CC BY
71
© Р.Ш. Хасанов, М.С. Кацюба, Г.А. Усманова, Г.З. Муратова, А.Ф. Ахметзянова, А.В. Панов, Е.Ю. Ратнер, 2013
УДК 618.11-006.6+616-097
оценка чувствительности сывороточного онкомаркера не4 для диагностики рака яичников
р.Ш. Хасанов1,2,3, М.с. кацюба1,2, Г.А. усманова2, Г.З. Муратова4, А.Ф. Ахметзянова2, А.В. панов12, Е.Ю. ратнер1
1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Казань
2 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, г. Казань
3 Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Казань
4 Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань
EvALuATioN oF THE sensitivity oF HE4 sERuM tumor MARKER FoR diagnostics oF ovarian cancer
R.Sh. Khasanov1,2,3, M.S. Katsyuba1,2, G.A. usmanova2, G.Z. Muratova4, A.F. Akhmetzyanova2, aw. panov12, E.Yu. ratner1
1 Kazan State Medical Academy
2 Tatarstan Cancer Center, Kazan
3 Volga Region branch of RCRC named after N.N. Blokhin of the RAMS, Kazan
4 Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan
Хасанов рустем Шамильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии и хирургии КГМА, главный врач РКОД МЗ РТ, директор Приволжского филиала РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 420029, г. Казань, ул. Сибирский Тракт, д. 29, тел. (843) 519-26-00
Hasanov R.sh. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Oncology and Surgery KSMA, chief physician of Tatarstan Cancer Center, Director of the Volga branch of RCRC named after N.N. Blokhina of the RAMS 29 Sibirskiy trakt St., Kazan, Russian Federation, 420029, tel. (843) 519-26-00
реферат. Целью исследования было изучение чувствительности опухолевого маркера НЕ4 для диагностики рака яичников. Мы подвергли ретроспективному анализу все случаи рака яичников (N=109), взятые на учет в РТ с 1 января по 31 декабря 2012 года, в которых до начала противоопухолевого лечения методом HE4 EIA была определена концентрация опухолевого маркера HE4.
Среднее значение концентрации HE4 составило 492,7 (±30,4) пмоль/л, минимальное — 33,7 пмоль/л, максимальное — 904 пмоль/л. С учетом дискриминационного уровня 150 пмоль/л, указанного в инструкции к набору НЕ4 EIA (CanAg, FujirebioDiagnostics), чувствительность НЕ4 для диагностики рака яичников (после исключения пограничных опухолей) составила 71,8% (95% ДИ: 66,4-77,3%), а для объединенной группы, включающей как инвазивный рак, так и пограничные опухоли, 68,8% (95% ДИ: 62,9-74,7%). Однако для I-II стадии чувствительность оказалась значительно ниже: 44,7% для инвазивного рака и 35,3% для объединенной группы, включающей пограничные опухоли. Чувствительность комбинации двух изучаемых маркеров составила 93,6%. Ключевые слова: сывороточный онкомаркер НЕ4, рак яичников.
Abstract. The aim of the study was to investigate the sensitivity of the concentrationof HE4 tumor marker in patients with ovarian cancer at the time of diagnosis. We subjected to a retrospective analysis all cases of ovarian cancer (N=109), taken on record in the Republic of Tatarstan from 1 January to 31 December 2012, in which have been defined concentration of HE4 tumor marker before beginning cancer treatment with method HE4 EIA.
The median concentration of HE4 was 492,7 (± 30,4) pmol/l, the minimum — 33.7 pmol/l, maximum — 904 pmol/l. Given the discriminatory level 150 pmol/l in the kit instructions HE4 EIA (CanAg, Fujirebio Diagnostics) HE4 sensitivity for the diagnosis of ovarian cancer (after excluding the borderline tumors) was 71.8% (95% CI: 66.4-77, 3%), and for the combined group, includ-
ing both invasive cancer and borderline tumors 68.8% (95% CI: 62.9-74.7%). However, for stage I-II sensitivity was significantly lower — 44.7% for invasive cancer and 35.3% for the combined group including borderline tumors. The sensitivity of the combination of two of the studied markers was 93.6%. Key words: HE4 serum tumor marker, ovarian cancer.
Введение
Рак яичников лидирует в структуре смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) женских гениталий. В 2010 году в России зарегистрировано 13093 новых случая ЗНО яичников и 7820 смертей от этой болезни. Кумулятивный риск заболеть ЗНО яичников на протяжении жизни для женщин России составил 1,22% [2]. С некоторыми допущениями это означает, что на протяжении жизни заболеть суждено 1 женщине из 82.
В развитых странах, в том числе в России, около 90% ЗНО яичников приходится на эпителиальные опухоли (карциномы), которые характеризуются агрессивным течением, склонностью к диссеминации процесса и низкими показателями пятилетней выживаемости. Плохой прогноз принято связывать с большой пропорцией случаев, диагностированных в III-IV стадиях. Установлено, что у пациентов с М! стадиями заболевания продолжительность жизни и показатели выживаемости значительно выше по сравнению с теми, у кого болезнь диагностирована в ИМУ стадиях [17]. Данный факт является серьезным основанием для поиска скри-нинговой стратегии, которая благодаря ранней диагностике бессимптомного рака яичников позволила бы снизить смертность.
Большое количество работ посвящено потенциальной роли сывороточного онкомаркера СА125 в скрининге рака яичников. Этот онкомаркер повышен более чем в 80% случаев яичниковых карцином. Од-
нако при I стадии заболевания его чувствительность не превышает 50% [6]. Проведенные проспективные исследования показали, что скрининг при помощи он-комаркера СА125 приводит к выполнению большого количества ненужных хирургических вмешательств, при этом «пропуская» недиагностированным каждый третий случай рака яичников. Среди обнаруженных при скрининге раков больше 2/3 соответствовали ИМУ стадиям. Но самое главное, не удалось добиться снижения смертности от рака яичников среди подвергнутых скринингу женщин [5, 7, 16]. Поэтому общепризнано, что скрининг рака яичников в общей популяции с использованием онкомаркера СА125 не может быть рекомендован [3-5, 7, 10, 13, 15, 20]. Многие исследователи и эксперты считают такой скрининг неоправданным даже среди женщин с высоким риском развития рака яичников, включая носительниц мутаций генов БКСД I/» [10, 19, 20].
В этой связи представляет интерес новый онкомаркер НЕ4 (Нитапер1сПт1сП$рго1е1п 4), известный так же как WFDC2. Его потенциальная роль в скрининге рака яичников является в настоящее время предметом обсуждения. Достоинством этого маркера является его высокая специфичность для диагностики рака яичников. В отличие от СА125 он не повышается при эндоме-триозе, воспалении, большинстве доброкачественных и экстрагенитальных опухолей [1, 9, 11, 12]. Чувствительность НЕ4 для диагностики рака яичников, по данным зарубежных авторов, составляет от 70 до 90% [8,
Таблица 1. Концентрация НЕ-4 (пмоль/л) и СА-125 (Ед/л) в зависимости от стадии
HE-4 CA-125
Стадия N
Среднее Стандартное отклонение Минимум Максимум Среднее Стандартное отклонение Минимум Максимум
I 21 144,2 128,7 33,7 494,8 147,8 182,2 7,7 807,2
II 16 263,6 257,6 64,7 875 298,1 326,4 7,6 1100
III 52 458,2 320,0 73,5 904 481,6 427,9 159,9 1100
IV 20 658,0 258,0 171,8 875 718,7 412,1 159,9 1100
I+II 37 195,9 201,0 33,7 875 212,8 261,8 7,6 1100
все стадии 109 402,7 317,2 33,7 904 424,7 411,7 7,6 1100
Таблица 2. Чувствительность НЕ4 и СА-125 для диагностики рака яичников
Не4 СА-125
Стадия Всего пациентов Пациентов сНе4>150 пмоль/л Чувствительность, % 95% ДИ Пациентов с СА-125 >35 МЕ/л Чувствительность, % 95% ДИ
с учетом все 109 75 68,8 63 74,7 97 89 86,9 91,1
пограничных I 21 7 33,3 3,6 60 15 71,4 59,2 83,6
опухолей I + II 37 17 45,9 27,4 62,1 29 78,4 71,4 85,3
без пограничных опухолей все 103 74 71,8 66,4 77,3 94 91,3 89,6 92,9
I 17 6 35,3 4,5 66,1 12 70,6 56,6 84,6
I + II 32 16 50 32,7 67,3 25 78,1 70,5 85,7
9, 12, 18]. В доступной отечественной литературе нами не найдено работ, в которых на большом материале оценивалась бы чувствительность НЕ4 для диагностики рака яичников, а также его стадиоспецифичность. Целью настоящего исследования было изучение распределения концентрации опухолевого маркера НЕ4 у пациенток с раком яичников к моменту установления диагноза, а также оценка чувствительности этого маркера для диагностики рака яичников.
Материалы и методы
Мы подвергли ретроспективному анализу все случаи рака яичников, взятые на учет в РТ с 1 января по 31 декабря 2012 года, в которых до начала противоопухолевого лечения была определена концентрация опухолевого маркера HE4. Из популяционного канцер-регистра Республики Татарстан получен список из 362 пациенток с диагнозом «злокачественное новообразование яичников» (С56). В изучаемую группу вошли 109 пациенток, у которых до начала противоопухолевого лечения методом иммуноферментного анализа (EIA) была определена концентрация онкомаркера HE4. Объектом изучения стали карты амбулаторного пациента и сведения, содержащиеся в электронных базах данных АЛИСА и MIS, а также в лабораторном журнале иммунологической лаборатории ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ. Чувствительность для диагностики рака яичников вычислялась исходя из дискриминационного уровня (верхней границы нормы) 150 пмоль/л, указанного в инструкции к набору НЕ4 EIA (CanAg, Fujirebio Diagnostics).
результаты и их обсуждение
Возраст пациенток был от 21 до 86 лет. Средний возраст составил 61,6 года. Диагноз был верифицирован гистологически в 103 из 109 случаев (94.5%). В остальных 6 случаях получена только цитологическая верификация. Всего зарегистрировано 6 (5%) пограничных опухолей (3 серозных и 3 муцинозных), 39 (36%) серозных аденокарцином, 14 (13%) муцинозных, 15 (14%) эндометриоидных и 2 (2%) светлоклеточные аденокарциномы, а также 2 (2%) стромальных злокачественных смешанных опухоли. В 31 случае (28%) морфологическое заключение не содержало указания на принадлежность к конкретному гистологическому варианту. Первая стадия заболевания зарегистрирована у 21 (19%) пациентки, вторая — у 16 (15%), третья — у 52 (48%), четвертая — у 20 (18%) пациенток. Из 6 пограничных опухолей 5 были в I стадии и одна во II.
Данные о концентрация онкомаркера НЕ4 у пациентов изучаемой группы приведены на рис. 1 и в табл. 1.
Среднее значение концентрации HE4 ^стандартная ошибка среднего) составило 492,7 (±30,4) пмоль/л, минимальное — 33,7 пмоль/л, максимальное — 904 пмоль/л. В нашем материале маркер показал относительную стадиоспецифичность (табл. 1), что соответствует опубликованным данным [1].
С учетом дискриминационного уровня (верхней границы нормы) 150 пмоль/мл, указанного в инструкции к набору НЕ4 EIA (CanAg, Fujirebio Diagnostics), чувствительность НЕ4 для диагностики рака яичников (после исключения пограничных опухолей) составила 71,8% (95%ДИ: 66,4-77,3%), а для объединенной группы, включающей как инвазивный рак, так и
Рис. 1. Концентрация HE4 и СА125 у пациенток с раком яичников
пограничные опухоли — 68,8% (95% ДИ: 62,9-74,7%). Однако для I-II стадии чувствительность оказалась значительно ниже — 44,7% для инвазивного рака и 35,3% для объединенной группы, включающей рак и пограничные опухоли (табл. 2). Интересно, что из 34 пациенток с концентрацией НЕ4 меньше 150 пмоль/л у 27 концентрация СА125 превышала 40 Ед/л, а из 12 пациенток с концентрацией СА125 меньше 35 Ед/л у 5 концентрация НЕ4 превышала 150 пмоль/л (рис. 1). Таким образом, чувствительность комбинации двух изучаемых маркеров составила 93,6%.
Вместе с тем производитель другого набора для автоматического хемолюминесцентного определения концентрации маркера Architect HE4 assay (Abbot) определил верхнюю границу нормы для постменопа-узальных женщин на уровне 140 пмоль/л, а для пре-менопаузальных — 70 пмоль/л. Если различия в верхней границе нормы для постменопаузальных женщин (150 пмоль/л для НЕ4 EIA и 140 пмоль/л Architect HE4 assay) могут быть объяснены особенностями аналитического метода, то для пременопаузы разница очень существенна (150 пмоль/мл для НЕ4 EIA и 70 пмоль/л для Architect HE4 assay). Таким образом, если бы мы исходили из дискриминационного уровня, предло-
женного производителем Architect HE4 assay, то при вычислении чувствительности НЕ4 для диагностики рака яичников получили бы более оптимистичные результаты. Между тем опубликованные данные свидетельствуют о том, что референсные значения могут существенно различаться в зависимости от исследуемой популяции [14]. Поэтому имеется настоятельная необходимость изучить распределение концентрации НЕ4 в популяции здоровых женщин нашего региона.
Выводы
1. Онкомаркер НЕ4 характеризуется умеренной стадиоспецифичностью.
2. С учетом дискриминационного уровня 150 пмоль/л чувствительность онкомаркера НЕ4 для диагностики инвазивного рака яичников составила 71,8%, но для I-II стадии — только 44,7%, а при включении пограничных опухолей — 35,3%.
3. Для корректной оценки чувствительности необходимо изучить распределение концентрации НЕ4 в популяции здоровых женщин нашего региона и определить референсные значения для нее.
Литература
1. Сергеева Н.С. Опухолеассоциированные маркеры в скрининговых программах, направленных на активное выявление рака яичников: реальность, проблемы и перспективы / Н.С. Сергеева, М.В. Маршутина // Практическая онкология. — 2010. — Т. 11, № 2.
2. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. — 260 с.
3. American Congress of Obstetricians and Gynecologists, «Five Things Physicians and Patients Should Question», Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation (American Congress of Obstetricians and Gynecologists), retrieved August 1, 2013, which cites «Screening for Ovarian Cancer: Recommendation Statement» // The Annals of Family Medicine. — 2004. — 2 (3). — Р. 260—262. doi:10.1370/afm.200.
4. American College of Obstetricians; Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. «Committee Opinion No. 477: The Role of the Obstetrician-Gynecologist in the Early Detection of Epithelial Ovarian Cancer» // Obstetrics&Gynecology. — 2011. — 117(3). — Р. 742—746. doi:10.1097/ AOG.0b013e31821477db.PMID 21343791.
5. Buys S.S. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial / S.S. Buys, E. Partridge, A. Black et al. // JAMA. — 2011. — 305(22). — Р. 2295—303.
6. Carlson K.J. Screening for ovarian cancer / K.J. Carlson, S.J. Skates, D.E. Singer // Ann Intern Med. — 1994. — 121. Р. 124—32.
7. Clarke-Pearson D.L. Clinical practice. Screening for ovarian cancer // N. Engl. J. Med. — 2009 July. — 361(2). — Р. 170—7. doi: 10.1056/N EJMcp0901926. PMID 19587342.
8. Havrilesky. Evaiuation of biomarker panels for early stage ovarion cancer detection and monitoring for disease recurrence / Havrilesky et al. // Gynecol Oncol. — 2008. — 110. — Р. 374—382.
9. Hellstrom I. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian cancer / I. Hellstrom, J. Raycraft, M. Hayden-Ledbetter et al. // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 3695—3700.
10. Hermsen B.B.J. No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA mutation carriers / B.B.J. Hermsen et al. // British Journal of Cancer. — 2007. — Р. 1335—1342.
11. Huhtinen K. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts / K. Huhtinen, P. Suvitie, J. Junnila et al. // Britisch Journal of Cancer. — 2009. — 100. — P. 1315—1319.
12. Jinping Li, MD, PhD. HE4 as a biomarker for ovarian and endometrial cancer management / Li Jinping, MD, PhD et al. // Expert Rev Mol Diagn. — 2009 September. — 9(6). — P. 555—566. doi 10.1586/erm.09.39.
13. Lin K. Screening for Ovarian Cancer — Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement / Lin, Kenneth, Barton, Mary B. // AHRQ Publication No. — 2012 April. — 12-05165-EF-3 (United States Preventive Services Task Force), retrieved 30 August 2013.
14. Mokhtar N.M. Human epididymidis protein 4 reference intervals in a multiethnic Asian women population. Human Epididymis Protein 4 Reference Intervals in a Multiethnic Asian Women Population / N.M. Mokhtar, M. Thevaraiah, M.A. Noorazmi, M. Isahak // Asian Pacific J Cancer Prev. — 13 (12). — P. 6391—6395.
15. MoyerV.A.; on behalf of the U.S. Preventive Services Task, Force. «Screening for Ovarian Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement» // Annals of internal medicine. — 2012 Sep 11. doi:10.7326/0003-4819-157-11-201212040-00539.PMID 22964825.
16. Partridge E. Results from four rounds of ovarian cancer screening in a randomized trial / E. Partridge, A.R. Kreimer, R.T. Greenlee, C. Williams et al. // Obstet Gynecol. — 2009. — 113 (4). — P. 775—782.
17. Ries L. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003 / L. Ries,
D. Harkins, M. Krapcho, A. Mariotto et al. // National Cancer Institute; Bethesda, MD:2006. Based on November 2005 SEER data submission, posted to the SEER web sitehttp://seer.cancer.gov/csr/1975_2003/
18. Significance of HE4 estimation in comparison with CA 125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment of treatment response // Diagnostic Pathology. — 2013. — 8:11. doi: 10.1186/1746-1596-8-11.
19. Van der Velde N.M. Time to stop ovarian cancer screening in BRCA 1/2 mutation carriers / Van der Velde N.M. et al. // Int. J. Cancer. — 2009. — 124. — P. 919—923.
20. Woodward E.R. Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and population risk women is ineffective /
E.R.Woodward, H.V. Sleightholme, A.M. Considine et al. // BJOG. — 2007 Dec. — 114(12). — P. 1500—9. Epub 2007 Sep 27.
