CC BY
52ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 519.237.5:303.7: 004.43:616.24-008.41 https://doi.org/10.18692/1810-4800-2019-4-8-14
Оценка динамики симптомов болезни методами анализа выживаемости
А. А. Корнеенков1, И. В. Фанта1, Е. Э. Вяземская1
1 Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Минздрава России, Санкт-Петербург, 190013, Россия
(И. о. директора - докт. мед. наук, проф. С. А. Карпищенко)
The assessment of disease symptom dynamics using survival analysis methods
A. A. Korneenkov1, I. V. Fanta1, Е. E. Vyazemskaya1
1 Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech Ministry of Healthcare of Russia, Saint Petersburg, 190013, Russia
В статье рассмотрен подход к анализу динамики симптомов болезни с точки зрения методов анализа выживаемости. Это обосновано в тех случаях, когда времени наблюдения недостаточно, чтобы зарегистрировать исчезновение или критическое уменьшение выраженности симптома. На примере анализа срока исчезновения кашля при ОРВИ продемонстрировано решение нескольких типичных задач: определение закономерности в исчезновении симптома кашля от времени, сравнение действия противо-кашлевых препаратов, построение модели вероятности исчезновения кашля в течение периода наблюдения с учетом дополнительных признаков - ковариат. Все расчеты производились в статистической программе R. При оценке вероятности исчезновения симптома к определенному дню наблюдения использовался непараметрический метод анализа - метод Каплана-Мейера, для сравнения действия лекарственных препаратов на сохранение кашля применялся логранговый тест, при построении модели вероятности исчезновения симптома использовался полупараметрический метод пропорциональных рисков Кокса. Показано, что с помощью представленной методики можно эффективно прогнозировать вероятность исчезновения симптома в течение периода наблюдения, стратифицировать пациентов по риску сохранения интересующего симптома, адекватно изменяя тактику диагностики и лечения, а также учитывать значимые для интересующего исхода факторы и оценивать их вклад в вероятность исчезновения клинически значимого симптома. В тексте статьи представлены программные коды языка R с пояснениями.
Ключевые слова: оценка динамики симптомов, анализ выживаемости, кривая выживания, цензуриро-ванные данные, метод Каплана-Мейера, логранговый тест, модель регрессии рисков Кокса, программа R, R-язык.
Для цитирования: Корнеенков А. А., Фанта И. В., Вяземская Е. Э. Оценка динамики симптомов болезни методами анализа выживаемости. Российская оториноларингология. 2019;18(4):8-14. https://doi. org/10.18692/1810-4800-2019-4-8-14
The article describes an approach to the analysis of disease symptom dynamics from the viewpoint of survival analysis methods. It is justified in the events where the observation time is insufficient to record the disappearance or critical reduction of the severity of the symptom. Using the example of analysis of the cough disappearance time in ARVI, the authors demonstrated the solution of several typical tasks: the assessment of dependence of cough symptom disappearance on time, the comparison of antitussive preparations effect, §> building a model of probability of cough disappearance within the observation period with consideration of additional signs - covariates. All calculations were made in the statistical software R. To evaluate the probability .g of a symptom disappearance by a particular observation day, the authors used a non-parametric analysis
J3 method - the Kaplan-Meier method; to compare the effects of drugs on cough preservation, the low-rank test
was used; the Cox semi-parametric proportional risk method was used to build the symptom disappearance,
o
•S
C probability model. It has been shown that the presented method provides an efficient prediction of the likelihood
0
1
of the symptom disappearance within the observation period, patients stratification according to the risk of preservation of the symptom in question, adequately changing the diagnostic and treatment approaches and considering the factors that are important for the outcome in question; besides, it provides the assessment of
^ © Коллектив авторов, 2019
their contribution to the probability of disappearance of clinically significant symptom. The text of the article contains the program codes of R language with explanations.
Keywords: symptom dynamics assessment, survival analysis, survival curve, censored data, Kaplan-Meier method, low-rank test, Cox risk regression model, R-software, R-language.
For citation: Korneenkov A. A., Fanta I. V., Vyazemskaya E. E. The assessment of disease symptom dynamics using survival analysis methods. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2019;18(4):8-14. https://doi.org/10.18692/1810-4800-2019-4-8-14
Введение
Анализ динамики симптомов болезни для прогноза времени выздоровления - одна из типичных задач клинических исследований [1, 2]. Выраженность симптома определяется как субъективными оценками, так и объективными измерениями и регистрируется в течение заданного времени наблюдения. Обычно событием, которое представляет интерес, является исчезновение симптома или достижение какого-либо порога его интенсивности [3-6]. Нередко возникают ситуации, когда для исчезновения симптома времени наблюдения недостаточно или наступает только снижение его интенсивности. Кроме того, пациент может стать недоступным для обследования или выбыть по какой-либо другой причине. Такие наблюдения, называемые цензурированными, в оториноларингологической практике встречаются достаточно часто, например в ходе наблюдения за пациентами с хроническими заболеваниями, после оперативного лечения с длительным периодом восстановления функций ЛОР-органов или в период непродолжительного стационарного лечения, когда оценивается динамика многообразных симптомов боли, жжения, сухости, заложенности и т. д. В целом для обработки данных цензурированных наблюдений применяются статистические методы анализа выживаемости, однако их использование применительно к описанию динамики симптомов ЛОР-заболеваний не распространено.
Цель исследования
На примере анализа динамики симптомов кашля при ОРВИ продемонстрировать решение нескольких типичных задач, связанных с анализом динамики клинической картины: определить зависимость вероятности исчезновения симптома кашля от времени, сравнить действия противокашлевых препаратов, построить модель вероятности исчезновения кашля в течение периода наблюдения в статистической программной среде R.
Материалы и методы исследования
Исходный набор данных получен в ходе одного из наблюдательных клинических исследований препаратов при лечении воспалительных заболеваний респираторного тракта (обезли-
ченная исходная таблица формата «.csv» доступна по адресу http://lornii.ru/resources/lib/R/ cough.csv). Статистическая обработка данных и создание графики осуществлялись с помощью программного языка R, свободно доступного по адресу https://cran.r-project.org [7, 8]. Все R-коды, используемые в работе, доступны в файле по адресу http://lornii.ru/resources/lib/R/surv.R и могут полностью воспроизвести машинограммы и диаграммы, приведенные в статье.
Набор исходных данных включает записи о пациентах, которые наблюдались в течение 14 дней после начала приема препарата. В наборе данных имеются 3 вида переменных: 1) зависимая переменная «time» - время до исчезновения кашля или достижения конца наблюдения; 2) переменная статуса цензурирования «status», отражающая статус кашля на момент конца 14-дневного наблюдения (0 - кашель не исчез цензурированное или неполное наблюдение, 1 -кашель исчез в период наблюдения); 3) девять объясняющих переменных (в шкалах R: 1 количественная и 8 факторных), чье воздействие на время ожидания мы желаем оценить.
Количественная переменная «daytreatment» отражает день после начала кашля, на который начался прием исследуемого препарата, факторные переменные: SEX - пол пациента, BRONCHITIS -наличие бронхита, OBSTR - наличие обструкции, PRODUCT - продуктивность кашля (непродуктивный, продуктивный), INTENSIV - интенсивность кашля (легкая, сильная), PRODOLJ - продолжительность кашля (эпизодический, приступообразный, постоянный), TETCHEN - течение кашля (острый, затяжной, хронический), PrepA - прием исследуемого препарата.
При оценке вероятности исчезновения симптома к определенному дню наблюдения использовался непараметрический метод анализа - метод о Каплана-Мейера (Kaplan-Meier), для сравнения действия лекарственных препаратов на сохране- Ч ние кашля применялся логранговый тест (logrank "¡3 test), при построении модели вероятности ис- g чезновения симптома использовался полупара- 2. метрический метод пропорциональных рисков Кокса (Cox Proportional-Hazards method). 3.
Оценка вероятности исчезновения симптома eg к определенному дню наблюдения проводилась ¡Г с помощью метода Каплана-Майера, в основе ч'
f
1 S-
"о
•S
'Si о
0
1
-У
О
которого лежит оценка вероятности сохранения (или, в терминах используемого метода, - «выживания») симптома в каждый момент времени t, когда происходит исчезновение симптома. В ходе этой процедуры определялась функция выживания S(t) - вероятность, что симптом будет наблюдаться в момент времени t, и строилась кривая выживания (survival curve), по которой можно прогнозировать вероятность сохранения симптома на определенный момент времени.
Для сравнения вероятности сохранения кашля в течение всего периода наблюдения в двух группах (например, при применении препарата от кашля и без него) использовался логранговый тест (logrank test) [9]. Для построения модели вероятности исчезновения симптома с учетом эффекта объясняющих переменных (регрессоров) в условиях цензурирования наблюдений использовалась модель регрессии пропорциональных рисков Кокса (Cox Proportional-Hazards Model), учитывающая воздействие регрессоров Х на время наблюдения симптома:
h(t|X)=h0(t)ebX,
где h(t|X) - это уровень риска (опасности для симптома) во время t при наличии регрессоров X; ho(t) - базовый уровень риска (опасности) во время t; X - вектор регрессоров; b - вектор коэффициентов регрессии.
В приведенном выше уравнении эффект времени ho(t) отделен от эффекта регрессоров ebX. По сути ebX - это относительный риск, связанный со значениями эффекта регрессоров bX, или кова-риатная часть, описывающая пропорциональное увеличение или уменьшение риска для симптома, связанное с набором объясняющих переменных.
Цензурированные наблюдения не используются в вычислении коэффициентов регрессии, но применяются для вычисления базового риска. Форма функции и коэффициенты регрессии для предикторов оцениваются по наблюдаемым субъектам. Функция выживания S(t) с учетом эффекта регрессоров bX в модели Кокса:
S(t | X)= So(t)eb(X),
где So(t) = e(-Ho(t)) является базовой функцией выживания (survival function) во время t,
а Ho(t) = J ho(t)dt является базовым кумулятивным риском во время t.
Для упрощения модели был использован алгоритм обратного (backward) насыщения модели переменными, реализованный в функции fastbw() из пакета rms, когда сначала вводятся все переменные в модель, и затем из нее последовательно удаляются незначимые переменные. Из полученного набора моделей наиболее приемлемой выбиралась модель с наименьшим значением показателя Акаике (Akaike's information criterion, AIC). Модель считается плохой, если она плохо предсказывает исход и она сложная (т. е. много коэффициентов в модели, регрессоров). Модель тем лучше, чем меньше AIC.
Общая статистическая значимость модели (Model Tests) оценивается по критерию отношения правдоподобия (likelihood-ratio test) и статистике логрангового теста (score logrank). Для большого числа наблюдений они дадут аналогичные результаты, а на выборках небольшого размера тест отношения правдоподобия дает более точные значения, поэтому ему обычно отдается предпочтение.
Результаты и обсуждение
Полный перечень R-кодов, используемых в этом исследовании, доступен по адресу http:// lornii.ru/resources/lib/R/surv.R, ниже приводятся только некоторые из них. Для оценки вероятности исчезновения симптома к определенному дню наблюдения была использована процедура Каплана-Майера. С помощью функции survfit из пакета survival создается объект cough.km (km от KaplanMeier), описание которого выводится в виде отчетов и кривой «выживания» или сохранения (survival curve) симптома кашля в период наблюдения. Так как при расчетах не учитываются какие-либо другие объясняющие переменные - регрес-соры, их веса принимаются равными 1. Параметр conf.type задает способ вычисления доверительного интервала для функции выживания симптома с помощью одного из методов. Чтобы избежать отрицательных значений доверительного интервала используются логарифмические преобразования log (по умолчанию), или еще чаще - log-log. Ввиду недостатка места машинограммы с результатами
Программный код R для построения графика оценки кривой выживания R-code to build a survival curve
Т а б л и ц а 1
T a b l e 1
Строка Команда R
1. cough.km <- survfit(Surv(time,status) ~ 1, data = cough, conf.type = "log-log")
2. cough.km
3. summary(cough.km)
4. plot(cough.km, xlab = "Follow-up time (day)", ylab = "Survival Probability")
Рис. 1. Кривая изменения оценки риска сохранения симптома кашля с 95%-ным доверительным интервалом Follow-up time (day) - время наблюдения, Survival Probability - вероятность сохранения симптома
кашля).
Fig. 1. Curve of changes in the assessment of the risk of preservation of the symptom - cough (95% confidence interval).
выполнения команд cough.km и summary(cough. km) (табл. 1) не приводятся.
На рис. 1 показана кривая оценки вероятности сохранения симптома кашля с 95%-ным доверительным интервалом.
Вычислить оценку вероятности наступления интересующего события на любой момент времени наблюдения можно по кривым вероятности выживания или с использованием функции summary() на любой день наблюдения. Например, на 9-й день наблюдения R-команда summary(cough.km, time = 9) выводит оценку вероятности сохранения кашля на 9-й день наблюдения с 95%-ным доверительным интервалом -0,304(0,268; 0,341).
Для сравнения вероятностей сохранения симптома во времени в разных группах можно использовать пакеты survival и coin. В пакете coin для этой цели используется функция logrank_test(), в пакете survival - функция survdiff() (табл. 2).
Результатом выполнения функции survdiff() является таблица с наблюдаемыми (Observed - O) и ожидаемыми (Expected - E) частотами в каждой группе, расчетным значением показателей (O - E)2/E и (O - E)2/V для каждой группы (здесь V - теоретическая дисперсия разности O - E ) и их итоговой суммы, которая представляет тестовую
статистику хи-квадрат. Степени свободы - это число групп минус один, т. е. 2 - 1 = 1. Из таблицы распределения х2 мы получаем P < 0,01, так что разница между группами статистически значима. Результатом выполнения функции logrank_ test() является значение тестовой статистики (Z = -5,2007) и уровня значимости p (p-value < 0,0001), которые также указывают на статистически значимые различия между группами. Логранговый тест используется только для проверки на статистическую значимость различия и не может дать оценку значению разницы между группами. Для иллюстрации различия двух кривых выживаемости симптома кашля в зависимости от приема препарата «Prep A» использовалась функция «survplot()». График сохранения симптома при приеме исследуемого препарата и без него представлен на рис. 2. На диаграмме видно, что вероятность сохранения кашля при приеме исследуемого препарата в течение всего периода наблюдения меньше, чем без него.
Для оценки влияния дополнительных объясняющих переменных на вероятность сохранения кашля была построена полная модель cough. cph.all со всеми объясняющим переменными, которая затем сокращается с помощью функции «fastbw()» (табл. 3).
Т а б л и ц а 2
Программный код R для сравнения риска сохранения симптома кашля в двух (или более) группах
пациентов
T a b l e 2
R-code to compare the risk of persisting cough symptom in two (or more) patient groups
Строка Команда R
1. survdiff(Surv(time,status) ~ PrepA, data = cough)
2. logrank_test(Surv(time,status) ~ PrepA, approximated = 10000)) data = cough, distribution =
ïa о
s
1
0
S т
S' f
1
т f
Р<ерА=да
2М 2Ю 2» 271 272 2М 1*7 1» »1 К М 41 » IT 17 ал
¿Ja 1и »1 mi ив зоо зо* 21» 1и 12* ив т tot 101 «г
l-1-1-1-1-i-l-1-1-1-1-1-1-i-1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Fdow-up time (day)
Рис. 2. График (survival plot) сохранения симптома при приеме исследуемого препарата и без него (Follow-up time (day) - время наблюдения, Survival Probability - вероятность сохранения симптома кашля). Fig. 2. Symptom preservation diagram with and without the study drug (survival plot).
Регрессоры и их статистики в одномерных моделях Кокса
Regressors and their statistics in one-dimensional Cox models
Т а б л и ц а 3 T a b l e 3
Строка Команда R
1. cough.cph.all <- cph(Surv(time,status)~., data = cough, surv=TRUE)
2. cough.cph.c<-fastbw(cough.cph.all)
В результате работы алгоритма обратного (backward) насыщения модели факторными переменными в итоговой модели cough.cph.c были оставлены несколько ковариат: daytreatment, BRONCHITIS, INTENSIV и PrepA. На рис. 3 приведена часть машинограммы-отчета, где указаны значения коэффициентов регрессии ß для каждого регрессора - Coef и их стандартные ошибки S.E. Знак коэффициента регрессии указывает на направление связи между регрессорами и вероятностью исчезновения симптома: положительный знак означает, что с увеличением регрессора увеличивается вероятность исчезновения симптома; отрицательный знак - наоборот. Так как три регрессора являются дихотомичными переменными, т. е. либо условие выполняется, либо нет, положительный знак коэффициента регрессии
означает, что при выполнении условия (например, BRONCHITIS=нет) увеличивается вероятность исчезновения симптома; отрицательный знак - также наоборот. В столбце z представлено значение статистики Вальда, которая оценивает, является ли коэффициент регрессии переменной статистически значимо отличным от 0. После процедуры отбора три регрессора остаются значимыми (р < 0,05) для модели, а один «ШТЕ^ГУ= нет» - нет.
Как отмечалось выше, экспонента для коэффициента регрессии - это относительный риск, связанный со значениями эффекта регрессора. Если значение этого риска больше единицы, этот регрессор увеличивает базовую вероятность исчезновения кашля (увеличивает опасность для сохранения симптома), если меньше едини-
f
1 S-
"о
•5 'С о
о
! -у
о
Approximate Estimates after Deleting Factors
daytreatment bronchitis=HeT
coef s.e. wald z p
-0.08373 0.03792 -2.208 2.724e-02 0.32363 0.11152 2.902 3.709e-03
intensiv=cfla6afl -0.23537 0.12673 -1.857 6.328e-02 РгерА=нет -0.44890 0.09214 -4.872 1.105e-06
Factors in Final Model
[1] daytreatment bronchitis intensiv PrepA
Рис. 3. Часть машинограммы-отчета при выполнении R-команды
fastbw(cough.cph.all). Fig. 3. Part of the machine report when executing the R-command fastbw (cough.cph.all).
Points
День болезни
Интенсивность Бронхит Total Points Linear Predictor S(7 сут |Преп "да") S(7 сут.|Преп "нет") Median (Прел "да") Median (Прел "нет")
Ю
20
зо
40
50
60
70
80
90
100
12
10 9 сильн
слабая
нет
да
20
40
60
80
100
120
140
160
180
-1 -09
-0 7
-05
-0.3
-01 0 0.1 0 2 0.3
065
06
0 55 0.5 0 45 0 4 0 35 0 3 0 25
075
07
065
0 6 0 55 0 5 0 45 0 4
I-1-1-1-1-
10 9 5 9 8 5 8
75
65
10
Рис. 4. Номограмма, вычисляющая Xp (Linear predictor - линейный предиктор) - вероятность сохранения симптома. Для каждого предиктора определяются соответствующие значения баллов на шкале 0-100, которые затем суммируются. Результат счи-тывается по шкале Total points, а затем вероятность сохранения симптома на определенные сутки наблюдения считывается на нижних шкалах в зависимости от значения стратифицируемой переменной - приема или неприема исследуемого препарата. Fig. 4. A nomogram calculating Xp (Linear predictor - linear predictor) probability of symptom persistence. The scores for each predictor are determined on a scale of 0-100, then it is added together. The result is read on a scale „Total points". The probability of symptom persistence on a certain day of observation is read on the lower scales. This probability depends on the value of the stratified variable -
reception or non-reception of the studied medicament.
цы - уменьшает. Получить значения экспонент коэффициентов можно с помощью команды exp(coefficients(cough.cph.c)). Для регрессора «день наблюдения» (daytreatment) экспонента коэффициента регрессии равна 0,9196781, т. е. при увеличении значений этой переменной на каждую единицу при сохранении значений других регрессоров вероятность исчезновения симптома снижается примерно на 8,1%. При слабой интенсивности кашля (Ш!Е^ГУ=слабая), неприема исследуемого препарата от кашля (РгерА=нет) экспонента коэффициента регрессии равна 0,7902810 и 0,6383279 соответственно, т. е. при наблюдении этих значений вероятность исчезновения симптома снижается примерно на 21 и 36% соответственно. При отсутствии установленного бронхита (BRONCHГTГS=нет) экспонента коэффициента равна 1,3821411, что означает увеличение вероятности исчезновения симптома примерно на 38%.
Расчет вероятности сохранения симптома S(t) с учетом эффекта регрессоров ßX в модели Кокса для определенного дня наблюдения t и значений вектора регрессоров (или линейного предиктора) по приведенной выше формуле хотя и выполняется с помощью встроенных функций, но более наглядно может быть выполнен с помощью функции номограммы nomogram() из пакета rms. На рис. 4 показана номограмма, порядок использования которой можно проиллюстрировать следующим примером. Пациент, обратившийся на 2-й день от начала кашля, имеет сильный кашель без установленного бронхита. Для второго дня от начала болезни находится соответствие на шкале Points ~ 90 баллов. Интенсивность кашля
«сильный» соответствует примерно 25 баллам, отсутствие бронхита соответствует примерно 35 баллам. В сумме 90 + 25+35 = 150 баллов соответствуют значению линейного предиктора Xp около 0,15 и вероятности сохранения симптома кашля на 7-е сутки при приеме исследуемого препарата (шкала S(7 сут.| Преп. «да») около 26%, а без него - около 42%.
Выводы
Вероятность исчезновения симптома в любой момент времени наблюдения в обсервационных исследованиях представляет собой интерес. В тех случаях, когда исследователя интересует время исчезновения симптома или наступления критического уровня его выраженности, при этом время наблюдения меньше срока возможного исчезновения симптома, предпочтительны подходы к анализу времени существования симптома в единицах «человек-время» (person-time) более эффективно и разнообразно, чем использование показателей динамического ряда (разностей, темпов роста, прироста и т. д.) или использование регрессионных моделей без учета цензурированных наблюдений. На представленном примере были эффективно решены три типичные задачи: 1) оценена вероятность исчезновения симптома к определенному дню наблюдения; 2) проведено сравнение действия лекарственного препарата на сохранение кашля; 3) оценены и представлены в виде номограммы эффекты от объясняющих переменных на вероятность исчезновения симптома.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ïa о
s
рг
1
0
S
т 3
f
1
т f
ЛИТЕРАТУРА
1. Рязанцев С. В., Фанта И. В., Павлова С. С. Патогенетическая терапия риносинуситов в практике врача-оториноларинголога. Медицинский совет. 2019;6:68-73. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-68-73
2. Фанта И. В., Павлова С. С., Шустова Т. И., Рязанцев С. В. Современная фармакотерапия воспалительных заболеваний наружного и среднего уха. РМЖ. 2017;25;23:1725-1730. https://www.rmj.ru/articles/ otorinolaringologiya/Sovremennaya_farmakoterapiya_vospalitelynyh_zabolevaniy_narughnogo_i_srednego_uha/
3. Корнеенков А. А., Лиленко С. В., Лиленко А. С., Вяземская Е. Э., Бахилин В. М. Использование модифицированной процедуры последовательного распознавания Вальда для определения исхода оперативного лечения у пациентов с болезнью Меньера. Российская оториноларингология. 2018;3(94):54-59. DOI: 10.18692/18104800-2018-3-54-59
4. Корнеенков А. А., Лиленко С. В., Лиленко А. С., Вяземская Е. Э., Бахилин В. М. Возможности ROC-анализа для категоризации переменных в модели прогноза исхода оперативного лечения у пациентов с болезнью Меньера. Российская оториноларингология. 2018;4(95):62-68. DOI: 10.18692/1810-4800-2018-4-62-68
5. Янов Ю. К., Корнеенков А. А., Левина Е. А., Серова Е. Э., Левин С. В., Кузовков В. Е., Астащенко С. В. Клинические особенности шума в ушах у пациентов с кохлеарным имплантатом. Consilium Medicum. 2017;19(11):10-15. DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.10-15
6. Янов Ю. К., Рязанцев С. В., Артюшкин С. А., Фанта И. В., Павлова С. С. Аллергический ринит: современные аспекты терапии. Вестник оториноларингологии. 2018;83(3):56-60. DOI: 10.17116/otorino201883356
7. Корнеенков А. А. Визуализация результатов метаанализа клинических исследований. Российская оториноларингология. 2019;18(1):8-15. DOI: 10.18692/1810-4800-2019-1-8-15
8. Корнеенков А. А. Разработка скоринговой карты для прогнозирования клинического исхода в оториноларингологии. Российская оториноларингология. 2019;18(2):25-35. DOI: 10.18692/1810-4800-2019-2-25-35
9. Bland J. M., Altman D. G.. The logrank test. BMJ. 2004 May 1;328(7447):1073. PubMed PMID: 15117797; PubMed Central PMCID: PMC403858. https://doi.org/10.1136/bmj.328.7447.1073.
REFERENCES
1. Ryazantsev S. V., Fanta I. V., Pavlova S. S. Pathogenetic therapy of rhinosinusites in the practice of otorhinolaryngologist. Meditsinskii sovet. 2019;6:68-73. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-68-73
2. Fanta I. V., Pavlova S. S., Shustova T. I., Ryazantsev S. V. Modern pharmacotherapy of the external and middle ear inflammatory diseases. Rossiiskii meditsinskii zhurnal. 2017;23:1725-1730. (In Russ.) https://www.rmj.ru/articles/otorinolaringologiya/ Sovremennaya_farmakoterapiya_vospalitelynyh_zabolevaniy_narughnogo_i_srednego_uha/
3. Korneenkov A. A., Lilenko S. V., Lilenko A. S., Vyazemskaya E. E., Bakhilin V. M. Use of the modified procedure of Wald's sequential probability ratio test for determining the outcome of a surgical treatment in patients with Meniere's disease. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2018;3(94):54-59. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.18692/1810-4800-2018-3-54-59
4. Korneenkov A. A., Lilenko S. V., Lilenko A. S., Vyazemskaya E. E., Bakhilin V. M. The opportunities of ROC-analysis for categorization of variables in the model for forecasting the outcome of surgical treatment in the patients with Meniere's disease. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2018;4 (95):62-68. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.18692/1810-4800-2018-4-62-68
5. Yanov Yu. K., Korneenkov A. A., Levina E. A., Serova E. E., Levin S. V., Kuzovkov V. E., Astashchenko S. V. Clinical features of tinnitus in patients with cochlear implant. Consilium Medicum. 2017;19(11):10-15. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.26442/2075-1753_19.11.10-15
6. Yanov Yu. K., Ryazantsev S. V., Artyushkin S. A., Fanta I. V., Pavlova S. S. Allergic rhinitis: modern aspects of therapy. Vestnik otorinolaringologii. 2018;83(3):56-60. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.17116/otorino201883356
7. Korneenkov A. A. Visualization of the results of a meta-analysis of clinical studies. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2019;18(1): 8-15. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.18692/1810-4800-2019-1-8-15
8. Korneenkov A. A. Development of a scoring map for predicting the clinical outcome in otorhinolaryngology. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2019;18(2):25-35. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.18692/1810-4800-2019-2-25-35
9. Bland J. M., Altman D. G. The logrank test. BMJ. 2004 May 1;328(7447):1073. PubMed PMID: 15117797; PubMed Central PMCID: PMC403858. https://doi.org/10.1136/bmj.328.7447.1073.
Информация об авторах
H Корнеенков Алексей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией информатики и статистики, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Минздрава России (Россия, 190013, Санкт-Петербург, Бронницкая ул., д. 9); тел. +7(904)554-07-40, e-mail: korneyenkov@gmail.com ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5870-8042
Фанта Иван Васильевич - кандидат медицинских наук, заведующий организационно-методическим отделом, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Минздрава России (Россия, 190013, Санкт-Петербург, Бронницкая ул., д. 9); тел. +7 (812) 316-54-29, e-mail: 3165429@mail.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1110-7087
Вяземская Елена Эмильевна - инженер лаборатории информатики и статистики, Санкт-Петербургский научно-исследо-Ö вательский институт уха, горла, носа и речи Минздрава России (Россия, 190013, Санкт-Петербург, Бронницкая ул., д. 9); тел. •К +7 (911) 996-08-89, e-mail: vyazemskaya.elena@gmail.com ci ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4141-2226
to
С Information about the authors
С H Alexei A. Korneenkov - MD, Professor, Head of the Laboratory of Informatics and Statistics, Saint Petersburg Research Institute
-2 of Ear, Throat, Nose and Speech (Russia, 190013, Saint Petersburg, 9, Bronnitskaia str.); tel.: +7(904)554-07-40, e-mail: korneyenkov@
С gmail.com
'C https://orcid.org/0000-0001-5870-8042
S Ivan V. Fanta - MD Candidate, Head of Organization and Methodological Department, Saint Petersburg Research Institute of Ear,
2 Throat, Nose and Speech of the Ministry of Healthcare of Russia (Russia, 190013, Saint Petersburg, 9, Bronnitskaia str.); tel.: +7(812)316-
X 54-29, e-mail: 3165429@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-1110-7087
:j3 Elena E. Vyazemskaya - engineer of the Laboratory of Informatics and Statistics, Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat,
$ Nose and Speech (Russia, 190013, Saint Petersburg, 9, Bronnitskaia str.); tel.: +7 (911) 996-08-89, e-mail: vyazemskaya.elena@gmail.com
.S https://orcid.org/0000-0002-4141-2226
