CC BY
15
Ю. А. ЧЕРНЫШЕВА Л. А. КРИВЦОВА
Омская государственная медицинская академия
УДК 616.379-008.64:616.12-616053.2
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ А-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ КАРДИОПАТИЕЙ_
С ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЕГЕТАТИВНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ (СД) I ТИПА МЕТОДОМ КАРДИОИНТЕР-ВАЛОГРАФИИ ОБСЛЕДОВАНО 155 ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА, ИМЕЮЩИХ СТАЖ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОТ 0 ДО 12 ЛЕТ. УСТАНОВЛЕНО ПРЕОБЛАДАНИЕ СИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ СЕРДЦА ВО ВСЕХ АНАЛИЗИРУЕМЫХ ГРУППАХ БОЛЬНЫХ. ГРУППА ДЕТЕЙ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ КАРДИОПАТИЕЙ В ТЕЧЕНИЕ МЕСЯЦА ПОЛУЧАЛА ЛЕЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОМ А-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ (БЕРЛИТИОН 300). ПОКАЗАНО, ЧТО ПРИМЕНЕНИЕ А-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ КАР-ДИАЛЬНОГО ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА ПРИ СД У ДЕТЕЙ ДАЕТ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ПРИ УСЛОВИИ УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА, НЕ СОПРОВОЖДАЕТСЯ ПОБОЧНЫМИ ЭФФЕКТАМИ И НЕ ТРЕБУЕТ ИЗМЕНЕНИЙ В ИНСУЛИНОТЕРАПИИ.
Пристальное изучение изменений сердечного ритма как осложнения сахарного диабета (СД) началось около 10 лет назад, тогда же появился термин "диабетическая автономная кардиальная нейропатия" (ДАКН), включающий в себя специфическое поражение сердца, выражающееся в нарушении вариации сердечного ритма [3,4]. Впервые синдром диабетической кардиальной вегетонейропатии был описан в 1973 году и только в последнее время вызывает интерес у исследователей.
Диабетическая автономная кардионейропатия - ранний симптом общей нейропатии, наблюдаемый по данным литературы у 26-100% больных СД. Высказано мнение, что именно ДАКН является причиной внезапной смерти больных СД вследствие остановки сердца. Наличие ДАКН нарушает способность миокарда адаптироваться к грубым воздействиям внешней среды, ведет к изменениям внутри-сердечной гемодинамики (снижение минутного и ударного объемов, сердечного индекса, объемной скорости кровотока, увеличение ЧСС) и обусловливает развитие фазового синдрома гиподинамии. Последний является специфичным проявлением ДАКН, причем имеет место лишь при значительной выраженности нарушений автономной иннервации. Его появление - один из признаков грядущей сердечной недостаточности [10,14].
Сердце богато симпатической и парасимпатической иннервацией, поэтому ее нарушение даже в начальных стадиях СД в первую очередь отражается на сердечной деятельности. Нарушение нервной регуляции сердца позволяет судить о выраженности общих вегетативных расстройств у больного [ 4,9].
На сегодняшний день рассматривают две основные, тесно связанные между собой концепции патогенеза ДАКН: метаболическая (обусловленная патологическим воздействием гипергликемии, гиперлипидемии и активацией по-лиолового пути окисления глюкозы) и гемодинамическая, согласно которой главную роль в развитии ДАКН играют нарушение микроциркуляции, микроангиопатия и хроническая гипоксия нервных стволов [3,4,10,11].
В современных исследованиях педиатрической диабе-тологии недостаточно активно обсуждаются возможности ранней диагностики ДАКН у детей. Единичные публикации посвящены роли суточного мониторирования сердечного ритма и кардиоинтервалографии (КИГ) в оценке вегетативной кардионейропатии при СД. Установлено, что у детей с большей продолжительностью СД уменьшается вагусное влияние на регуляцию сердечного ритма, усили-ва-ется активность симпато-адреналовой системы (САС), что проявляется увеличением процентной представлен-
ности ЭКГ-признака "пароксизмальной" готовности по данным тренда ЧСС и преобладанием дневного типа экстраси-столии над ночным и смешанным, уменьшением пауз ритма и синоатриальной блокады, особенно у детей со стажем СД более 5 лет [ 5 ].
В настоящее время в терапии диабетических осложнений отмечается возрастание интереса ктрометамоловой соли тиоктовой кислоты (а-липоевая кислота, илитиокта-цид). Было показано, что препарат, наряду с действием на патогенез, обладает достаточно выраженным симптоматическим эффектом, что очень важно, поскольку отпадает необходимость одновременного назначения препаратов, действие которых направлено на устранение неврологической симптоматики [ 6,7].
Недавно в рандомизированном, двойном, слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании DEKAN(Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) была доказана терапевтическая эффективность а-липоевой кислоты в лечении автономной сердечной нейропатии у больных с диабетом II типа [15]. Были получены положительные результаты по коэффициенту вариации ЧСС и другим параметрам, отражающим функцию автоматизма сердца. В ходе исследования был показан достаточно высокий уровень безопасности препарата. Эффективность использования а-липоевой кислоты при ДАКН имеет большое терапевтическое значение, поскольку ее выраженность является важный прогностическим фактором. Смертность среди больных СД с автономной кардионевропатией значительно выше, чем среди пациентов с диабетом без такого осложнения [7,12].
Цели настоящего исследования - оценка вегетативного обеспечения сердечной деятельности с помощью кардиоинтервалографии при СД у детей; изучение эффективности а-липоевой кислоты в комплексной терапии диабетического сердца.
Материалы и методы. Обследовано 155 больных СД I типа в возрасте от 3 до 15 лет (средний возраст 11 ±3,45 года). Давность заболевания сбставила от 0 до 12 лет ( в среднем 4±2,35 года). По данным литературы, отмечена зависимость тяжести нарушений автономной иннервации сердца от продолжительности заболевания, особенно при длительности СД более 5-6 лет [3,4,8]. Предварительный анализ данных показал, что независимо от степени компенсации диабета преобладает симпатическая направленность вегетативного обеспечения сердечной деятельности. Поэтому все обследованные дети были разделены на группы в зависимости от давности заболевания: пациенты с впервые выявленным СД (п=38), дети с длитель-
Рис.1 Исходный вегетативный статус у детей с сахарным диабетом по данным КИГ (п«180) п=25 п=38 п=34 п=83
К пере < 5 лет »5 лет
Группы пациентов
0 нормотония □ симпатикотония □ ваготония
Рис.2 Вегетативная реакция у детей с сахарным диабетом по данным КИГ (п=15В)
П=25 п-28 п=34 п=73
к пера < 5 лет > 5 лет
Группы пациентов
□ Н-ВР ОГ-ВР □ А-ВР
Примечание: * • р<0,05 по сравнению с контрольной группой **-р<0,05 по сравнению с предыдущей группой
ностью СД до 5 лет (п=34) и с давностью заболевания более 5 лет (п=83). В контрольную группу входило 25 здоровых детей.
Всем детям проводили кардиоинтервалографию в сочетании с клиноортостатической пробой (КОП). Исходный вегетативный тонус и вегетативную реактивность оценивали согласно литературным источникам [1,2]. Детям с установленным диагнозом диабетической кардиопатии, получившим курс терапии а-липоевой кислотой, регистрацию КИГ проводили 4 раза - до начала терапии, через 1,3 и 6 мес после лечения.
Препарат а-липоевой кислоты (Берлитион -300) получали 14 больных (группа Б) в возрасте 13±1,12 лет, находившиеся в фазе субкомпенсации и компенсации, в течение 1 мес. в суточной дозе 300 мг в два приема. Группу сравнения составили 15 детей аналогичного возраста с диабетической кардиопатией в качестве осложнения СД (группа С). Все дети, помимо диеты и инсулинотерапии, получали кардиотрофический комплекс в возрастных дозировках. Результаты исследований были статистически обработаны с использованием современных методов математического анализа, с учетом статистики «малых выборок». Достоверными считались различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение. Изучение кардиального вегетативного статуса показало, что большинство обследованных детей, несмотря на отсутствие жалоб, характерных для вегетососудистой дистонии, имели проявления этого синдрома. Так, в 34 % случаев наблюдались тахикардия покоя, ощущение сердцебиений, боли в области сердца. По данным КИГ (рис. 1) у 63% детей с впервые выявленным СД отмечалось преобладание симпатического тонуса вегетативной нервной системы, у 26% - нормо- и у 11%-ваготония. Симпатотоническая направленность сердечной деятельности превалирует во всех анализируемых группах больных (рис. 1), составляя 79% во второй и 64% в третьей группах пациентов. Объясняется это тем, что изменение функций парасимпатической и симпатической нервных систем наступает неодновременно. Вначале появляются симптомы парасимпатической денервации сердца, что приводит к тахикардии покоя, которая развивается на ранних стадиях автономных сердечных нарушений при ИЗСД (предшествуя симпатической денервации, возникающей значительно позже) и является причиной нарушения регуляции сердечного ритма в ответ на изменение физического или эмоционального статуса больного [ 3,4,5,8].
При проведении КОП (рис.2) у больных, как правило, с впервые выявленным (31%) и недавно установленным (73%) СД (1-5 лет), отмечалось гиперсимпатикотоническое избыточное вегетативное обеспечение. При более длительном сроке диабета (>5лет) у 21% детей наблюдалось асимпатикотоническая вегетативная реактивность (ВР), т.е наиболее дезадаптивный ее вариант. Изменение веге-
тативного обеспечения отмечалось и при достижении компенсации, а в фазу суб- и декомпенсации прогрессивно нарастало , что свидетельствует о необратимости повреждения вегетативных нервов в результате одновременного действия ряда причин: прямого воздействия метаболических нарушений на нервную ткань, последствий нейрососудистой дисфункции, аутоиммунных процессов в нервной ткани. Причем нарушения вегетативного обеспечения сердечной деятельности коррелировали с выраженностью диастолической дисфункции миокарда поданным ЭхоКГ и со степенью патологических изменений на ЭКГ.
На основании совокупности патологических изменений сердечных функций, полученной в процессе комплексного обследования, 67 детям был выставлен диагноз диабетической кардиопатии. Все они имели проявления ДАКН, как основной составляющей этой нозологической формы. В группе Б после месячного курса терапии а-липоевой кислотой (рис. 3 и 4) отмечено снижение процентной представленности симпатотонических влияний на сердечную деятельность'(как по данным исходного тонуса, так и вегетативной реактивности). Положительное влияние терапии наблюдалось в основном у детей со стажем СД менее 5 лет.
В экспериментальных исследованиях показано, что увеличение количества а-липоевой кислоты приводит к улучшению утилизации глюкозы и снижению гиперкето-немии. При введении а-липоевой кислоты активизируется работа митохондриальных ферментов, участвующих в углеводном обмене, ингибируется глюконеогенез, что способствует лучшей утилизации пирувата в цитратном цикле, снижается кетогенез [ 6,7 ] а-липоевая кислота уменьшает имеющийся при СД окислительный стресс путем снижения содержания гидроксильных радикалов, хлорноватистой кислоты, кислорода, синергического взаимодействия с другими антиоксидантами, в частности, повышая содержание аскорбиновой кислоты в клетках [6.12]. Кроме перечисленных выше эффектов, а-липоевая кислота способна уменьшать проявления диабетической макро- и микроангиопатии путем снижения процессов гпикозилирования различных белков. Улучшение функционального состояния сосудов, в частности vasa nervorum, приводит к уменьшению гипоксии нервных волокон и снижению проявпений полинейропатии [7,15].
Через 3 месяца после окончания курса терапии тиокга-цидом отмечалось уменьшение числа нормальных кардио-интервалограмм, а через 6 мес. у восьмерых детей (у шести из которых давность СД превышала 5 лет) показатели КИГ вернулись к исходным значениям, у двух пациентов впервые была зарегистрирована исходная симпатотония, у остальных обследованных параметры остались стабильными. Аналогичная картина наблюдалась при анализе
Рис.3. Вегетативный статус у детей с сахарным диабетом на фоне лечения (п«29)
Стандартная терапия Берштион (п=15) (п=14)
исх 1м-ц Зм-ц бм-ц иск 1м-ц Зм-ц вм-ц Сроки наблюдения
ННормо-тония üCndn-тония □ Ваго-тония
Рис.4 Вегетативная реактивность у детей с сахарным диабетом на фоне лечения (п=28) Стандартная терапия Бершгаон (п=15) (п=14)
100% 90% В0% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
/ 2 — 1 — 0 1 — 4Я 3 1 — 1 — 2Г
I
/ J 4
/ / 12 11 -- 15 - 14 — 10 - 6 51
У -I — -1 t
У / 3 — — 3 3|—|
111 ill
исх 1м-ц Зм-ц бм-ц исх 1 м-ц Зм-ц бм-ц Сроки наблюдения
|иНорма-ВР ОГСТ-ВР OACT-BP I
вегетативной реактивности. В группе сравнения показатели оставались без динамики, а спустя 3 и 6 мес. отмечалось даже ухудшение вегетативного обеспечения с повышением симпатических влияний (рис. 3 и 4). Вышеизложенное диктует необходимость курсового назначения препаратов липо-евой кислоты (не реже 1 раза в 6 мес.) детям с диабетической кардиопатией. Следует отметить, что назначение а-липоевой кислоты в указанных дозах не сопровождалось какими-либо побочными эффектами (включая гипоглике-мические состояния) и не требовало изменений в инсулино-терапии.
На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:
1. Нарушения сердечно-сосудистой системы при СД в значительной мере зависят от выраженности вегетативной дисфункции. Повреждение кардиальных вегетативных нервов при СД происходит как при длительном сроке болезни, так и при только что диагностированном заболевании .
2. Принципиально важно, что нарушения вегетативной иннервации сердца при СД в большинстве случаев обратимы. Следовательно, лечение метаболических нарушений и применение средств, улучшающих перфузию нерва, является одним из основных звеньев в патогенетическом лечении ДАКН, как составной части диабетической кардио-патии у детей.
3. Курсовое применение а-липоевой кислоты для коррекции кардиального вегетативного статуса при СД у детей дает положительный эффект при условии удовлетворительных показателей углеводного обмена, не сопровождается побочными эффектами и не требует изменений в инсулинотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аникин В В., Курочкин A.A. Вегетативный статус и особенности диастолической функции левого желудочка сердца у детей и подростков с нейроциркуляторной дис-тонией // Рос.кардиологический журнал.-2000.-№4.-С.24-27.
2. Белоконь H.A., Кубергер М.Б. Болезни сердца и сосудов удетей. М.:Медицина, 1987.-Т.1.-С94-99,113-117.
3. Боднар П.Н. Сердце при сахарном диабете // Пробл. эндокринологии. -1987. - №4. - С.77-81.
4. Васюкова Е.А., Минкин С.А. Автономная сердечная нейропатия у больных инсулинодефицитным диабетом // Пробл. эндокринологии. -1985.-№1.-С.9-14.
5. Диагностическое значение кардиоваскулярных тестов в оценке вегетативной нейропатии при сахарном диа-
Примечание: *- р< 0,05 по сравнению со стандартной терапией **- р<00,5 по сравнению с предыдущими этапом
бете удетей/Л.В.Казакова, Е.И.Карпович, Е.Ф.Лукушкина и др.// Вестник аритмологии.-2000.-№18.-С.87.
6. Котов С В., Рудакова И.Г. Лечение кардиальной формы автономной нейропатии у больных сахарным диабетом II типа // Тез. докл. VIII РНК "Человек и лекарство". -2001. -С. 198.
7. Результаты применения тиоктацида в лечении диабетической нейропатии у больных СД I типа /Т. И. Северина,
A.В.Тарасов, Н.Ю.Трельская и др. // Сахарный диабет. - №4. - 2000. - С.33-35.
8. Чандрашекар-Редди, Балаболкин М.И., Стоилов Л.Д. Состояние симпатоадренаповой системы у больных сахарным диабетом: зависимость от течения заболевания и наличия поздних осложнений // Пробл. эндокринологии,-1994.-№6.-С.13-14.
9. Hyperglycemia affects cardiovascular autonomic nerve function in normal subjects/B.Jeap, A.Russo, R.Fraseretal. // Diabetes Care.-1996,-Vol. 19.-№8.- P.880-882.
10. Impact of disease duration on cardiovascular and pupillary autonomic nervous function in IDDM and NIDDM / R.Straub,
B.Zietz, K.Palitzschetal.//Diabetes Care.-1996.-Vol.19.-№9.-P.960-967.
11. Influence of autonomic neuropathy on left ventricular disfunction in IDDM/ P.Monteagudo, V.Moises, O.Kohlmannetal. / / Hypertension.-1997.-Vol.29.-№3.-P.884.
12. Packer L., Witt E., Tritschler H.-J. Alpha-lipoicAcid as a biological antioxidant//Free radical biology and medicine.-1995.-Vol.19.-№2.-227-250.
13. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group.The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy.Ann.lntem.Med.-1995.-Vol.122.-P.561-568.
14. The natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function tests in a cohort of people with IDDM / N.Levitt, K.Stansberry, S.Wynchank et al. // Diabetes Care.-1996,-Vol. 19.-№7.-P.751 -754.
15. ZieglerD., Conrad F., Ulrich H. Effect of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in IDDM - A 4-month randomized controlled trial.(DEKAN Study) // Clinical Autonomic Res. Official J. of AASCARS. -1995.-Vol.5.- №6-P.123-135.
ЧЕРНЫШЕВА Юлия Андреевна, аспирант кафедры детских болезней № 1 Омской государственной медицинской академии, врач-эндокринолог Омской детской клинической больницы.
КРИВЦОВА Людмила Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней № 1 Омской государственной медицинской академии.
