или сорных трав). У 7 пациентов, из когорты пациентов принимающих СлИт, также применялся вариант комбинации аллергенов, а именно смеси луговых трав, представленной в таблетированной форме. У всех пациентов эффективность АСИТ оценивалась через
1 год у 68 пациентов (61,3%), у 27 (24,3%) — через
2 года, у 16 человек (14,4%) — через 3 года.
Результат применения АСИТ в РЦКИ показал, что
количество пациентов с сочетанием АБА и АР, наблюдающихся в центре иммунологии — 30 (27%), из них на ПКИТ находились 63,3% (19 пациентов), а на СЛИТ — 36,3% (11 пациентов). Изолированный АР наблюдался у 81 пациента, что составляет 73%, из которых ПКИТ применяли 70,3% (57 пациентов), а СЛИТ — 29,6% (24 пациента).
По результатам применения опросника для оценки эффективности АСИТ у пациентов с Ар, получающих ПКИТ, анализ исходного среднего арифметического балла шкалы CSMS составил 2,4 (1,5; 3,0). Уже после первого года применения средний балл уменьшился в 2 раза и составил 1 (1; 1). Средний
Рисунок 5. Сравнительный анализ эффективности ПКИТ и СЛИТ у пациентов с АР и сочетанием АБА и АР
Figure 5. Comparative analysis of efficiency of subcutaneous and sublingual immunotherapy in patients with allergic rhinitis and a combination of atopic asthma and allergic rhinitis
балл CSMS после второго года применения ПКИТ у пациентов с АР — 2 (1; 3). И по окончанию 3-го года (что составляет полный курс АСИТ) средний балл по шкале CSMS составил 1,25 (1; 1,25), что означает отсутствие симптомов и контроль заболевания, при р<0,001 (рис. 1). В целом, аналогичные результаты наблюдались и на фоне применения сублингвального варианта АСИТ у пациентов с АР. Можно отметить, что исходно средний балл опросника CSMS составил 2,13 (0; 5). Через год применения СЛИТ данные показатели составили 0,8 (0; 5), по окончанию 2-го и 3-го года 0,57 (0; 2,0) и 0 (0; 0) соответственно, при р=0,00002 (рис. 2). Таким образом, эффективность ПКИТ и СЛИТ у пациентов с АР показала сопоставимую эффективность в силу отсутствия достоверной разности (р>0,05) (рис. 5).
При этом, в группе пациентов, имеющих соче-танную патологию АБА и АР, как уже упоминалось, применялся опросник САкАт10, где увеличение количества баллов служит показателем положительной динамики течения заболевания. Исходно, мы наблюдали низкий средний балл опросника 24 (21; 26), что отражает степень выраженности основных симптомов как БА, так и АР. В то же время, уже через год применения ПКИТ данные свидетельствуют об увеличении показателей САкАТ10 — 28 (26; 29). После второго года применения ПКИТ у пациентов с АБА и АР мы продолжали наблюдать увеличения среднего балла 29 (25; 30) и после третьего года применения ПКИТ мы видим явное улучшение симптоматики благодаря проводимому курсу АСИТ и соответственно увеличение среднего балла САкАТ10 — 29 (29; 30), при р=0,00010 (рис. 3). В то же время при применении СЛИТ у пациентов с АБА и АР наблюдаются в целом аналогичные показатели — исходный балл САкАТ10 составлял 23 (21; 25), через год — 28 (24; 29), по окончании 2-го и 3-го года — 29 (27; 29) и 29 (29; 30) соответственно, при р<0,001 (рис. 4). Таким образом, эффективности ПКИТ и СЛИТ у пациентов с АБА и АР показала также сопоставимую эффективность, достоверной разности нет (р>0,05) (рис. 5).
При этом, любой вариант терапии, включая АСИТ, следует оценивать не только с позиции эффективности, но и безопасности. В данном исследовании также отслеживались нежелательные побочные эффекты АСИТ. Известно, что применение инъекционного варианта АСИТ может сопровождаться следующим местными нежелательными эффектами — гиперемия, зуд и отек в месте инъекции. В нашем исследовании, при проведении ПКИТ из известных местных нежелательных реакций, у 5 наших пациентов (4,5%) отмечалась гиперемия в месте инъекции, сохраняющаяся в течение суток. При сублингвальном варианте АСИТ местные реакции выражаются в виде зуда, жжения в полости рта, отеке слизистой ротовой полости или языка. При применении СЛИТ у пациентов в нашем исследовании из известных местных реакций только у 3-х паци-
ентов отмечалось жжение в полости рта длительностью не более 20-и минут, что составило менее 1%. Системные реакции после применения АСИТ отсутствовали у обеих групп пациентов.
Таким образом, на основании полученных результатов нами были сделаны следующие выводы:
• АСИТ является высокоэффективным методом терапии АБА и АР, независимо от пути введения аллергенов;
• АСИТ позволяет наряду с улучшением клинической симптоматики снизить потребность в препаратах как базисной, так и неотложной терапии;
• Оба варианта АСИТ имеют сопоставимую эффективность, однако лучшая переносимость СЛИТ и возможность ее проведения вне лечебного учреждения повышает комплаентность пациентов;
• Несмотря на более чем 100-летнюю историю успеха АСИТ, по-прежнему существует дефицит пациентов, получающих это лечение [14]. По результатам нашего исследования доля таких пациентов не превысила 13%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Клинические рекомендации. Аллергология и клиническая иммунология. — М.: ГЕЭТАР-Медиа, 2019. — С. 302-316.
2. Veen W., Wirtz O., Globinska A., Akdis M. Novel mechanisms in immune tolerance to allergens during natural allergen exposure and allergen-specific immunotherapy // Current Opinion in Immunology. — 2017. — 48. — P. 74-81.
3. Павлова К.С., Курбачева О.М., Галицкая М.А., Смирнов Д.С. Актуальные представления о механизмах аллерген-специфической иммунотерапии, потенциальных маркерах эффективности и путях совершенствования // Российский аллергологический журнал. — 2017. — №4-5. — С. 5-17.
4. Cavkaytar O., Akdis C., Akdis M. Modulation of immune responses by immunotherapy in allergic diseases // Current Opinion in Pharmacology. — 2014. — 17. — P. 30-37.
5. Pfaar O., Demoly P., Gerth van Wijk R., et al. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper // Allergy. — 2014. — 69. — P. 854-867.
6. Ненашева Н.М. Атопическая бронхиальная астма: роль аллерген-специфической иммунотерапии // Российский аллерголо-гический журнал. — 2015. — №6. — С. 54-67.
7. Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells // Annual Review of Immunology. — 2012. — 30. — P. 221-241.
8. Курбачева О.М., Павлова К.С., Галицкая М.А. Аллерген-специфическая иммунотерапия. Аналитический обзор современных международных и отечественных позиционных документов // Российский аллергологический журнал. — 2017. — №1. — С. 24-32.
9. GINA 2019. — www.ginasthma.org.
10. Lombardi C., Melli V., Incorvaia C. and Ridolo - Lombardi E. et al. Pharmacoeconomics of sublingual immunotherapy with the 5 grass pollen tablets for seasonal allergic rhinitis // Clinical and Molecular Allergy. — 2017. — 15. — 5.
11. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. — М.: Практика, 1998. — 459 с.
12. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2002. — 200 с.
13. Хафизьянова Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии: монография / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. — Казань: Медицина, 2006. — 374 с.
14. Agache I., Akdis C.A., Chivato T., et al. White Paper on Research, Innovation and Quality Care. Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. — 2018.
