Оценка ассортимента препаратов ацетилсалициловой кислоты (120 лет применения) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ФАРМАКОЛОГИЯ. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

УДК 615.1:615.2 DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2019.3(115).48-52

ОЦЕНКА АССОРТИМЕНТА ПРЕПАРАТОВ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

(120 ЛЕТ ПРИМЕНЕНИЯ)

Г.А.Антропова, Т.И.Оконенко, З.Ш.Магомедова

ASSESSMENT OF THE RANGE OF ACETYL SALICYLIC ACID PRODUCTS (120 YEARS OF APPLICATION)

G.A.Antropova, T.I.Okonenko, Z.Sh.Magomedova

Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого, ime-farm@yandex.ru

Ацетилсалициловая кислота — одно из самых известных веществ, применяющееся при лечении многих заболеваний во всем мире. Уже больше 120 лет медицинские и фармацевтические специалисты изучают свойства ацетилсалициловой кислоты (АСК), разрабатывают новые лекарственные формы и находят новые способы применения в клинической практике. В обращении на фармацевтическом рынке России находятся 87 торговых наименований АСК, среди которых 73% отечественного производителя, однако препараты изготавливают в основном из зарубежного сырья. В структуре лекарственных форм преобладают таблетки (45%), а также таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (21%). В работе проведена оценка современного состояния российского рынка препаратов АСК, рассмотрены этапы создания АСК в историческом аспекте и перспективы дальнейшего применения в клинической практике.

Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, история открытия, ассортимент, клиническая эффективность

Acetylsalicylic acid is one of the most famous substances used in the treatment of many diseases around the world. For more than 120 years, medical and pharmaceutical specialists have been studying the properties of acetylsalicylic acid (ASA), developing new dosage forms and finding new ways to use them in clinical practice. In circulation on the pharmaceutical market of Russia there are 87 trade names of ASA, including 73% of the local manufacturer, however, the drugs are made mainly from foreign raw materials. In the structure of dosage forms, tablets (45%) predominate, as well as enteric-coated tablets (21 %). The paper assesses the current state of the Russian market of ASA drugs, considers the stages of the creation of ASA in the historical aspect and the prospects for further use in clinical practice.

Ключевые слова: acetylsalicylic acid, history of discovery, assortment, clinical efficacy

Введение

На сегодняшний день ацетилсалициловая кислота (АСК) является широко используемым, эффективным противовоспалительным, жаропонижающим, анальгетическим, тромбоцитарным антиагрегантным лекарственным средством (ЛС), применяемым при головной боли, различных лихорадочных состояниях, ревматизме, как антиагрегант для профилактики и лечения сердечно-сосудистой патологии [1,2].

Применение препаратов (одним из таких является АСК), угнетающих функцию тромбоцитов, агрегация и активация которых вызывает увеличение тромба, лежит в основе стратегии лечения обострения или профилактики осложнений ишемической болезни сердца. Применение АСК является одним из основных препаратов профилактики атеротромботических событий [3], к тому же АСК продолжает оставаться предметом изучения, многочисленных исследований фармакологического действия [4,5].

Механизм действия АСК основан на ингиби-ровании циклооксигеназы (ЦОГ) 1, 2 изоформ, группы ферментов, влияющих на развитие воспаления, боли и лихорадки [5]. ЦОГ принимают участие в синтезе простаноидов (простагландины, простациклины, тромбоксаны). Аспирин избирательно ингибирует выработку простагландина в тромбоцитах человека [5]. Генерация тромбина происходит на поверхности активированных тромбоцитов, которые также синтезируют тромбоксан А2 (ТХА2). Оба соединения высвобождаются из тромба и стимулируют рост и стабильность тромба. Аспирин не только ингибирует образование тромбоксана, но также может снижать образование тромбина, т. е. воздействует на компоненты гемостатической системы в направлении предотвращения тромботических явлений и облегчения фибринолиза. Антиагрегантное действие АСК уникально и отличается от других антиагрегантных препаратов, что является обоснованием комбинированного лечения.

При применении АСК возможно возникновение нежелательных побочных явлений: ульцероген-ное действие, нарушение функции кроветворения и гепато-билиарной системы. Проблему проявления нежелательных явлений пытаются решить различными способами: созданием комбинированных ЛС, например, сочетанием с желчегонным средством — циквалоном [6], с целью оказания защитного действия на организм, снижения нежелательных явлений, вызываемых нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Проводятся различные исследования по снижению риска побочного действия применения АСК, одним из вариантов является прием низких доз [7]. Так, около 29 миллионов взрослых граждан США без установленных сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте от 40 лет и более принимают АСК ежедневно с целью профилактики. Желудочно-кишечные осложнения являются одной из наиболее ограничивающих причин применения АСК [8]. Появились данные исследований о ежедневном применении ацетилсалициловой кислоты и повышении риска геморрагического инсульта, что не подтверждает безопасность назначения низких доз аспирина [9]. В 2019 г. Американский колледж кардиологов (American College of Cardiology — ACC) и Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association — AHA) представили рекомендации [10] о приеме низких доз АСК для предотвращения инфаркта миокарда и инсультов у лиц старше 70 лет, при этом большинству взрослых без сердечно-сосудистых заболеваний нет необходимости принимать ежедневно АСК. Но прекращать ежедневный прием низких доз АСК следует только после обращения к врачу.

Цель исследования — оценить современное состояние российского рынка препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК), изучить этапы создания АСК и перспективы дальнейшего применения в клинической практике.

Материалы и методы исследования

Проведен контент-анализ официальных источников информации о лекарственных средствах: Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС); Регистр ЛС России; применены маркетинговые методы исследования, статистический анализ. Проведен анализ отечественных и зарубежных научных источников информации об истории создания лекарственного средства и клинической эффективности.

Результаты исследования и их обсуждение

По химическому строению ацетилсалициловая кислота является производным салициловой кислоты.

История создания АСК занимает более 3500 лет, начиная с применения коры ивы шумерами и египтянами [1,11], современная история более 120-летнего применения связана с синтезом химически чистой ацетилсалициловой кислоты 10 августа 1897 г. Эту дату принято считать днем рождения АСК [5,11]. Название «Аспирин» произошло от комбинации составляющих «a» от ацетила и «spir» от названия рас-

тения «спирея», (известное как Spiraea ulmaria, или таволга), источника салицина. Еще одной версией происхождения названия было имя заступника всех страдающих головной болью Святого Аспиринуса [1].

Применение натрия салицилата как противоревматического средства сопровождалось проявлением побочных действий (ототоксичность, раздражение желудка), поэтому проведены были исследования по модификации молекулы салициловой кислоты [5], завершившиеся синтезом АСК в виде химически чистой и стабильной формы. В 1899 г. Байер зарегистрировал торговую марку в Берлине. Аспирин был запатентован в США в 1900 г., Германия патент отклонила, но в дальнейшем, через много лет Байер выкупил права на торговую марку «Аспирин» [5].

Начиная с 1911 г. АСК широко продается в качестве безрецептурного препарата, проводятся исследования механизма действия, в научных публикациях показаны побочные эффекты (повреждения желудочно-кишечного тракта, влияние на сердце, увеличение времени кровотечения). Изучение литературных данных создания широко применяемого много лет лекарственного средства представлено в таблице [1,4,5].

Исследование ассортимента препаратов АСК, внесенных в ГРЛС, по состоянию на середину 2019 г., позволило установить, что в обращении на фармацевтическом рынке России находятся 87 наименований, среди которых 73% отечественного и 27% импортного происхождения. Сравнительная оценка вклада отдельных лекарственных форм выпуска в структуру ассортимента препаратов АСК показана на рисунке. Фармацевтические субстанции, из которых производятся лекарственные формы в основном импортного производства (Китай, Испания, Франция, США, Израиль). По данным DSM-group, производимые на территории страны препараты делаются из импортных субстанций (собственное производство — около 15% субстанций). Так, в 2018 г. рейтинг импортируемых субстанций по их доле в кг возглавил парацетамол (15,4%), второе место занимает АСК (15,2%) с приростом на 7,2% по сравнению с 2017 г. [12].

Лекарственные формы

я Гранулы ■ 1%

Капсулы - 9%

£Таблетки шипучие - 12%

■ Таблетки, покрытые пленочной оболочкой - 10%

s Порошок - 2%

Таблетки - 45%

= Таблетки, покрытые 45% кншечнорасгворкмой

оболочкой-21%

Структуризация предложения препаратов ацетилсалициловой кислоты по формам выпуска

Таблица 1

Основные этапы разработки лекарственного вещества «Ацетилсалициловая кислота»

Год Событие, источник получения Исследователь Применение Примечание

460-377 гг. до н.э. Использование коры ивы, содержащей салициловую кислоту Гиппократ Болеутоляющее, жаропонижающее средство Предшественники сали-цилатов: ива, таволга, осина, тополь, календула, фиалка. Кора, отвары растений, содержащих салицилаты

XVIII в. Кора ивы, отвары растений — как народное средство Использование в разных странах Лечение простуды, воспалительных состояний, ран, ревматических болей

1757 г. Настой коры ивы назначен 50 пациентам Э.Стоун, священник, Англия Жаропонижающее средство Провел клинические наблюдения

1828 г. Выделение из коры ивы желтых кристаллов Джозеф Бюхнер, немецкий фармаколог Предложил название «Салицин»

1829 г. Выделение из коры ивы чистого салицина (глико-зид) Пьер-Жозеф Леру, фармацевт, Франция Жаропонижающий компонент Усовершенствован процесс экстракции салицина

1838 г. Изучение салицина, выделение кислоты салициловой Рафаэль Пириа, химик, Италия Болеутоляющее, жаропонижающее средство Установлена молекулярная формула

1853 г. Синтез нестабильной и с примесями АСК Шарль Фредерик Гер-хардт, химик, Франция Называет продукт «сали-цилатная активность»

1859 г. Химический синтез салициловой кислоты Герман Кольбе, немецкий профессор химии, Марбург Использование салици-лата натрия как противоревматического средства Создание фабрики Фридриха Байера по производству салицилатов (Дрезден, 1874 г.)

1897 г., 10 августа Синтез ацетилсалициловой кислоты Феликс Хоффман, немецкий исследователь Обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное средство Синтез проведен в компании Байер под руководством Артура Эйхенгрюна

1899 г. Регистрация торговой марки «Аспирин» Компания Байер, Германия Жаропонижающее, анальгезирующее средство Выпуск в виде разовой дозы (порошки, 1904 г. -таблетки)

1948 г. Применение АСК для профилактики (риск инфаркта миокарда, инсульта) Пол С. Гибсон, кардиолог При коронарном тромбозе Статья в журнале Lancet

1953 г. Лоуренс Крейвен, врач, Калифорния Сердечно-сосудистые заболевания Назначение АСК 400 пациентам (2 года)

1967 г. Исследование активности АСК Харви Вайс (Weiss H.J.) и его коллеги Угнетение агрегации тромбоцитов Угнетение обнаружено при дозе 150 мг

1971 г. Изучение механизма действия АСК, салицилатов Сэр Джон Вэйн, фармаколог Угнетение синтеза про-стагландинов Это и другие исследования - Нобелевская премия

1975 г. Поиск и разработка ингибиторов циклооксиге-назы Филипп Мажерус с сотр. (Roth R.G.) Ингибирование образования тромбоксана А2 и функции тромбоцитов Ацетилирование ЦОГ-1 аспирином

1983 г. Рандомизированное двойное слепое исследование плацебо-контролируемое H.D. Lewis Jr., J.W. Davis, D.G. Archibald Профилактическое применение АСК при остром коронарном синдроме Отчет Совместного исследования администрации ветеранов

1988 г. Ретроспективное исследование случай-контроль Габриэль Куне с сотр., Мельбурн Профилактика рака толстой кишки Снижение на 40%

1989 г. Проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование Исследование ISIS-2 FDA рекомендует применение аспирина во вторичной профилактике Защитное действие АСК (162 мг/ день); удвоение эффекта в сочетании со стрептокиназой

1991 г. Применение низких доз АСК Исследование SALT-trial Профилактика церебро-васкулярной ишемии 75 мг/день снижают риск инсульта или смерти

С 1998 г. Поиск способов профилактики деменции E.Auriel, K.Regev, A.D.Korczyn Предотвращение прогрес-сирования болезни Альц-геймера

2005 г. Исследование здоровья женщин Исследование Womens Health Study (WHS) Профилактика атерот-ромботических явлений 10-летний период наблюдения (100 мг через день)

20122016 гг. Снижение риска канцерогенеза Специальная группа по профилактическим услугам США Применение низких доз АСК при колоректальном раке Изучение влияния на заболеваемость раком и метастазирование

Таблица 2

Препараты АСК, используемые для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Торговое наименование МНН Код АТХ Форма выпуска Производитель лекарственного препарата, страна Наличие ЛС в перечне ЖНВЛП

Аспирин Кардио АСК В0^С06 Табл., покрытые кишечнораствори-мой оболочкой 100 мг; 300 мг Байер Биттерфельд ГмбХ, Германия Да

Аспикард АСК В0^С06 Табл. кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг; 75 мг ОАО «Борисовский ЗМП», Беларусь Да

Аспинат Кардио АСК В0^С06 Табл., покрытые кишечно-растворимой оболочкой, 50 мг ПАО «Валента Фарм», Россия Да

АСК-кардио АСК В0^С06 Табл. кишечнорастворимые, с пленочной оболочкой 100мг АО «Медисорб», Россия Да

Ацетилкардио-ЛекТ АСК В0^С06 Табл. кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой 100мг; 300 мг ОАО «Тюменский ХФЗ» Да

Ацекардол АСК В0^С06 Табл. кишечнорастворимые, с пленочной оболочкой 100мг; 300 мг; 50 мг ОАО «Синтез», Курган, Россия Да

Ацетилсалициловая кислота КАРДИО АСК В0^С06 Табл., покрытые кишечнораствори-мой оболочкой, 100 мг АО «Татхимфарм-препараты» Да

Кардиомагнил АСК+[Магния гидроксид] В01AС30 Табл., покрытые пленочной оболочкой; 150 мг+30,39 мг Такеда ГмбХ, Германия Нет

Клопигрант А АСК+ клопи-догрел В01AС30 Капсулы с модифицир. высвобождением 100 мг+75 мг Микро Лабс Лимитед, Индия Нет

Клопидогрел ПЛЮС АСК+ клопи-догрел В01AС30 Табл., покрытые пленочной оболочкой, 100 мг+75 мг ЗАО «Северная звезда» Нет

Коплавикс АСК+ клопи-догрел В01AС30 Табл., покрытые пленочной оболочкой, 100 мг+75 мг Санофи Винтроп Индустрия, Франция Нет

Лопирел Комби АСК+ клопи-догрел В0^С30 Таблетки 100 мг+75 мг Актавис Лтд, Мальта Нет

Плагрил А АСК+ клопи-догрел В01AС30 Капсулы с модифицир. высвобождением 75 мг+75 мг Д-р Редди с Лаборато-рис Лтд, Индия Нет

Сановаск АСК В0^С06 Табл., покрытые кишечнорастворимой пленочной обол., 100 мг; 50 мг; 75 мг ОАО «Ирбитский хим-фармзавод», Россия Да

Тромбитал Тромбитал Форте АСК+[Магния гидроксид] В01AС30 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой; 75 мг+15.2 мг 150 мг+30.39 мг ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия Нет

Тромбо АСС АСК A01AD05 Табл., покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой, 100 мг; 50 мг Г.Л. Фарма ГмбХ, Австрия Да

ТромбоМаг АСК+[Магния гидроксид] В01AС30 Табл., покрытые пленочной оболочкой; 75 мг+15.2 мг 150 мг+30.39 мг ООО «Хемофарм», Россия Нет

Фазостабил АСК+[Магния гидроксид] В01AС30 Табл., покрытые пленочной оболочкой; 75 мг+15.2 мг 150 мг+30.39 мг ООО «Озон», Россия Нет

КардиАСК АСК В01AС06 Табл., покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 300 мг ЗАО «Канонфарма про-дакшн», Россия Да

Атокорд А Аторваста-тин+АСК C10BX08 Капсулы 10 мг+75 мг Д-р Редди с Лаборато-рис Лтд, Индия Нет

АСК является препаратом, который используется при лечении широкого круга заболеваний и состояний. Начиная с 1950 г. АСК является наиболее продаваемым обезболивающим препаратом в мире, что было отмечено в книге рекордов Гиннеса. С 1997 г. — это самое продаваемое безрецептурное средство [1].

В настоящее время некоторые торговые наименования препаратов, содержащих АСК, входят в ТОП-10 брендов по объему продаж на коммерческом рынке России. Так, «Кардиомагнил» занимает 6 место по объему продаж в стоимостном выражении (6,2 млрд руб., с долей на рынке — 0,6%) по итогам 2018 г. Препараты «Цитрамон» и «Ацетилсалициловая кислота», являясь дешевыми, продолжают лидировать на рынке в натуральном выражении [12].

За счет снижения содержания простагландинов в центре терморегуляции, приводящего к понижению температуры тела, АСК используется как жаропонижающее, и представлена большим количеством препаратов.

В табл.2 показаны сведения об основных препаратах, используемых для профилактики сердечнососудистых заболеваний. На основании изучения ГРЛС определено положение препаратов АСК согласно анатомо-терапевтически-химической (АТХ) системе классификации:

В01АС06 — Ацетилсалициловая кислота;

В01АС30 — Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации;

A01AD05 — Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин;

С10ВХ08 — Гиполипидемическое средство комбинированное.

Заключение

Таким образом, преимущества лечения АСК, помимо анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного эффектов, в настоящее время очевидны для острых коронарных синдромов и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Применение у пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания (первичная профилактика) остается менее ясным. В настоящее время это наиболее распространенный препарат в мире, продолжаются исследования, связанные с его анти-агрегантными свойствами, применение низких доз АСК для первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний и колоректального рака отражает повышенное внимание к химиопрофилактиче-ским эффектам, есть предположения о положительном эффекте на профилактику деменции. Дальнейшие фундаментальные исследования пополнят доказательную базу применения ацетилсалициловой кислоты.

1. Данилов А.И., Литвинов А.В. Золотой фонд фармакологии (к 120-летию открытия ацетилсалициловой кислоты) // Вестник Смоленской гос. мед. академии. 2017. Т.16. №4. С.136-141.

2. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Ацетилсалициловая кислота в профилактике инсульта: пути повышения эффективности и безопасности // РМЖ. 2017. №25. С.1884-1887.

3. Жиров И.В. Ацетилсалициловая кислота: что нового в старом препарате? // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Т.8. №4. С.573-580.

4. Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и современность // РМЖ. 2012. №20(25). С.1256-1263.

5. Schror K. Acetylsalicylic Acid, 2nd ed., Wiley-Blackwell. 2016. 480 p.

6. Симонян А.В., Саламатов А.А., Симонян М.А. и др. Технология комбинированных таблеток кислоты ацетилсалициловой // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. №1. С.24-29.

7. Wa D., Zhu P., Long Z.W. Comparative efficacy and safety of antiplatelet agents in cerebral ischemic disease: A network meta-analysis // Journal of Cellular Biochemistry. 2019. V. 120. Is. 6. P. 8919-8934. DOI: 10.1002/jcb.26065.

8. Rafaniello C., Ferrajolo C., Sullo M.G. et а! Risk of gastrointestinal complications associated to NSAIDs, low-dose aspirin and their combinations: Results of a pharmacovigilance reporting system // Pharmacological research. 2016. V.104 (2). P.108-114. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.12.026.

9. Oh R.C., Hustead T.R., Ali S.M. Mildly Elevated Liver Transaminase Levels: Causes and Evaluation // Am. Fam. Physician. 2017. V.96 (11). P.709-715.

10. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary // Circulation. URL:https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIR.00 00000000000677.

11. Montinari M.R., Minelli S., De Caterin R. The first 3500 years of aspirin history from its roots - A concise summary // Vascular pharmacology. 2019. Vol.113. №2. P.1-8. DOI: 10.1016/j.vph.2018.10.008

12. База данных DSM-group [Электронный ресурс] // Аналитические данные. URL: https://dsm.ru/news/593/

References

1. Danilov A.I., Litvinov A.V. Zolotoj fond farmakologii (k 120-letiju otkrytija acetilsalicilovoj kisloty) [Golden Fund of Pharmacology (on the 120th anniversary of the discovery of acetylsalicylic acid)]. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy, 2017, vol. 16, no. 4, pp. 136-141.

2. Fonyakin A.V., Geraskina L.A. Acetilsalicilovaja kislota v profilaktike insul'ta: puti povyshenija jeffektivnosti i be-zopasnosti [Acetylsalicylic acid in the prevention of stroke: ways to improve efficiency and safety]. Russian Open Medical Journal (RusOMJ), 2017, no. 25, pp. 1884-1887.

3. Zhirov I.V. Acetilsalicilovaja kislota: chto novogo v starom preparate? [Acetylsalicylic acid: what's new in an old drug?]. Rational pharmacotherapy in cardiology, 2012, v.8, no.4, p.573-580.

4. Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirin: istorija i sovremennost' [Aspirin: history and modernity]. Russian Open Medical Journal (RusOMJ), 2012, no. 20 (25), pp. 1256-1263.

5. Schror K. Acetylsalicylic Acid, 2nd ed., Wiley-Blackwell, 2016. 480 p.

6. Simonyan A.V., Salamatov A.A., Simonyan M.A., Koz-hanova A.N., Maraykina N.O., Popova Yu.A. Tehnologija kombinirovannyh tabletok kisloty acetilsalicilovoj [The technology of combined tablets of acetylsalicylic acid]. Raz-rabotka i registracija lekarstvennyh sredstv [Development and registration of medicines], 2016, no. 1. pp. 24-29.

7. Wa D., Zhu P., Long ZW. Comparative efficacy and safety of antiplatelet agents in cerebral ischemic disease: A network meta-analysis. Journal of Cellular Biochemistry, 2019, vol. 120, issue 6, pp. 8919-8934. DOI: 10.1002/jcb.26065

8. Rafaniello, C., Ferrajolo, C., Sullo M.G., Sessa M., Sportiello L. Risk of gastrointestinal complications associated to NSA-IDs, low-dose aspirin and their combinations: Results of a pharmacovigilance reporting system. Pharmacological research, 2016, vol. 104, no. 2, pp. 108-114. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.12.026

9. Oh R.C., Hustead T.R., Ali S.M. Mildly Elevated Liver Transaminase Levels: Causes and Evaluation. Am Fam Physician, 2017, vol. 96, no. 11, pp. 709-715.

10. Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary. Circulation. Available at: https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/ CIR.0000000000000677 (accessed 01.07.2019).

11. Montinari M.R., Minelli S., De Caterin R. The first 3,500 years of aspirin history from its roots - A concise summary. Vascular Pharmacology, 2019, vol. 113, no. 2, pp. 1-8. DOI: 10.1016/j.vph.2018.10.008

12. Baza dannyh DSM-group [Database DSM-group]. Analiti-cheskie dannye [Analytical data]. Available at: https://dsm.ru/news/593/ (accessed 01.07.2019).