CC BY
32
ГЛАВНАЯ ТЕМА: ИСКУССТВЕННЫЙ ИНТЕЛЛЕКТ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ: ПОЛЬЗА И РИСКИ / MAIN TOPIC: ARTIFICIAL INTELLIGENCE IN HEALTHCARE: BENEFITS AND RISKS
УДК 615.065:544.165
https://doi.orq/10.30895/2312-7821-2023-11-4-372-389 Обзорная статья / Review
Щ Check for updates
(«D
BY 4.0
Оценка безопасности фармакологически активных веществ in silico c применением методов машинного обучения: обзор
В.В. Поройков1И, А.В. Дмитриев1, Д.С. Дружиловский1, С.М. Иванов12, А.А. Лагунин12, П.В. Погодин1, А.В. Рудик1, П.И. Савосина1, О.А. Тарасова1, Д.А. Филимонов1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича», Погодинская ул., д. 10, стр. 8, Москва, 119121, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
ул. Островитянова, д. 1, Москва, 117997, Российская Федерация
ISI Контактное лицо: Поройков Владимир Васильевич vladimir.poroikov@ibmc.msk.ru РЕЗЮМЕ
Актуальность. В исследованиях и разработках новых лекарственных препаратов повсеместно используются методы машинного обучения (ML). Их применение особенно актуально для оценки безопасности фармакологически активных веществ на ранних стадиях исследований, что существенно снижает риски получения отрицательных результатов в дальнейшем.
Цель. Обзор основных информационных и прогностических ресурсов, которые могут быть использованы для оценки безопасности фармакологически активных веществ с применением методов in silico. Обсуждение. Использование новых методов ML позволяет на основе анализа зависимостей «структура-активность» оценивать наиболее вероятные молекулярные мишени, с которыми может взаимодействовать конкретное соединение, потенциальные фармакотерапевтические и побочные эффекты, острую и специфическую токсичность, метаболизм и другие фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические характеристики изучаемых веществ. Получение этой информации дает возможность определить приоритетные направления экспериментального тестирования биологической активности на ранних стадиях исследований и отобрать соединения с низкой вероятностью проявления побочных и токсических эффектов. В настоящем обзоре рассмотрены свободно доступные в сети Интернет информационные и прогностические ресурсы, которые позволяют оценивать безопасность соединения на основе его структурной формулы с применением подходов ML. Особое внимание уделено отечественным компьютерным разработкам, представленным на платформе Way2Drug (https://www.way2drug.com/dr/).
Выводы. Современные методы компьютерной оценки свойств фармакологически активных веществ на основе анализа зависимостей «структура-активность» методами ML обеспечивают получение информации о различных характеристиках безопасности этих соединений и позволяют отбирать наиболее перспективные кандидаты для углубленных доклинических и клинических исследований.
Ключевые слова: фармакологически активные вещества; безопасность; исследования in silico; анализ зависимость «структура-активность»; компьютерное конструирование лекарственных средств; машинное обучение; платформа Way2Drug
Для цитирования: Поройков В.В., Дмитриев А.В., Дружиловский Д.С., Иванов С.М., Лагунин А.А., Погодин П.В., Рудик А.В., Савосина П.И., Тарасова О.А., Филимонов Д.А. Оценка безопасности фармакологически активных веществ in silico c применением методов машинного обучения: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(4):372-389. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-4-372-389
© В.В. Поройков, А.В. Дмитриев, Д.С. Дружиловский, С.М. Иванов, А.А. Лагунин, П.В. Погодин, А.В. Рудик, П.И. Савосина, О.А. Тарасова, Д.А. Филимонов, 2023
Финансирование. Работа выполнена в рамках гранта Российского научного фонда, проект № 19-15-00396, https://rscf.ru/project/19-15-00396/
Конфликт интересов. Все авторы являются разработчиками ресурсов на платформе Way2Drug.
In Silico Estimation of the Safety of Pharmacologically Active Substances Using Machine Learning Methods: A Review
Vladimir V. Poroikov1®, Alexander V. Dmitriev1, Dmitry S. Druzhilovskiy1, Sergey M. Ivanov1,2, Alexey A. Lagunin1,2, Pavel V. Pogodin1, Anastasiya V. Rudik1, Polina I. Savosina1, Olga A. Tarasova1, Dmitry A. Filimonov1
1 V.N. Orekhovich Research Institute of Biomedical Chemistry, 10/8 Pogodinskaya St., Moscow 119121, Russian Federation
2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanov St., Moscow 117997, Russian Federation
El Corresponding author: Vladimir V. Poroikov vladimir.poroikov@ibmc.msk.ru ABSTRACT
Scientific relevance. Currently, machine learning (ML) methods are widely used in the research and development of new pharmaceuticals. ML methods are particularly important for assessing the safety of pharmacologically active substances early in the research process because such safety assessments significantly reduce the risk of obtaining negative results in the future.
Aim. This study aimed to review the main information and prediction resources that can be used for the assessment of the safety of pharmacologically active substances in silico.
Discussion. Novel ML methods can identify the most likely molecular targets for a specific compound to interact with, based on structure-activity relationship analysis. In addition, ML methods can be used to search for potential therapeutic and adverse effects, as well as to study acute and specific toxicity, metabolism, and other pharmacodynamic, pharmacokinetic, and toxicological characteristics of investigational substances. Obtained at early stages of research, this information helps to prioritise areas for experimental testing of biological activity, as well as to identify compounds with a low probability of producing adverse and toxic effects. This review describes free online ML-based information and prediction resources for assessing the safety of pharmacologically active substances using their structural formulas. Special attention is paid to the Russian computational products presented on the Way2Drug platform (https://www.way2drug.com/dr/).
Conclusions. Contemporary approaches to the assessment of pharmacologically active substances in silico based on structure-activity relationship analysis using ML methods provide information about various safety characteristics and allow developers to select the most promising candidates for further in-depth preclinical and clinical studies.
Keywords: pharmacologically active substances; safety; in silico studies; structure-activity relationship; SAR; computer-aided drug design; machine learning; Way2Drug
For citation: Poroikov V.V., Dmitriev A.V., Druzhilovskiy D.S., Ivanov S.M., Lagunin A.A., Pogodin P.V., Rudik A.V., Savosina P.I., Tarasova O.A., Filimonov D.A. In silico estimation of the safety of pharmacologically active substances using machine learning methods: a review. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 202B;11(4):B72-B89. https:// doi.org/10.B0895/2B12-7821-2Q2B-11-4-B72-B89
Funding. This study was carried out within the framework of Russian Science Foundation project No. 19-15-00B96, https://rscf.ru/project/19-15-00B96/.
Disclosure. The authors are developers of the resources presented on the Way2Drug platform.
Введение
Целью доклинических исследований лекарственных средств для медицинского применения является оценка их безопасности, качества и эффективности1. Традиционно изучение безопасности фармакологически активных веществ2 осуществляется на экспериментальных животных в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP)3. На основании экспертизы пакета документов, содержащего информацию о результатах изучения фармакодинамических, фармакоки-нетических и токсикологических характеристик фармакологически активных веществ, уполномоченным федеральным органом исполнительной власти выносится решение о выдаче разрешения на проведение клинических исследований4.
Методы компьютерного конструирования лекарственных средств (Computer-Aided Drug Design, CADD), широко применяемые в последние 30 лет для поиска перспективных лекарственно-подобных химических соединений (drug-Like compounds) и оптимизации их свойств, стали использоваться на всех стадиях исследований и разработок новых лекарственных препаратов [1]. Предпосылкой для этого явилось накопление свободно доступных в сети Интернет сведений о различных видах биологической активности веществ разных химических классов [2]. В совокупности веб-ресурсы содержат огромный массив гетерогенных химических и биомедицинских данных, которые по своему объему, разнообразию и скорости накопления соответствуют понятию «большие данные» (Big Data) [3]. Доступные данные после предварительной обработки в соответствии с современными требованиями [4] используются в качестве обучающих выборок для построения количественных и классификационных моделей зависимостей «структура-активность» (structure-activity relationship, SAR) с применением различных методов машинного обучения (machine Learning, ML)5. С помощью этих моделей осуществляется оценка наиболее вероятных
молекулярных мишеней, с которыми может взаимодействовать анализируемое соединение, потенциальных фармакотерапевтических и побочных эффектов, острой и специфической токсичности, биодоступности, метаболизма в организме человека и др. [5].
В последние годы методы ML, используемые для анализа зависимостей «структура-активность», нередко называют методами искусственного интеллекта (artificial intelligence, AI) [6]. Однако, как видно из опубликованных аналитических обзоров [7-9], методы искусственного интеллекта успешно применяются в решении задач распознавания образов (например, рентгеновских снимков), а не прогноза свойств новых химических соединений. В задачах анализа SAR ничего выходящего за рамки ML не применяют (даже если авторы называют эти методы AI), поэтому в нашем обзоре мы используем термин «машинное обучение».
Применение методов in silico для оценки безопасности потенциальных лекарственных препаратов недавно одобрено официально: в США принят закон, согласно которому тестирование лекарственных средств на животных перед тем, как начать испытания на людях, больше не является обязательным для получения одобрения Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств(Food and Drug Administration, FDA) на проведение клинических испытаний [10]. Согласно этому закону «... термин «доклиническое испытание» означает испытание, проводимое in vitro, in silico или in chemico, или испытание in vivo без участия человека, которое проводится до или во время клинического исследования безопасности и эффективности лекарственного средства и может включать тесты на животных или методы испытаний, основанные на биологии человека или модельных системах, таких как клеточные тест-системы, микрофизиологические системы, биопринтинговые или компьютерные модели».
Цель работы - обзор основных информационных и прогностических ресурсов, которые
1 Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
2 Здесь и далее термином «фармакологически активное вещество» обозначены органические соединения, изучаемые с целью создания лекарственных препаратов независимо от стадии исследований (тестирование биологической активности в экспериментах in vitro или in vivo, доклинические исследования, клинические испытания), а также разрешенные к медицинскому применению фармацевтические субстанции, побочное действие препаратов на основе которых изучается в процессе широкомасштабного применения в клинике, либо исследуемые с целью расширения первоначальных показаний к применению.
3 Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики».
4 Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
5 Здесь и далее термин «активность» означает фармакотерапевтические эффекты, молекулярные механизмы действия, специфическую токсичность, цитотоксичность по отношению к разным клеточным линиям, побочное действие, влияние на метаболизм и другие фармакодинамические и фармакокинетические характеристики лекарственно-подобных соединений.
могут быть использованы для оценки безопасности фармакологически активных веществ с применением методов in silico.
Информационные ресурсы
Информация о наиболее важных свободно доступных в сети Интернет базах данных (БД), содержащих сведения о структуре, биологической активности, побочных эффектах, токсичности, метаболизме и других характеристиках фармакологически активных веществ6, приведена в таблице 1.
PubChem7 - это открытая химическая БД Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health, NIH), в которую пользователи могут загружать собственные данные с целью последующего некоммерческого использования. Актуальная версия БД содержит информацию о структуре 115,7 млн уникальных соединений, 1,6 млн тест-систем, 292 млн записей данных о биологической активности, 113,7 тыс. мишеней и др.
ChEMBL8 - аннотируемая вручную БД по биологически активным веществам, имеющим лекарственно-подобные характеристики. В ней содержится информация о химической структуре и биологической активности химических соединений, а также геномные данные, что должно способствовать трансляции результатов исследования геномов в создание новых лекарственных средств. Актуальная версия БД содержит информацию о 2,4 млн уникальных соединений, 14 тыс. лекарственных средств, 6,7 тыс. механизмах действия, 1,6 млн тест-систем, 20,3 млн записей данных о биологической активности и др.
DrugBank9 содержит информацию о лекарственных средствах и фармакологических мишенях. БД (версия 5.1.10) содержит 15 858 записей о лекарственных средствах, включая информацию о разрешенных к медицинскому применению 2750 малых молекулах, 1597 биопрепаратах (белки, пептиды, вакцины и аллергены), 134 пищевых добавках и сведения о 6721 фармакологически активном веществе, изучаемых с целью создания лекарственных
средств. Кроме того, в DrugBank содержится информация о 5296 различных белках (мишени, ферменты, транспортеры, переносчики), связанная с записями о лекарственных средствах.
DrugCentral10 содержит информацию о 4773 лекарственных препаратах для терапии заболеваний человека (2331 зарегистрированных FDA и 456 - Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA)), а также о 396 ветеринарных препаратах, зарегистрированных FDA; всего о 142 303 торговых наименованиях. В БД представлены сведения о клинических показаниях, фармакологических эффектах, молекулярных мишенях, механизмах действия и др.
WWAD (World-Wide Approved Drugs)11 содержит информацию об активных фармацевтических субстанциях, зарегистрированных в 50 странах мира, включая названия, структурные формулы, молекулярные мишени, фармакотера-певтические группы, показания к применению, страны, в которых препарат впервые введен в медицинскую практику, ссылки на соответствующие регуляторные агентства, идентификаторы пространственной структуры соединения в комплексе с белком в банке данных трехмерных структур белков (Protein Data Bank, PDB)12.
Pharos13 содержит информацию из базы знаний, создаваемой в рамках объединенной программы NIH Illuminating the Druggable Genome. Целью данной программы является разработка всеобъемлющей интегрированной базы знаний по фармакологическим мишеням, включая слабоаннотированные участки генома. Особое внимание уделено трем наиболее часто встречающимся семействам белков: рецепторы, сопряженные с G-белками, ионные каналы и киназы.
Open Targets14 - платформа для доступа к агрегированным общедоступным знаниям о связи молекулярных мишеней и заболеваний с целью приоритизации исследований и разработок. Предоставлены агрегированные данные по генетике, соматическим мутациям, анализу генной экспрессии, лекарственным средствам, фармакологическим моделям и ссылки на литературу. Связь мишени с заболеванием
6 Информация о содержании баз данных приведена по состоянию на август 2023 г.
7 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
8 https://www.ebi.ac.uk/chembl
9 https://go.drugbank.com
10 https://drugcentral.org
11 https://www.way2drug.com/dr/ww drug approved.php
12 https://www.rcsb.org/
13 https://pharos.nih.gov
14 https://www.openta rgets.o ^
Таблица 1. Информационные ресурсы, которые могут использоваться при подготовке обучающих выборок для анализа зависимостей «структура-активность» химических соединений
Table 1. Information resources that may be used to prepare training sets for structure-activity relationship analysis of chemical compounds
Название Name Краткая характеристика Brief description Интернет-адрес Internet address
PubChem Крупнейший свободно доступный ресурс с информацией о структуре и свойствах известных химических соединений The largest free resource on the structure and properties of known chemical compounds https://pubchem.ncbi.nlm. nih.gov
ChEMBL Информация о биологически активных соединениях Information about biologically active compounds https://www.ebi.ac.uk/chembl
DrugBank Информация о лекарственных средствах и фармакологических мишенях Information about medicines and pharmacological targets https://go.drugbank.com
DrugCentral Информация об активных фармацевтических субстанциях, зарегистрированных в США, Европейском Союзе, Японии Information about active pharmaceutical substances registered in USA, EU, and Japan https://drugcentral.org
WWAD Информация об активных фармацевтических субстанциях, зарегистрированных в 50 странах мира Information about active pharmaceutical substances approved in 50 countries https://www.way2drug.com/ dr/ww drug approved.php
Pharos Информация о мишенях и лекарственных средствах, отобранная в рамках Программы Национальных институтов здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH) "Illuminating the Druggable Genome" Information about targets and medicines collected in the framework of the Illuminating the Druggable Genome programme of the National Institutes of Health (NIH) https://pharos.nih.gov
Open Targets Информация о связи молекулярных мишеней и заболеваний для приоритизации исследований Information about molecular target-disease relationships for study prioritisation https://www.opentargets.org
SIDER Информация о нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов Information about adverse drug reactions associated with medicinal products http://sideeffects.embl.de
CTD Информация о взаимодействиях химических веществ с генами/белками и взаимосвязях между веществами, генами/белками, заболеваниями и фенотипами Information about interactions of chemical substances with genes/proteins and relationships between chemicals, genes/proteins, diseases, and phenotypes https://ctdbase.org
HMDB Информация о метаболоме человека Information about the human metabolome https://hmdb.ca
FooDB Информация о компонентах пищевых продуктов Information about food ingredients https://foodb.ca
RISCTOX Информация о широко используемых опасных химических веществах Information about commonly used hazardous chemicals https://risctox.istas.net/en
TOXRIC Детальная информация о токсикологических характеристиках свыше 100 тысяч химических соединений Detailed information about toxicological characteristics of over 100,000 chemical compounds https://toxric.bioinfo rai.tech
Tox21 Информация о структуре и токсичности около 10 тысяч химических соединений Information on the structure and toxicity of about 10,000 chemical compounds https://tripod.nih.gov/tox21/ pubdata
OnSIDES Информация о побочном действии лекарственных препаратов, извлеченная из инструкций по медицинскому применению Information on side effects of medicinal products obtained from product labels https://nsides.io/
Таблица составлена авторами / The table is prepared by the authors
оценивается на основе расчетного интегрального показателя.
SIDER15 содержит информацию о 1430 разрешенных к медицинскому применению лекарственных средствах и 5868 зарегистрированных нежелательных реакциях при их использовании в клинике (всего 139 756 пар записей «лекарственное средство - нежелательная реакция»). Эта информация извлечена из общедоступных документов и инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов. Представленная в SIDER информация включает классификацию лекарственных средств и нежелательных реакций, частоту развития нежелательных реакций, а также ссылки на дополнительную информацию, например о взаимосвязях между действующими фармацевтическими субстанциями и фармакологическими мишенями.
CTD (Comparative Toxicogenomics Database)16 -информационный ресурс, предоставляющий собранную вручную информацию о взаимодействиях химических веществ с генами и белками, взаимосвязях между химическими веществами и болезнями и между генами и болезнями. Эти данные объединяются с данными о функциях генов и белков и данными о регуляторных сигнальных путях, что позволяет формировать гипотезы о механизмах, лежащих в основе заболеваний, связанных с неблагоприятным воздействием окружающей среды на организм человека.
HMDB17 содержит подробную информацию о низкомолекулярных метаболитах, обнаруженных в организме человека, и может использоваться для исследований в метаболомике, медицинской химии, поиске биомаркеров, а также для образовательных целей. БД содержит информацию о трех типах данных и взаимосвязях между ними: 1) химические данные, 2) клинические данные и 3) данные молекулярной биологии/биохимии. Всего имеется 220945 записей о метаболитах (как водорастворимых, так и жирорастворимых), а также данные о 8610 белковых последовательностях (ферментах и переносчиках), связанных с записями о метаболитах. Примерно 2/3 информации относится к химическим/клиническим данным, а 1/3 посвящена
ферментативным или биохимическим данным. Имеются гиперссылки на другие базы данных (KEGG, PubChem, MetaCyc, ChEBI, PDB, UniProt и GenBank).
FooDB18 - наиболее полный ресурс по компонентам пищевых продуктов, включая макро-и микроэлементы, а также соединения, которые придают пище цвет, текстуру, вкус и аромат. Для каждого химического соединения представлены данные о названии, структуре, химическом классе, физико-химических свойствах, его источнике (источниках) в пищевых продуктах, цвете, аромате, вкусе, физиологическом действии, предполагаемом влиянии на здоровье (по опубликованным результатам исследований) и сведения о концентрации в различных пищевых продуктах.
RISCTOX19 содержит в систематизированной форме краткую информацию об используемых в быту и промышленности опасных химических веществах (канцерогенах, мутагенах, эндокринных деструкторах, нейротоксикантах, сенсибилизаторах и др.), применение которых сопряжено с рисками для здоровья и окружающей среды.
TOXRIC20 содержит токсикологическую информацию о 113720 химических соединениях, охарактеризованных по 13 категориям токсичности, включая 275 параметров (endpoints) и 38 типов дескрипторов (структурные, транс-криптомные, метаболические данные и др.). Различные наборы данных могут быть загружены в формате *csv и использованы для построения моделей SAR с применением ML.
Tox2121 содержит около 10 тысяч записей, включая структурные формулы и данные о 38 различных видах токсичности химических соединений. Информация из этой БД широко используется для валидации различных методов ML.
OnSIDES22 содержит информацию о нежелательных реакциях почти 2000 однокомпонент-ных и комбинированных препаратов, извлеченную из разделов «Boxed Warnings» и «Adverse Reactions» инструкций по медицинскому применению.
Необходимо подчеркнуть, что в настоящее время в свободном доступе нет единого
15 http://sideeffects.embl.de
16 https://ctdbase.orq
17 https://hmdb.ca
18 https://foodb.ca
19 https://risctox.istas.net/en
20 https://toxric.bioinfo rai.tech
21 https://tripod.nih.qov/tox21/pubdata
22 https://nsides.io/
информационного ресурса, который содержал бы исчерпывающую информацию, необходимую для оценки безопасности лекарственно-подобных химических соединений. И хотя при формировании перечисленных выше информационных ресурсов их авторами проведена определенная работа по стандартизации представления данных, для обеспечения хорошего качества моделей (количественных) зависимостей «структура-активность» ((quantitative) structure-activity relationships, (O)SAR), наряду с необходимостью извлечения информации из различных источников и ее агрегации, требуется тщательная предварительная обработка данных в соответствии с современными рекомендациями [4].
Прогностические ресурсы
В таблице 2 приведена информация о некоторых свободно доступных в сети Интернет прогностических веб-ресурсах, позволяющих получать оценки различных характеристик биологической активности лекарственно-подобных
химических соединений на основе предварительно построенных моделей (O)SAR.
SwissTargetPrediction23 прогнозирует наиболее вероятные взаимодействия химических соединений с более чем 3000 белков человека, мыши и крысы на основе оценки структурного сходства с 370 000 биологически активных соединений.
SuperPred24 прогнозирует наиболее вероятные взаимодействия химических соединений c 2353 молекулярными мишенями и их принадлежность к 4403 анатомо-терапевтическо-хими-ческим классам (в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения) на основе оценки структурного сходства с известными фармацевтическими субстанциями.
ADMETlab25 прогнозирует характеристики химических соединений, связанные с поступлением в организм, распределением, метаболизмом и выделением, а также токсическими или побочными эффектами (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity, ADMET). Прогноз осуществляется на основе
Таблица 2. Прогностические ресурсы, которые могут использоваться для оценки активности химических соединений
Table 2. Prediction resources that may be used to estimate the activity of chemical compounds
Название Name Краткая характеристика Brief description Интернет-адрес Internet address
SwissTargetPrediction Прогноз взаимодействия химических соединений с 3 тысячами молекулярных мишеней на основе структурного сходства Prediction of the interaction of chemical compounds with 3000 molecular targets based on structural similarity http://www. swisstargetprediction.ch/
SuperPred Прогноз принадлежности химических соединений к различным классам (в соответствии с анатомо-терапевтически-химической классификацией лекарственных средств), и их взаимодействия с молекулярными мишенями Prediction of chemical compounds' classes (according to the Anatomical Therapeutic Chemical classification system) and interactions with molecular targets https://p rediction.charite.de/
ADMETlab Прогноз ADMET" характеристик химических соединений Prediction of ADMET* characteristics of chemical compounds https://admet.scbdd.com/
SwissADME Прогноз ADME характеристик химических соединений Prediction of ADME characteristics of chemical compounds http://www.swissadme.ch/
ProTox-II Прогноз различных видов токсичности химических соединений Prediction of various types of toxicity of chemical compounds https://tox-new.charite.de/ protox II/
NCATS Predictor Прогноз различных видов биологической активности и токсичности химических соединений Prediction of various types of biological activity and toxicity of chemical compounds https://p redictor.ncats.io/ predictor/
Таблица составлена авторами / The table is prepared by the authors
* ADMET - абсорбция, распределение, метаболизм, выведение из организма и токсичность.
* ADMET: Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity.
23 http://www.swisstargetprediction.ch/
24 https://p rediction.charite.de/
25 https://admet.scbdd.com/
структурной формулы с применением моделей (O)SAR, построенных с использованием обучающей выборки, содержащей 288 967 записей; при этом прогнозируется 31 характеристика, связанная с ADMET.
SwissADME26 прогнозирует лекарственное подобие (drug-likeness), различные физико-химические и ADME характеристики химических соединений.
ProTox-II27 прогнозирует острую токсичность, гепатотоксичность, цитотоксичность, канцеро-генность, мутагенность, иммунотоксичность, а также влияние на мишени и регуляторные сигнальные пути,ассоциированные с проявлением токсичности, в соответствии с информацией из БД Tox21.
NCATS Predictor28 позволяет осуществлять прогноз 1180 видов биологической активности на основе структурных формул химических соединений с использованием моделей (OJSAR, построенных путем анализа зависимостей «структура-активность» для обучающей выборки из 80 000 соединений.
Аналогично рассмотренной выше ситуации с информационными источниками в свободном доступе нет единого веб-ресурса, который обеспечивал бы прогноз всего комплекса характеристик, необходимых для оценки безопасности фармакологически активных веществ. Кроме того, сравнение различных прогностических веб-ресурсов между собой показывает, что их точность и предсказательная способность существенно различаются [11-14]. Поэтому, прежде чем приступать к практическому использованию конкретных веб-ресурсов, следует протестировать их пригодность для получения расчетных оценок в конкретной предметной области (например, выполнив прогноз характеристик веществ из изучаемого химического класса, для которых соответствующие параметры надежно определены в эксперименте).
Прогностические ресурсы на платформе Way2Drug
PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) - одна из наиболее известных в мире компьютерных программ, обеспечивающая прогнозирование нескольких тысяч видов активности лекарственно-подобных химических соединений на основе их структурных формул [15-18].
Разработка этой программы осуществляется нашим коллективом в течение более чем 30 лет (рис. 1). Установление зависимостей «структура-активность» в современной версии PASS 2022 осуществляется с применением оригинального классификатора, основанного на наивном байесовском подходе, разработанных нами дескрипторов множественных атомных окрестностей (multilevel neighbourhoods of atoms, MNA) и анализе обучающей выборки, содержащей информацию о структуре и биологической активности свыше 1,6 млн лекарственно-подобных химических соединений. Для более 8,5 тыс. прогнозируемых видов биологической активности (механизмы действия, фармакотерапевтические эффекты, побочные и токсические эффекты, взаимодействие с нежелательными мишенями, взаимодействие с ферментами лекарственного метаболизма, взаимодействие с белками-транспортерами, влияние на изменение экспрессии отдельных генов) среднее значение инвариантной точности прогноза при скользящем контроле с исключением по одному выше 0,93.
Нами реализован свободно доступный в сети Интернет веб-ресурс PASS Online29, который обеспечивает прогнозирование профилей биологической активности лекарственно-подобных химических соединений на основе их структурных формул [16, 17]. PASS Online в настоящее время используют 50000 исследователей из 106 стран мира с целью отбора наиболее перспективных соединений для синтеза и определения приоритетных направлений тестирования их биологической активности. Точность и предсказательная способность веб-ресурса PASS Online превосходят таковые у доступных в интернете аналогов [12]. В соответствии со значениями чувствительности для прогноза исходных показаний лекарственных препаратов прогностические веб-ресурсы ранжируются в следующем порядке убывания: PASS Online (1,00), ChemProt (0,82), TargetHunter (0,82), Similarity Ensemble Approach (0,80), SuperPred (0,76), SwissTargetPrediction (0,72), TarPred (0,64). Для перепрофилированных показаний порядок следования и значения чувствительности несколько отличаются: PASS Online (0,98), ChemProt (0,84), TargetHunter (0,82), Similarity Ensemble Approach (0,78), SwissTargetPrediction (0,72), SuperPred (0,64), TarPred (0,64).
26 http://www.swissadme.ch/
27 https://tox-new.charite.de/protox II/
28 https://p redictor.ncats.io/p redictor/
29 https://www.way2drug.com/all/
Вводя в качестве входной информации структурную формулу лекарственно-подобного химического соединения, представленную в формате MOL или SDF, исследователь получает список прогнозируемых видов биологической активности с двумя оценками вероятностей: Pa - вероятность наличия и Pi - вероятность отсутствия активности. Использование прогноза PASS Online позволяет сократить необходимые объемы экспериментальных исследований в десятки раз. При этом оптимальная стратегия - это последовательные испытания прогнозируемых активностей в порядке убывания значений Pa (либо Pa - Pi). Детальное описание реализованного в PASS метода и интерпретации результатов прогноза представлено в работе30 [17].
GUSAR (General Unrestricted Structure-Activity Relationships) - разработанная нами компьютерная программа для построения регрессионных и классификационных (O)SAR моделей и последующего прогноза биологической активности и других свойств органических соединений по их структурным формулам [18]. Преимущества GUSAR по отношению к другим методам (CoMFA, CoMSIA, HOSAR и др.) продемонстрированы в сравнительных вычислительных экспериментах [18]. Использование в качестве независимых переменных прогнозируемых PASS спектров биологической активности позволяет определять вероятные механизмы возникновения токсических эффектов [19].
В 2022 г. нами разработан метод построения классификационных зависимостей, основанный на логистической и экспоненциальной самосогласованной классификации [20]. Сопоставление с результатами, полученными на основе самосогласованной регрессии, метода опорных векторов, искусственных нейронных сетей и классификатора PASS, показало, что новый метод обеспечивает сопоставимую с этими методами точность при существенно меньшем числе независимых переменных, что свидетельствует о более высоком качестве классификации31. (OJSAR модели, построенные с использованием этого классификатора на основе обучающих выборок Tox21, могут быть использованы для оценки
безопасности лекарственно-подобного химического соединения [21].
Реализованные нами компьютерные методы обеспечивают высокую точность анализа (O)SAR и хорошую предсказательную способность построенных моделей, поэтому они были применены для создания специализированных компьютерных программ, прогнозирующих по структурным формулам веществ характеристики, связанные с отдельными видами биологической активности, метаболизмом, токсичностью, межлекарственными взаимодействиями и др. В процессе разработки этих программ использовались специально подготовленные обучающие выборки, а для построенных (O)SAR моделей проводилась валидация точности и предсказательной способности. Кроме того, при этом были усовершенствованы методические подходы с учетом особенностей конкретной предметной области и специфики решаемых задач.
Краткое описание некоторых специализированных программ, реализованных в виде прогностических веб-ресурсов на платформе Way2Drug, приведено ниже.
Прогнозирование отдельных классов
биологической активности
PASS Targets32 прогнозирует взаимодействия лекарственно-подобных химических соединений с молекулярными мишенями [22]. KinScreen33 прогнозирует взаимодействия лекарственно-подобных химических соединений с киномом человека. CLC-Pred 2.034 прогнозирует цитотоксичность лекарственно-подобных химических соединений в отношении опухолевых и неопухолевых клеточных линий [23]. DIGEP-Pred35 прогнозирует влияние лекарственно-подобных химических соединений на генную экспрессию [24].
Прогнозирование побочных эффектов
и токсичности
ADVER-Pred прогнозирует побочное действие лекарственно-подобных химических соединений на сердечно-сосудистую и гепатобилиарную системы [25]. hERG-Pred36 прогнозирует ингибиро-вание лекарственно-подобными химическими
30 http://bmc-rm.org/index.php/BMCRM/article/view/4/3
31 http://ibmc.msk.ru/content/thesisDocs/StolbovLA autoref.pdf
32 https://www.way2drug.com/passta rg ets/
33 https://www.way2drug.com/KinScreen/
34 https://www.way2drug.com/CLC-pred
35 https://www.way2drug.com/ge/
36 https://way2drug.com/hERG/
соединениями hERG-каналов. ROSC-Pred37 прогнозирует органоспецифичную канцероген-ность лекарственно-подобных химических соединений [26]. Acute rat toxicity38 прогнозирует острую токсичность для крыс при четырех путях введения лекарственно-подобного химического соединения39 [27]. Antitarget prediction40 прогнозирует взаимодействие лекарственно-подобных химических соединений с нежелательными мишенями [28]. DDI-Pred41 прогнозирует межлекарственные взаимодействия лекарственно-подобных химических соединений [29].
Прогнозирование метаболизма лекарственно-подобных химических соединений и их проникновения через гематоэнцефалический барьер
Metabolic Stability42 прогнозирует метаболическую стабильность лекарственно-подобных химических соединений [30]. SOMP43 прогнозирует сайты метаболизма лекарственно-подобных химических соединений [31]. RA44 прогнозирует вероятные реакции и сайты биотрансформации [32]. SMP45 прогнозирует специфичность субстратов и метаболитов по отношению к ферментам биотрансформации [33]. MetaTox46 прогнозирует токсичность лекарственно-подобных химических соединений с учетом их метаболизма [34, 35]. MetaPASS47 прогнозирует профили биологической активности исходной фармацевтической субстанции и ее метаболитов [36]. BBB permeability48 прогнозирует проникновение лекарственно-подобных химических соединений через гематоэнце-фалический барьер [37].
Представленные на платформе Way2Drug прогностические веб-ресурсы обеспечивают возможность оценки как отдельных фармакодина-мических и фармакокинетических характеристик органических соединений, изучаемых с целью создания лекарственных средств (прогноз острой токсичности, побочного действия, сайтов метаболизма, метаболической стабильности и др.), так
37 https://www.way2drug.com/ROSC/
38 https://www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict.htmL/
39 Реализована также локальная версия программы, которая тях введения фармакологически активного вещества.
40 https://www.way2drug.com/gusar/antitargets.htmL
41 https://www.way2drug.com/ddi/
42 https://www.way2drug.com/rn etasta b/
43 http://www.way2drug.com/SOMP/
44 http://way2drug.com/RA/
45 http://www.way2drug.com/SMP/
46 http://way2drug.com/mg2/
47 http://way2drug.com/MetaPASS/
48 http://www.way2drug.com/geb/
и интегральных оценок токсичности (MetaTox) [34, 35] и биологической активности (MetaPASS) веществ c учетом их метаболизма [36].
Отбор потенциально наиболее безопасных кандидатов на основе оценок in silico
В созданных нами компьютерных программах и веб-ресурсах для оценки различных фар-макодинамических и фармакокинетических характеристик лекарственно-подобного соединения входной информацией является его структурная формула, поэтому эти программы могут быть использованы для установления приоритетных направлений экспериментальных исследований на ранних стадиях поиска и разработки новых лекарственных препаратов (даже для виртуальных, сгенерированных in silico, структур химических соединений). При этом можно осуществить выбор наиболее безопасных кандидатов из числа изучаемых производных конкретного химического класса. Это чрезвычайно важно, поскольку затраты на проведение доклинических и клинических исследований с учетом требований надлежащей исследовательской практики намного превосходят стоимость теоретических и экспериментальных оценок такого рода на ранних стадиях изучения фармакологически активных веществ. Очевидно, что в случае неудачи на поздних стадиях проекта неизбежны значительные финансовые потери.
Показательной в этом отношении является оценка общего числа побочных и токсических эффектов, прогнозируемых программой PASS для 276 лекарственных препаратов, которые были введены в медицинскую практику, но отозваны с рынка вследствие недостаточной безопасности. Актуальная на момент проведения расчета (2017 г.) версия PASS прогнозировала 494 вида побочных и токсических эффектов. Если принять в качестве эмпирического порогового значения в прогнозе 108 таких эффектов, прогнозируемых PASS, то около 88%
прогнозирует острую токсичность для мышей при четырех пу-
отозванных с фармацевтического рынка лекарственных препаратов удовлетворяет данному критерию (рис. 1).
По-видимому, совместное использование «больших данных» (информация по 494 побочным и токсическим эффектам, представленным в обучающей выборке программы PASS 2017 114755 записями, характеризующими парные ассоциации «химическое соединение - нежелательный эффект») позволяет компенсировать неполноту доступной информации для каждого отдельного эффекта и существенно повысить качество интегральной токсикологической оценки вещества in silico49. Например, прогноз побочных и токсических эффектов препарата фенспирид, отозванного с рынка 08.02.2019 вследствие возникновения аритмий у принимавших его пациентов, указывает на вероятность проявления 283 из 494 прогнозируемых эффектов, что намного выше порогового значения в 108 вероятных видов побочных и токсических эффектов (рис. 2).
Таким образом, нами показано, что интегральная оценка прогнозируемых с использованием программы PASS побочных и токсических
эффектов во многих случаях позволяет отсеять потенциально опасные химические соединения на ранних стадиях исследований и отобрать более перспективные препараты-кандидаты для дальнейших исследований.
Определение возможных механизмов развития нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов
В последнее десятилетие разработано большое число методов для выявления in silico различных химических и биологических характеристик (например, структурные фрагменты, белки-мишени, регуляторные сигнальные сети и др.), коррелирующих с развитием в организме нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов и объясняющих возможные механизмы их возникновения. Ранее нами были детально изучены опубликованные в данной области работы [38]. Разработанный нами подход, основанный на применении методов системной фармакологии, рассмотрим на примере лекарственно-индуцированной желудочковой тахикардии (ventricular tachycardia, VT) [39]. Он включает следующие этапы (рис. 3).
Рисунок подготовлен авторами по собственным данным / The figure is prepared by the authors using their own data
Рис. 1. Число побочных и токсических эффектов, прогнозируемых программой PASS для 276 лекарственных препаратов, отозванных с фармацевтического рынка вследствие недостаточной безопасности
Fig. 1. Number of adverse and toxic effects predicted by PASS for 276 medicinal products withdrawn from the market due to safety issues
49 Современная версия программы, PASS 2022 прогнозирует 686 побочных и токсических эффектов на основе анализа 145711 парных ассоциаций «химическое соединение - нежелательный эффект».
.HCI
MNA descriptors - 32, New - 0 283 of 494 Possible Activities at Pa > Pi
Predicted Activities
PASS Professional 2019
прогноз
prediction
0,835 0,726 0,715 0,680 0,670 0,665 0,646 0,655 0,639
10. 0,650
11. 0,619
12. 0,618
0,016 0,026 0,015 0,019 0,015 0,025 0,025 0,038 0,023 0,035 0,009 0,012
Dementia Paranoia Blepharospasm Mania
Anorgasmia
Galactorrhea
Shivering
Tetany
Akathisia
Hyperreflexia
Yawning
Myocarditis
282.0,229 0,221 Erythema 283.0,130 0,128 Carcinogenic, liver
Рисунок подготовлен авторами по собственным данным / The figure is prepared by the authors using their own data
Рис. 2. Прогноз побочных и токсических эффектов для препарата фенспирид, выполненный программой PASS
Fig. 2. PASS prediction of adverse and toxic effects for fenspiride
1) Создание выборки структур лекарственно-подобных химических соединений с информацией об их способности вызывать VT, полученной из общедоступных баз данных и литературы.
2) Прогноз профилей взаимодействия соединений выборки с 1738 белками-мишенями при помощи программы PASS и поиск корреляций между предсказанным действием на мишени и способностью этих соединений вызывать VT. На данном этапе нами было идентифицировано 203 белка-мишени, которые могут быть ассоциированы с индукцией VT.
3) Идентификация сигнальных и регулятор-ных путей, ассоциированных с выявленными белками. Соответствующие пути были найдены при помощи анализа «обогащения», который позволяет идентифицировать пути, включающие в себя большое количество исследуемых белков. В результате мы обнаружили, что выявленные 203 белка-мишени участвуют в регуляции потенциала действия кардиомиоци-тов, функций митохондрий, секреции и ответе клетки на действие инсулина, регуляции вегетативной нервной системы, межклеточных контактов, апоптоза кардиомиоцитов, регуляции электролитного баланса. Нарушение всех найденных процессов способно повышать риск развития VT.
4) Построение регуляторной сети кардио-миоцита с использованием информации о найденных путях, баз данных по белок-белковым взаимодействиям и данных литературы. Сеть включала в себя 1026 вершин, представляющих собой белки, их комплексы, гены, вторичные мессенджеры и ионы, и 2952 ребра двух типов: активация и ингибирование.
5) Дискретное моделирование поведения сети при условии ингибирования ее вершин. Разработанный нами ранее метод дихотомического моделирования [40] был применен для поиска вершин, «ингибирование» которых ассоциировано с изменением состояния «ключевых» вершин, являющихся маркерами описанных выше функций кардиомиоцита. На данном этапе было выявлено 119 белков-мишеней, ассоциированных с VI.
6) Агрегация полученных результатов, ретроспективная валидация на основе анализа данных литературы, классификация выявленных белков по степени достоверности связи с VI. Всего в ходе анализа было идентифицировано 312 уникальных белков-мишеней. Анализ литературы позволил отнести их к одной из трех категорий достоверности по их связи с индукцией VI. Связь 36 белков-мишеней с индукцией VI хорошо известна и является высоко достоверной, например связь с ацетилхолинэстеразой,
Выборка VT+ препаратов VT+ drugs
Выборка VT- препаратов VT- drugs
Оценка профилей взаимодействия с мишенями Estimation of target interaction profiles
Данные по сигнальным путям Data on signaling pathways
Регуляторная сеть кардиомиоцита Cardiomyocyte regulatory network
Выявление наиболее значимых различий
Finding the most significant differences
Моделирование
динамики сигнальных сетей с ингибированием их вершин Simulation of signaling network
dynamics with inhibition of their vertices
312 белков человека, ассоциированных с VT 312 human proteins associated with VT
Классификация на основе литературных данных Classification based on literature support
Категории достоверности Confidence categories
2 •£
== a
ф -g
VO Й
(E
и ^
a) qj
x Ja
I £
§ I
36
Высокая Средняя Низкая High Medium Low
Рисунок подготовлен авторами по собственным данным / The figure is prepared by the authors using their own data
Рис. 3. Схема разработанного подхода для оценки белков-мишеней лекарственных препаратов, связанных с индукцией желудочковой тахикардии (ventricular tachycardia, VT). «VT+» - препараты, вызывающие VT; «VT-» - препараты, не вызывающие VT
Fig. 3. Scheme of the approach developed to evaluate target proteins associated with the induction of ventricular tachycardia (VT). VT+, drugs that cause VT. VT-, drugs that do not cause VT
адренорецепторами, каннабиноидными рецепторами, ионными каналами, включая HERG-каналы. Связь 111 белков-мишеней с индукцией VT не описана в литературе, но известно их участие в вышеописанных процессах, нарушение которых приводит к увеличению риска развития VT. Соответствующие мишени отнесены к категории средней степени достоверности, например киназы CAMK2D, МАРК8, GSK3B, PRKAA1 и др., рецепторы для факторов роста ЕРНВ4, FGFR1-2, IGF1R, фосфолипазы PLD1 и PLD2. Оставшиеся 165 белков-мишеней были отнесены к категории низкой степени достоверности, их связь с VT маловероятна.
Анализ профилей взаимодействия лекарственных препаратов с их мишенями показал, что в 44% случаев связь с развитием VT можно объяснить только взаимодействием препаратов с белками, выявленными в нашем исследовании.
Другие примеры проведенного нами анализа нежелательных реакций, развивающихся
при применении лекарственных препаратов и их комбинаций, представлены в работах [41-45].
Перспективы развития /л э///со подходов
Поиск и разработка новых фармакологически активных веществ - динамично развивающаяся область, постоянно претерпевающая как количественные, так и качественные изменения [46-48]. Более глубокое понимание связей между молекулярными механизмами действия и вызываемыми ими фармакотерапевтически-ми эффектами привело к появлению и развитию «сетевой фармакологии» [49].
Развитие омиксных технологий и их применение в биомедицинских исследованиях способствует накоплению «больших данных», анализ которых дает возможность уточнить механизмы патологических процессов, что, по-видимому, в перспективе приведет к формированию новой классификации заболеваний [50].
Углубление знаний о механизмах патологических процессов приводит к необходимости разработки новых тест-систем для исследования биологической активности лекарственно-подобных химических соединений. При этом неизбежно возникает проблема сопоставимости данных, полученных в разных экспериментальных условиях. Поэтому необходимо формирование онтологии, характеризующей особенности различных тест-систем, что повысит качество агрегации доступных данных из научных публикаций. Нами было показано, что предварительная обработка данных о биологической активности с целью повышения их однородности усиливает точность и предсказательную способность моделей (О^А1Я, построенных на этих данных [51].
Возможности оценок фармакодинамических и фармакокинетических характеристик лекарственно-подобных химических соединений in silico с применением методов ML ограничены уровнем современного состояния развития биомедицинской науки и наличием высококачественных данных, пригодных для создания обучающих выборок [52, 53]. Необходимы постоянные усилия, направленные не только на то, чтобы пополнять обучающие выборки новыми данными о структуре, биологической активности и других свойствах химических соединений, но и существенным образом уточнять понятийный аппарат описания химико-биологических взаимодействий в ряду «лиганд - мишень - биологический процесс - болезнь». Для частичной автоматизации процесса поиска, отбора и анализа релевантной информации будут полезны разрабатываемые нами методы интеллектуального анализа текстов с применением ML [54-56].
Заключение
Проведенный анализ сведений об основных информационных и прогностических ресурсах показал, что в настоящее время в сети Интернет доступны базы данных, агрегированные сведения из которых могут быть использованы для построения методами машинного обучения (О^А1Я моделей с целью расчета различных характеристик фармакологически активных веществ, а также ряд прогностических веб-ресурсов, предоставляющих возможность получать in silico оценки параметров, связанных с их безопасностью. Входной информацией для получения прогноза является структурная формула химического соединения, поэтому соответствующие
расчеты могут быть осуществлены на ранних стадиях его изучения, что существенно снижает риск получения отрицательных результатов в процессе дальнейших доклинических и клинических исследований.
Опыт показывает, что высокие характеристики точности и прогностической способности построенных методами ML моделей достигаются при условии тщательной предварительной обработки данных, полученных из разных источников информации. Сравнение точности и предсказательной способности прогностических веб-ресурсов показывает значительные различия. С целью повышения надежности получаемых оценок можно рекомендовать предварительно протестировать конкретные прогностические ресурсы на примерах, относящихся к интересующей исследователя предметной области.
Установлено, что в настоящее время в свободном доступе нет как единого информационного ресурса, содержащего исчерпывающую информацию о фармакодинамике, фармакокинетике и токсикологии химических соединений, так и единого прогностического ресурса, который обеспечивает прогноз всего комплекса характеристик, необходимых для оценки безопасности фармакологически активных веществ. Наиболее детальный набор характеристик химических соединений может быть получен in silico с использованием прогностических ресурсов, представленных на платформе Way2Drug. Использование этих ресурсов позволяет значительно сократить необходимые объемы экспериментальных исследований и осуществить выбор наиболее безопасных кандидатов из числа изучаемых веществ конкретного химического класса.
Применение методов интеллектуального анализа текстов с использованием ML повышает эффективность поиска релевантной информации с целью создания высококачественных обучающих выборок. Однако наряду с необходимостью пополнения обучающих выборок новыми данными о структуре, биологической активности и других свойствах химических соединений, необходимо постоянное уточнение понятийного аппарата описания химико-биологических взаимодействий в ряду «лиганд -мишень - биологический процесс - болезнь». Накопление и анализ «больших данных» открывают возможность уточнять механизмы патологических процессов, что в перспективе может привести к созданию новой классификации заболеваний.
Литература / References
1. Jorgensen WL. The many roles of computation in drug discovery. Science. 2004;303(5665):1813-8. https://doi.org/10.1126/science.1096361
2. Беженцев ВМ, Дружиловский ДС, Иванов СМ, Филимонов ДА, Sastry GN, Поройков ВВ. Веб-ресурсы для поиска и разработки новых лекарственных препаратов. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(2):3-11.
https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-2-3-11 Bezhentsev VM, Druzhilovskii DS, Ivanov SM, Filimo-nov DA, Sastry GN, Poroikov VV. Web resources for discovery and development of new medicines. Pharm Chem J. 2017;51(2):91-9. https://doi.org/10.1007/s11094-017-1563-x
3. Bajorath J, Overington J, Jenkins JL, Walters P. Drug discovery and development in the era of Big Data. Future Med Chem. 2016;8(15):1807-13. https://doi.org/10.4155/fmc-2014-0081
4. Fourches D, Muratov E, Tropsha A. Trust, but verify II: a practical guide to chemogenomics data curation. J Chem Inf Model. 2016;56(7):1243-52. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6b00129
5. Muratov EN, Bajorath J, Sheridan RP, Tetko IV, Filimo-nov D, Poroikov V, et al. OSAR without borders. Chem Soc Rev. 2020;49(11):3525-64. https://doi.org/10.1039/D0CS00098A
6. Pun FW, Ozerov IV, Zhavoronkov A. AI-powered therapeutic target discovery. Trends Pharmacol Sci. 2023;44(9):561-72.
https://doi.org/10.1016/j.tips.2023.06.010
7. Bender A, Cortes-Ciriano I. Artificial intelligence in drug discovery: what is realistic, what are illusions? Part 1: Ways to make an impact, and why we are not there yet. Drug Discov Today. 2021;26(2):511-24. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.12.009
8. Bender A, Cortes-Ciriano I. Artificial intelligence in drug discovery: what is realistic, what are illusions? Part 2: a discussion of chemical and biological data. Drug Discov Today. 2021;26(4):1040-52. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.11.037
9. Hasselgren C, Oprea TI. Artificial intelligence for drug discovery: are we there yet? Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024;64:12023.
https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-040 323-040828
10. Wadman M. FDA no longer has to require animal testing for new drugs. Science. 2023;379(6628):127-8. https://doi.org/10.1126/science.adg6276
11. Luo M, Wang XS, Tropsha A. Comparative analysis of OSAR-based vs. chemical similarity based predictors of GPCRs binding affinity. Mol Inform. 2016;35(1):36-41.
https://doi.org/10.1002/minf.201500038
12. Murtazalieva KA, Druzhilovskiy DS, Goel RK, Sastry GN, Poroikov VV. How good are publicly available web services that predict bioactivity profiles for drug repurposing? SAR QSAR Environ Res. 2017;28(10):843-62.
https://doi.org/10.1080/1062936X.2017.1399448
13. Forouzesh A, Samadi Foroushani S, Forouzesh F, Zand E. Reliable target prediction of bioactive molecules based on chemical similarity without employing statistical methods. Front Pharmacol. 2019;10:835. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00835
14. Ji KY, Liu C, Liu ZO, Deng YF, Hou TJ, Cao DS. Comprehensive assessment of nine target prediction web services: which should we choose for target fishing? Brief Bioinform. 2023;24(2):bbad014. https://doi.org/10.1093/bib/bbad014
15. Буров ЮВ, Корольченко ЛВ, Поройков ВВ. Государственная система регистрации и биологических испытаний химических соединений: возможности для изыскания новых лекарственных препаратов. Бюллетень Всесоюзного научного центра по безопасности биологически активных веществ. 1990;(1):4-25.
Burov YuV, Korolchenko LV, Poroikov VV. State system of registration and biological testing of chemical compounds: opportunities for finding new drugs. Bulletin of the All-Union Scientific Center for the Safety of Biologically Active Substances. 1990;(1):4-25 (In Russ.).
16. Lagunin A, Stepanchikova A, Filimonov D, Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances. Bioinformatics. 2000;16(8):747-8. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/16.8747
17. Филимонов ДА, Дружиловский ДС, Лагунин АА, Глориозова ТА, Рудик АВ, Дмитриев АВ и др. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2018;1(1):e00004.
Filimonov DA, Druzhilovskiy DS, Lagunin AA, Glo-riozova TA, Rudik AV, Dmitriev AV, et al. Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: opportunities and limitations. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2018;1(1):e00004 (In Russ.). https://doi.org/10.18097/bmcrm00004
18. Filimonov DA, Zakharov AV, Lagunin AA, Poroikov VV. ONA based "Star Track" OSAR approach. SAR QSAR Environ Res. 2009;20(7-8):679-709. https://doi.org/10.1080/10629360903438370
19. Lagunin A, Zakharov A, Filimonov D, Poroi-kov V. OSAR modelling of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction. Mol Inform. 2011;30 (2-3);241-50.
https://doi.org/10.1002/minf.201000151
20. Stolbov LA, Filimonov DA, Poroikov VV. SAR based on self-consistent classifier. SAR QSAR Environ Res. 2022;33(10):793-804.
https://doi.org/10.1080/1062936X.2022.2139751
21. Sakamuru S, Huang R, Xia M. Use of Tox21 screening data to evaluate the COVID-19 drug candidates for their potential toxic effects and related pathways. Front Pharmacol. 2022;13:935399. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.935399
22. Pogodin PV, Lagunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. PASS Targets: ligand-based multi-target computational system based on public data and Naive Bayes
approach. SAR QSAR Environ Res. 2015;26(10):783-93. https://doi.orq/10.1080/1062936X.2015.1078407
23. Laqunin AA, Rudik AV, Poqodin PV, Savosina PI, Taras-ova OA, Dmitriev AV, et al. CLC-Pred 2.0: a freely available web application for in silico prediction of human cell line cytotoxicity and molecular mechanisms of action for druqlike compounds. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1689.
https://doi.orq/10.3390/ijms24021689
24. Laqunin A, Ivanov S, Rudik A, Filimonov D, Poroikov V. DIGEP-Pred: web-service for in silico prediction of druq-induced expression profiles based on structural formula. Bioinformatics. 2013;29(16):2062-63. https://doi.orq/10.1093/bioinformatics/btt322
25. Ivanov SM, Laqunin AA, Rudik AV, Filimonov DA, Poroikov VV. ADVERPred - web service for prediction of adverse effects of druqs. J Chem Inf Model. 2018;58(1):8-11.
https://doi.orq/10.1021/acs.jcim.7b00568
26. Laqunin A, Rudik A, Filimonov D, Druzhilovskiy D, Poroikov V. ROSC-Pred: web-service for rodent or-qan-specific carcinoqenicity prediction. Bioinformatics. 2018;34(4):710-12. https://doi.orq/10.1093/bioinformatics/btx678
27. Laqunin A, Zakharov A, Filimonov D, Poroikov V. OSAR modellinq of rat acute toxicity on the basis of PASS prediction. Mol Inform. 2011;30 (2-3):241-50.
https://doi.orq/10.1002/minf.201000151
28. Zakharov AV, Laqunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. Ouantitative prediction of antitarqet interaction profiles for chemical compounds. Chem Res Toxicol. 2012;25(11):2378-85. https://doi.orq/10.1021/tx300247r
29. Dmitriev AV, Filimonov DA, Rudik AV, Poqodin PV, Karasev DA, Laqunin AA, Poroikov VV. Druq-druq interaction prediction usinq PASS. SAR QSAR Environ Res. 2019;30(9):655-64.
https://doi.orq/10.1080/1062936X.2019.1653966
30. Короткевич ЕИ, Рудик АВ, Дмитриев АВ, Лагу-нин АА, Филимонов ДА. Прогноз метаболической стабильности ксенобиотиков программами PASS и GUSAR. Биомедицинская химия. 2021;67(3):295-9. Korotkevich EI, Rudik AV, Dmitriev AV, Laqunin AA, Filimonov DA. Predict of metabolic stability of xeno-biotics by the PASS and GUSAR proqrams. Biomedit-sinskaya Khimiya. 2021;67(3):295-9 (In Russ.). https://doi.orq/10.18097/PBMC20216703295
31. Rudik A, Dmitriev A, Laqunin A, Filimonov D, Poroi-kov V. SOMP: web-service for in silico prediction of sites of metabolism for druq-like compounds. Bioin-formatics. 2015;31(12):2046-8. https://doi.orq/10.1093/bioinformatics/btv087
32. Rudik AV, Dmitriev AV, Laqunin AA, Filimonov DA, Po-roikov VV. Prediction of reactinq atoms for the major biotransformation reactions of orqanic xenobiotics. J Cheminform. 2016;8:68. https://doi.orq/10.1186/s13321-016-0183-x
33. Rudik AV, Dmitriev AV, Laqunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. Metabolism sites prediction based on
xenobiotics structural formulae and PASS prediction alqorithm. J Chem Inf Model. 2014;54(2):498-507. https://doi.orq/10.1021/ci400472j
34. Rudik AV, Bezhentsev VM, Dmitriev AV, Druzhilovskiy DS, Laqunin AA, Filimonov DA, Poroikov VV. Meta-Tox: web application for predictinq structure and toxicity of xenobiotics' metabolites. J Chem Inf Model. 2017;57(4):638-42.
https://doi.orq/10.1021/acs.jcim.6b00662
35. Rudik A, Bezhentsev V, Dmitriev A, Laqunin A, Fili-monov D, Poroikov V. MetaTox - web application for qeneration of metabolic pathways and toxicity estimation. J Bioinform Comput Biol. 2019;17(1):1940001. https://doi.orq/10.1142/S0219720019400018
36. Rudik A, Dmitriev A, Laqunin A, Filimonov D, Poroi-kov V. MetaPASS: a web application for analyzinq the bioloqical activity spectrum of orqanic compounds takinq into account their biotransformation. Mol Inform. 2021;40(4):2000231. https://doi.orq/10.1002/minf.202000231
37. Раевский ОА, Солодова СЛ, Лагунин АА, Порой-ков ВВ. Компьютерное моделирование проницаемости физиологически активных веществ через гематоэнцефалический барьер. Биомедицинская химия. 2014;60(2):161-81.
Raevsky OA, Solodova SL, Laqunin AA, Poroikov VV. Computer modelinq of blood-brain barrier permeability of physioloqically active compounds. Biomed-itsinskaya Khimiya. 2014;60(2):161-81 (In Russ.). https://doi.orq/10.18097/PBMC20146002161
38. Ivanov SM, Laqunin AA, Poroikov VV. In silico assessment of adverse druq reactions and associated mechanisms. Drug Discov Today. 2016;21(1):58-71. https://doi.orq/10.1016/j.drudis.2015.07.018
39. Ivanov SM, Laqunin AA, Poqodin PV, Filimonov DA, Poroikov VV. Identification of druq tarqets related to the induction of ventricular tachyarrhythmia throuqh systems chemical bioloqy approach. Toxicol Sci. 2015;145(2):321-36. https://doi.orq/10.1093/toxsci/kfv054
40. Koborova ON, Filimonov DA, Zakharov AV, Laqunin AA, Ivanov SM, Kel A, Poroikov VV. In silico method for identification of promisinq anticancer druq tarqets. SAR QSAR Environ Res. 2009;20 (7-8):755-66. https://doi.orq/10.1080/10629360903438628
41. Ivanov SM, Laqunin AA, Poqodin PV, Filimonov DA, Poroikov VV. Identification of druq-induced myo-cardial infarction-related protein tarqets throuqh the prediction of druq-tarqet interactions and analysis of bioloqical processes. Chem Res Toxicol. 2014;27(7):1263-81. https://doi.orq/10.1021/tx500147d
42. Поройков ВВ, Филимонов ДА, Глориозова ТА, Лагунин АА, Дружиловский ДС, Рудик АВ и др. Компьютерный прогноз спектров биологической активности органических соединений: возможности и ограничения. Известия Академии наук. Серия химическая. 2019;(12):2143-54. EDN: YOLMTT Poroikov VV, Filimonov DA, Gloriozova TA, La-qunin AA, Druzhilovskiy DS, Rudik AV, et al. Compu-
ter-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations. Russ Chem Bull. 2019;(12):2143-54. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2683-0
43. Ivanov S, Lagunin A, Filimonov D, Poroikov V. Assessment of the cardiovascular adverse effects of drug-drug interactions through a combined analysis of spontaneous reports and predicted drug-target interactions. PLoS Comput Biol. 2019;15(7):e1006851. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006851
44. Ivanov S, Lagunin A, Filimonov D, Poroikov V. Relationships between the structure and severe drug-induced liver injury for low, medium and high doses of drugs. Chem Res Toxicol. 2022;35(3):402-11. https://doi.org/01021/acs.chemrestox.1c00307
45. Сухачёв ВС, Иванов СМ, Дмитриев АВ, Прогнозирование неблагоприятных эффектов межлекарственных взаимодействий на сердечно-сосудистую систему на основе анализа связей «структура-активность». Биохимия. 2023;88(5):773-84. https://doi.org/10.31857/S0320972523050068 Sukhachev VS, Ivanov SM, Dmitriev AV. Prediction of adverse effects of drug-drug interactions on cardiovascular system based on the analysis of structure-activity relationships. Biochemistry (Moscow). 2023;88(5):630-39.
https://doi.org/10.1134/S0006297923050061
46. Irurzun-Arana I, Rackauckas C, McDonald TO, Troconiz IF. Beyond deterministic models in drug discovery and development. Trends Pharmacol Sci. 2020;41(11):882-95.
https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.09.005
47. Blanco MJ, Gardinier KM, Namchuk MN. Advancing new chemical modalities into clinical studies. ACS Med Chem Lett. 2022;13(11):1691-8. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.2c00375
48. Bonner S, Barrett IP, Ye C, Swiers R, Engkvist O, Bender A, Hoyt CT, Hamilton WL. A review of biomedical datasets relating to drug discovery: a knowledge graph perspective. Brief Bioinform. 2022;23(6):bbac404. https://doi.org/10.1093/bib/bbac404
49. Hopkins AL. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 2008;4(11): 682-90.
https://doi.org/10.1038/nchembio.118
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: В.В. Поройков — идея и концепция исследования, систематизация данных литературы, написание и редактирование текста рукописи, формулировка выводов, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; А.В. Дмитриев, Д.С. Дружиловский, С.М. Иванов, А.А. Лагунин, П.В. Погодин, А.В. Рудик, П.И. Савосина, О.А. Тарасова, Д.А. Филимонов — сбор, анализ и систематизация данных литературы и собственных данных, написание и редактирование текста рукописи.
50. Loscalzo J, Kohane I, Barabasi AL. Human disease classification in the postgenomic era: a complex systems approach to human pathobiology. Mol Syst Biol. 2007;3:124.
https://doi.org/10.1038/msb4100163
51. Tarasova OA, Urusova AF, Filimonov DA, Nicklaus MC, Zakharov AV, Poroikov VV. OSAR modeling using large-scale databases: case study for HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. J Chem Inf Model. 2015;55(7):1388-99. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00019
52. Alharbi E, Gadiya Y, Henderson D, Zaliani A, Delfin-Rossaro A, Cambon-Thomsen A, et al. Selection of data sets for FAIRification in drug discovery and development: which, why, and how? Drug Discov Today. 2022;27(8):2080-5.
https://doi.org/10.10Wj.drudis.2022.05.010
53. Перфилова ВН. Возможности и перспективы доклинической оценки лекарственной безопасности с использованием альтернативных методов: опыт реализации программы «Токсикология в XXI веке» в США. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023. Perfilova VN. Opportunities and prospects for preclinical drug safety assessment using alternative methods: experience from the Toxicology in the 21st Century (Tox21) programme in the USA. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2023 (In Russ). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-379
54. Tarasova OA, Biziukova NYu, Filimonov DA, Poroikov VV, Nicklaus MC. Data mining approach for extraction of useful information about biologically active compounds from publications. Journal of Chemical Information and Modeling. 2019;59(9):3635-44. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.9b00164
55. Tarasova OA, Biziukova NYu, Rudik AV, Dmitriev AV, Filimonov DA, Poroikov VV. Extraction of data on parent compounds and their metabolites from texts of scientific abstracts. J Chem Inf Model. 2021;61(4):1683-90.
https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c01054
56. Tarasova OA, Rudik AV, Biziukova NYu, Filimonov DA, Poroikov VV. Chemical named entity recognition in the texts of scientific publications using the Naïve Bayes classifier approach. J Cheminform. 2022;14:55. https://doi.org/10.1186/s13321-022-00633-4
Authors' contributions. AH the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Vladimir V. Poroikov elaborated the study idea and concept, collated literature data, drafted and edited the manuscript, formulated the conclusions, and approved the final version of the manuscript for publication. Alexander V. Dmitriev, Dmitry S. Druzhilovskiy, Sergey M. Ivanov, Alexey A. Lagunin, Pavel V. Pogodin, Anastasiya V. Rudik, Polina I. Savosina, Olga A. Tarasova, Dmitry A. Filimonov collected, analysed, and collated literature and own data, drafted and edited the manuscript.
ОБ АВТОРАХ / AUTHORS
Поройков Владимир Васильевич, член-корреспондент РАН, профессор, д-р биол. наук, канд. физ.-мат. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0001-7937-2621
vladimir.poroikov@ibmc.msk.ru
Дмитриев Александр Викторович, канд. биол. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0002-2431-3429
a.v.dmitriev@mail.ru
Дружиловский Дмитрий Сергеевич, канд. биол. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0001-9024-1331
dmitry.druzhilovsky@ibmc.msk.ru
Иванов Сергей Михайлович, канд. биол. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0002-3177-6237
smivanov7@qmail.com
Лагунин Алексей Александрович, д-р биол. наук, профессор РАН
ORCID: https://orcid.orq/0000-0003-1757-8004
alexey.laqunin@ibmc.msk.ru
Погодин Павел Викторович, канд. биол. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0003-1843-7668
poqodinpv@qmail.com
Рудик Анастасия Владимировна, канд. биол. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0002-8916-9675
rudik anastassia@mail.ru
Савосина Полина Игоревна
ORCID: https://orcid.orq/0000-0001-7066-7925
polina.savosina@ibmc.msk.ru
Тарасова Ольга Александровна, канд. биол. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0002-3723-7832
olqa.a.tarasova@qmail.com
Филимонов Дмитрий Алексеевич, канд. физ.-мат. наук
ORCID: https://orcid.orq/0000-0002-0339-8478 dmitry.filimonov@ibmc.msk.ru
Поступила 07.09.2023 После доработки 13.11.2023 Принята к публикации 17.11.2023
Vladimir V. Poroikov, Corresponding Member of the
Russian Academician of Science (RAS), Professor,
Dr. Sci. (Biol.), Cand. Sci. (Phys.-Math.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7937-2621
vladimir.poroikov@ibmc.msk.ru
Alexander V. Dmitriev, Cand. Sci. (Biol.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2431-3429
a.v.dmitriev@mail.ru
Dmitry S. Druzhilovskiy, Cand. Sci. (Biol.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9024-1331
dmitry.druzhilovsky@ibmc.msk.ru
Sergey M. Ivanov, Cand. Sci. (Biol.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3177-6237
smivanov7@gmail.com
Alexey A. Lagunin, Dr. Sci. (Biol.), Professor of the
Russian Academy of Sciences (RAS)
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1757-8004
alexey.lagunin@ibmc.msk.ru
Pavel V. Pogodin, Cand. Sci. (Biol.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1843-7668
pogodinpv@gmail.com
Anastasiya V. Rudik, Cand. Sci. (Biol.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8916-9675
rudik anastassia@mail.ru
Polina I. Savosina
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7066-7925
polina.savosina@ibmc.msk.ru
Olga A. Tarasova, Cand. Sci. (Biol.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3723-7832
olga.a.tarasova@gmail.com
Dmitry A. Filimonov, Cand. Sci. (Phys.-Math.)
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0339-8478
dmitry.filimonov@ibmc.msk.ru
Received 7 September 2023 Revised 13 November 2023 Accepted 17 November 2023
