CC BY
39DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12786 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ
Оценка антигипертензивной эффективности различных блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы по данным суточного мониторирования артериального давления
Ю.А. Карпов, В.В. Толкачева, И.Г. Климов
Проведен анализ клинических исследований, посвященных изучению антигипертензивной эффективности различных блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и последующей оценке динамики почасового снижения систолического артериального давления (АД) от исходного уровня по данным суточного мониторирования АД (СМАД) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) 1-2-й степени. Исследования, в которых проводилось амбулаторное СМАД, были взяты из базы данных медицинских и биологических публикаций РиЬМ^. В обзор включены статьи на английском языке, опубликованные в период с 1992 по 2015 г, из которых получены данные по каждой группе пациентов с АГ в зависимости от применявшихся препаратов - БРА, ИАПФ, плацебо или других препаратов сравнения. Было идентифицировано 763 исследования, 77 из которых отвечали минимальным критериям качества, из них только в 9 исследованиях содержалась информация по почасовому уровню систолического АД в течение как минимум 24 ч по данным СМАД. В общей сложности были включены данные 7710 пациентов (получали азилсартан 884 пациента, валсартан - 1650, кандесартан - 432, лозартан - 245, олмесар-тан - 290, телмисартан - 1998, лизиноприл - 356, периндоприл - 577, эналаприл - 89, амлодипин - 692, плацебо -497). Все исследования (п = 9; 100%) были двойными слепыми и включали от 2 (п = 6; 55%) до >3 (п = 5; 45%) групп сравнения. Лозартан был наиболее часто изучаемым препаратом (п = 3; 27%), за ним следовали олмесартан (п = 3; 27%), азилсартана медоксомил (п = 3; 27%), телмисартан (п = 2; 18%), валсартан (п = 2; 18%), кандесартан (п = 2; 18%), эналаприл (п = 2; 18%), периндоприл (п = 1; 9%), лизиноприл (п = 1; 9%). Продолжительность исследований варьировала от 6 нед до 1 года. Между исследованиями наблюдалась небольшая неоднородность по возрасту пациентов, доле женщин и индексу массы тела. Средний возраст варьировал от 45,7 до 60,1 года, среди обследованных было больше мужчин, значения среднего систолического АД (М ± SD) варьировали от 140,0 ± 12,7 до 170,5 ± 12,6 мм рт. ст., среднего диастолического АД - от 86,0 ± 10,1 до 104 ± 5,0 мм рт. ст. У пациентов с АГ 1-2-й степени азилсартана медоксомил в дозах 40 и 80 мг, по данным СМАД, обладал большей, чем другие БРА и ИАПФ, эффективностью. На фоне терапии азилсартана медоксомилом отмечалась наименьшая вариабельность АД в течение суток.
Ключевые слова: артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления, антигипертензив-ная эффективность, азилсартана медоксомил.
Введение
Проблема эффективного контроля артериального давления (АД) остается актуальной, несмотря на значительные успехи в лечении артериальной гипертонии (АГ). Согласно недавно опубликованному обзору, число людей с АГ в возрасте 30-79 лет в мире удвоилось - с 331 млн. (95% доверительный интервал (ДИ) 306-359) женщин и 317 млн. (95% ДИ 292-344) мужчин в 1990 г. до 626 млн. (95% ДИ 584-668) женщин и 652 млн. (95% ДИ 604-698) мужчин в 2019 г. [1].
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Вероника Владимировна Толкачева - докт. мед. наук, доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", Москва.
Игорь Геннадьевич Климов - медицинский советник, АО "Нижегородский химико-фармацевтический завод". Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, yuri_karpov@inbox.ru
При этом частота контролируемой АГ в мире в 2019 г. составила 23% (95% ДИ 20-27) у женщин и 18% (95% ДИ 16-21) у мужчин, в России еще меньше - 21,4% (95% ДИ 10,6-35,2) и 14,1% (95% ДИ 6,6-24,5) соответственно.
Артериальная гипертония является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, и жесткий контроль АД имеет решающее значение с точки зрения их профилактики. Немаловажный вклад в поддержание целевых значений АД вносит приверженность пациентов к лечению, во многом зависящая от наличия или отсутствия побочных эффектов препаратов. Учитывая это, становится очевидной необходимость использования лекарственных средств с мощным антигипертензивным действием и оптимальным профилем безопасности. Безусловно, способность обеспечивать регресс поражения органов-мишеней и улучшение прогноза остается одним из ключевых требований к современным антигипертензивным препаратам.
Известно, что динамика АД в течение суток имеет цир-кадные закономерности: уровень АД снижается во время
сна в среднем на 10-20% по сравнению с дневным и повышается в ранние утренние часы [2, 3].
У пациентов с АГ может наблюдаться либо недостаточное снижение АД в ночное время (не более чем на 10%, так называемый нон-диппинг) и/или заметное его повышение в ранние утренние часы. Такие особенности ассоциированы с более высокой частотой инсульта и повышенным риском других сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пожилых [4]. Показано, что средний уровень АД в течение 24 ч, уровень ночного и раннего утреннего АД более тесно связаны с поражением органов-мишеней и сердечно-сосудистыми событиями, чем клиническое АД [5-10]. При этом недостаточное снижение АД ночью (нон-диппинг) представляет особый интерес, поскольку является фактором риска поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ независимо от среднесуточного АД [6, 7, 11-15]. Т. 01пкиЬо et а1. проанализировали взаимосвязь между риском сердечно-сосудистой смертности и ночным снижением АД и обнаружили, что снижение ночного систолического АД (САД) на 5% было связано с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности на 18% [16]. Поэтому уменьшение ночных колебаний АД является актуальным для предотвращения сердечно-сосудистых событий.
В настоящее время у врача имеется достаточный арсенал средств для терапии АГ. Однако не все гипотензивные препараты могут обеспечить адекватный антигипертен-зивный эффект, сохраняющийся на протяжении 24 ч [17]. Это побудило некоторых исследователей рекомендовать прием антигипертензивных средств в вечернее время или перед сном, чтобы сохранить нормальный циркадный ритм АД [18, 19]. Идеальным антигипертензивным препаратом можно было бы считать средство, которое сохраняло бы свою эффективность в течение 24 ч, а также эффективно восстанавливало нормальный циркадный ритм изменения АД, включая его ночное снижение.
Целью настоящей работы был обзор клинических исследований (КИ), посвященных изучению антигипертен-зивной эффективности различных блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента (ИАПФ) и последующей оценке динамики почасового снижения САД от исходного уровня по данным суточного мониторирования АД (СМАД) у пациентов с АГ 1-2-й степени.
Материал и методы
Проанализированы исследования с проведением СМАД из базы данных медицинских и биологических публикаций PubMed (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). В обзор включены работы на английском языке, опубликованные в 1992-2015 годах. Было идентифицировано 763 исследования, 77 из которых отвечали минимальным критериям качества, из них только в 9 исследованиях содержалась информация по почасовому уровню САД при амбулатор-
ном мониторировании в течение как минимум 24 ч. В общей сложности включены сведения о 7710 пациентах (принимали азилсартана медоксомил (АЗЛ-М) 884 пациента, валсартан - 1650, кандесартан - 432, лозартан - 245, ол-месартан - 290, телмисартан - 1998, лизиноприл - 356, периндоприл - 577, эналаприл - 89, амлодипин - 692, плацебо - 497). Проанализированы данные по каждой группе лечения - с использованием БРА, ИАПФ, плацебо или других препаратов сравнения.
В качестве первичной конечной точки были взяты почасовые изменения АД по данным СМАД, которые после статистической обработки были представлены графически.
Два исследователя независимо друг от друга скрини-ровали названия и аннотации предварительно отобранных статей, используя общедоступные поисковые системы. Извлеченные данные включали характеристики исследования, характеристики пациентов, описание вмешательства, результаты и другие важные сведения. Также была проведена проверка ссылок с целью выявления статьи на предмет возможного включения. Извлеченные данные были перекрестно проверены третьим исследователем. Расхождения разрешались на основе консенсуса. Качество извлеченных исследований оценивалось с помощью пакета GeMTC пакета R (версия 3.4.4). Качество КИ определялось по 4 широким категориям: высокое, умеренное, низкое и очень низкое. Качество доказательств оценивалось на основе 5 областей: риск предвзятости, противоречивость, непрямолинейность, неточность и предвзятость публикаций. Для оценки уровня риска возможного искажения КИ использовался инструмент оценки риска Кокрейновского сотрудничества (The Cochrane Collaboration).
В данном систематическом обзоре проводились как прямые, так и косвенные сравнения БРА и ИАПФ. Были выполнены попарные метаанализы всех вмешательств для оценки возможной статистической гетерогенности исследований в рамках каждого сравнения. В качестве общего компаратора было взято плацебо, так как эта группа имелась во всех выбранных исследованиях.
Почасовое снижение САД на фоне терапии различными БРА, ИАПФ и плацебо по данным СМАД было вычислено относительно исходного уровня посредством марковской модели Монте-Карло. Иерархия между различными БРА и ИАПФ оценивалась по вероятности ранжирования в таблице частот результатов итераций. Эта оценка проводилась с помощью площади под кумулятивной кривой ранжирования. Затем ранги для исходов были объединены и обобщены на графике кластерного ранжирования. Гетерогенность оценивалась с помощью кокрейновского Q-теста и статистики I2. Для оценки гетерогенности использовались следующие критерии статистики 12-исследований: 25-50, 50-75 и >75% как низкая, умеренная и высокая гетерогенность соответственно. Для оценки риска искажения применялась методология Кокрейновского сотрудничества.
Лизиноприл 40 мг
Рис. 1. Сопоставление эффективности контроля САД по данным СМАД в проанализированных исследованиях. Одна линия соответствует 1 прямому сравнительному исследованию между лекарственными препаратами в соответствующей дозировке. Все препараты принимались 1 раз в сутки.
Анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения R, версия 3.4.4.
Характеристики включенных исследований. Все исследования (п = 9; 100%) были двойными слепыми и включали от 2 (п = 6; 55%) до >3 групп сравнения (п = 5; 45%). Лозартан был наиболее часто изучаемым препаратом (п = 3; 27%), за ним следовали олмесартан (п = 3; 27%), АЗЛ-М (п = 3; 27%), телмисартан (п = 2; 18%), валсартан (п = 2; 18%), кандесар-тан (п = 2; 18%), эналаприл (п = 2; 18%), периндоприл (п = 1; 9%), лизиноприл (п = 1; 9%). Продолжительность исследования варьировала от 6 нед до 1 года. Между исследованиями наблюдалась небольшая неоднородность по таким характеристикам пациентов, как возраст, пол и индекс массы тела (ИМТ). Средний возраст варьировал от 45,7 до 60,1 года. Среди пациентов было больше мужчин, значения среднего САД (М ± SD) варьировали от 140,0 ± 12,7 до 170,5 ± 12,6 мм рт. ст., среднего диастолического АД (ДАД) - от 86,0 ± 10,1 до 104 ± 5,0 мм рт. ст.
Результаты
В обзор было включено 9 исследований, которые удалось найти в открытом доступе и которые соответствовали вышеобозначенным критериям качества, в 4 из них авторы сравнивали антигипертензивную эффективность АЗЛ-М с другими БРА у пациентов с АГ 1-2-й степени по данным СМАД, в 3 исследованиях сопоставляли эффективность других БРА (кандесартан, лозартан, телмисартан, валсар-тан) и в 2 исследованиях оценивали эффективность БРА
(валсартан) в сравнении с ИАПФ (эналаприл, лизиноприл) (табл. 1).
Схематическое отображение сопоставлений эффективности контроля САД по данным СМАД в проанализированных исследованиях представлено на рис. 1.
Азилсартана медоксомил продемонстрировал большую антигипертензивную эффективность по данным СМАД по сравнению с другими БРА и ИАПФ. Также на фоне терапии АЗЛ-М отмечалась наименьшая вариабельность АД в течение суток (рис. 2).
Рассмотрим детально исследования, которые легли в основу систематического обзора. В наиболее крупном из них, рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебоконтролируемом и с активным контролем исследовании, включавшем 1291 пациента >18 лет с АГ 1-2-й степени (диагностируемой при клиническом САД >150 и <180 мм рт. ст. и среднесуточном САД по данным СМАД >130 и <170 мм рт. ст.), проводилась оценка эффективности и безопасности АЗЛ-М в дозе 40 или 80 мг по сравнению с плацебо и максимально допустимыми дозами олмесартана медоксомила (40 мг 1 раз в сутки) и валсар-тана (320 мг 1 раз в сутки) через 6 нед терапии [20]. Выявлено достоверное снижение среднесуточного АД по данным СМАД во всех группах активной терапии в сравнении с плацебо. Азилсартана медоксомил в дозе 80 мг снижал этот показатель в большей степени, чем олмесартан 40 мг, который считается одним из самых эффективных БРА для
О)
у ►
S н
V. g
14
3 rt ■ ^
тз >
Таблица 1. Антигипертензивная эффективность блокаторов РААС
И
о и о ft н
3
я
£
te
S
§
о
4 3
5
м о м
Исследование Количество пациентов, абс. Количество мужчин, % Средний возраст, годы Длительность наблюдения Препараты сравнения Динамика САД от исходного, мм рт. ст. Динамика ДАД от исходного, мм рт. ст.
АЗЛ-М против других БРА
White W. В. et al., 2011 [20] 1291 54,0 56,0 6 нед Плацебо (п = 154) АЗЛ-М 40 мг(п = 280) АЗЛ-М 80 мг(п = 285) Олмесартан 40 мг (п = 290) Валсартан 320 мг (п = 282) -0,3 для плацебо -13,4 для АЗЛ-М 40 мг -14,5 для АЗЛ-М 80 мг -12,0 для олмесартана 40 мг -10,2 для валсартана 320 мг Данные не представлены
Bakris G.L. et al., 2011 [21] 1098 58,0 50,2 6 нед Плацебо (п = 120) АЗЛ-М 20 мг(п = 241) АЗЛ-М 40 мг(п = 244) АЗЛ-М 80 мг(п = 243) Олмесартан 40 мг (п = 250) -1,4 для плацебо -12,2 для АЗЛ-М 20 мг -13,5 для АЗЛ-М 40 мг -14,6 для АЗЛ-М 80 мг -12,6 для олмесартана 40 мг -6,8 для АЗЛ-М 20 мг -7,7 для АЗЛ-М 40 мг -7,9 для АЗЛ-М 80 мг -7,0 для олмесартана 40 мг
Sica D. et al., 2011 [22] 984 51,7 57,0 24 нед АЗЛ-М 40 мг(п = 327) АЗЛ-М 80 мг(п = 329) Валсартан 320 мг(п= 328) -14,9 для АЗЛ-М 40 мг -15,3 для АЗЛ-М 80 мг -11,3 для валсартана 320 мг В сравнении с валсартаном 320 мг: -2,16 для АЗЛ-М 40 мг; -2,69 для АЗЛ-М 80 мг
Rakugi H. et al., 2012 [23] 636 61,1 57,0 16 нед АЗЛ-М 40 мг(п = 319) Кандесартан 12 мг (п = 317) ругие БРА -13,0 для АЗЛ-М 40 мг -9,4 для кандесартана 12 мг -7,6 для АЗЛ-М 40 мг -5,5 для кандесартана 12 мг
Lacourciére Y., Asmar R., 1999 [24] 268 72,0 - в группе активной терапии, 21,0-в группе плацебо 55,0 4 нед кандесартан 8 мг и лозартан 50 мг, затем доза удваивалась: 4 нед кандесартан 16 мг илозартан 100 мг Кандесартан 8 мг(п = 109) Кандесартан 16 мг (п = 106) Лозартан 50 мг (п = 106) Лозартан 100 мг (п = 100) Плацебо (п = 37) -11,6 для кандесартана 8 мг -13,4 для кандесартана 16 мг -7,7 для лозартана 50 мг -9,3 для лозартана 100 мг От -0,6 до -2,2 для плацебо -7,2 для кандесартана 8 мг -8,7 для кандесартана 16 мг -5,6 для лозартана 50 мг -6,9 для лозартана 100 мг
Neutel J.M., Smith D.H., 2003 [25] 1566 Плацебо (п = 129) Телмисартан 40 мг (п = 124) Телмисартан 80 мг (п = 860) Лозартан 50 мг (п = 50) Валсартан 80 мг (п = 197) Амлодипин 5 мг (п = 206) -1,2 для плацебо -9,9 для телмисартана 40 мг -12,4 для телмисартана 80 мг -8,2 для лозартана 50 мг -8,9 для валсартана 80 мг -11,2 для амлодипина 5 мг -0,7 для плацебо -6,5 для телмисартана 40 мг -7,9 для телмисартана 80 мг -5,1 для лозартана 50 м г -5,5 для валсартана 80 мг -7,0 для амлодипина 5 мг
Fogari R. et al., 2002 [26] 30; 4 перекрестных периода 60,0 52,0 4 нед Лозартан 50 мг (п = 30) Валсартан 80 мг(п = 30) Телмисартан 40 мг (п = 30) Плацебо (п = 30) -8,5 для лозартана 50 мг -10,0 для валсартана 80 мг -8,0 для телмисартана 40 мг -7,8 для лозартана 50 м г -9,8 для валсартана 80 мг -7,9 для телмисартана 40 мг
Другие БРА против ИАПФ
Hermida R.C. et al., 2008 [27] 157 53,5 45,8 16 нед Валсартан 160 мг(п = 79) Эналаприл 20 мг (п = 78) -13,3 для валсартана 160 мг -8,7 для эналаприла 20 мг -10,5 для валсартана 160 мг -6,1 для эналаприла 20 м г
Zappe D.H. et al., 2015 [28] 1093 55,6 61,5 26 нед Валсартан 320 мг утро (п = 366) Валсартан 320 мг вечер (п =370) Лизиноприл 40 мг утро (п = 357) -13,3 для утреннего приема валсартана 320 мг -12,3 для вечернего приема валсартана 320 мг -13,7 для утреннего приема лизиноприла 40 мг -7,4 для утреннего приема валсартана 320 мг -7,3 для вечернего приема валсартана 320 мг -7,9 для утреннего приема лизиноприла 40 мг
Обозначения: РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
>
1
>
tr
I [Г
го го
о □
тз о п
г
§
Б
S
о
g
п S S
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Срок после приема препарата, ч
■ АЗЛ-М 40 мг Эналаприл 10 мг -♦- Лозартан 100 мг -♦- Телмисартан 40 мг -♦- Валсартан 80 мг
Кандесартан 16 мг -♦- Лизиноприл 40 мг -♦- Периндоприл 4 мг -♦- Валсартан 320 мг
Рис. 2. Динамика САД в течение 24 ч по данным СМАД. Препарат назначали 1 раз в сутки в 08:00.
снижения АД, и валсартан 320 мг, который является наиболее широко назначаемым препаратом своего класса (табл. 2) [20-22, 29, 30]. Доля пациентов, у которых было достигнуто снижение клинического САД <140 мм рт. ст. и/или снижение >20 мм рт. ст., была значительно больше при приеме АЗЛ-М 80 мг (58%) в сравнении с плацебо (22%), валсартаном 320 мг (49%) и олмесартаном 40 мг (49%) [20]. В течение 6-недельного двойного слепого периода из 1286 пациентов, получивших >1 дозы исследуемого препарата, у 635 (49,4%) было зарегистрировано >1 нежелательного явления (НЯ). Они были почти поровну распределены между 4 группами активной терапии и группой плацебо. Смертельных случаев выявлено не было.
В рандомизированном двойном слепом плацебокон-тролируемом многоцентровом исследовании, включавшем 1275 пациентов с АГ 1-2-й степени, оценивалась динамика среднесуточного САД через 6 нед лечения плацебо (п = 142), АЗЛ-М в дозах 20, 40 или 80 мг или олмесартаном 40 мг [21]. Снижение среднесуточного САД в конце исследования наблюдалось во всех группах лечения, однако его
выраженность была на 2,1 мм рт. ст. (95% ДИ -4,0 ... -0,1; р = 0,038) больше в группе АЗЛ-М 80 мг по сравнению с группой олмесартана 40 мг. Азилсартана медоксомил в дозе 40 мг не уступал олмесартану 40 мг (-0,92 мм рт. ст.; 95% ДИ -2,87-1,02; р = 0,352). Более того, хотя исходные значения среднесуточного АД были сопоставимы (149,5 ± ± 1 мм рт. ст. в группе АЗЛ-М и 150,6 ± 1 мм рт. ст. в группе олмесартана), выраженность утреннего снижения САД через 6 нед терапии была большей в группе АЗЛ-М 80 мг по сравнению с группой олмесартана 40 мг (-12,2 и -9,9 мм рт. ст. соответственно; р = 0,054). Аналогичная тенденция наблюдалась для других параметров СМАД, включая среднее дневное и ночное САД. Снижение амбулаторного САД сохранялось в течение 24 ч после приема препарата. Динамика среднесуточного ДАД по сравнению с группой плацебо в группах АЗЛ-М 20, 40 и 80 мг составила -6,8; -7,7 и -7,9 мм рт. ст. соответственно, а в группе олмесартана 40 мг -7,0 мм рт. ст. Доля пациентов, у которых было достигнуто снижение клинического САД <140 мм рт. ст. и/или снижение >20 мм рт. ст., составила 48, 50, 57 и 53% соот-
Таблица 2. Исходные показатели АД по данным СМАД и их динамика через 6 нед лечения в группах наблюдения (в мм рт. ст.)
Параметр Плацебо АЗЛ-М 40 мг АЗЛ-М 80 мг Валсартан 320 мг Олмесартана медоксомил 40 мг
Среднесуточное АД 144/89± 11/9 144/88 ± 10/10 145/89 ± 10/10 146/90 ± 10/9 145/88 ± 10/9
Среднее дневное АД 148/92 ± 11/10 148/91 ± 10/10 149/92 ± 10/10 150/94 ± 11/9 148/91 ± 10/10
Среднее ночное АД 134/80 ± 13/10 134/79 ± 13/11 134/80 ± 13/10 136/81 ± 13/10 134/79 ± 13/11
Изменение от исходного -0,3 (0,9) -13,4 (0,7)* -14,5 (0,7)* -10,2 (0,7)* -12,0 (0,7)*
* р < 0,001 по сравнению с плацебо.
с
Таблица 3. Динамика показателей СМАД в группах наблюдения (в мм рт. ст.)
ветственно. Профили побочных эффектов обоих БРА были аналогичны плацебо.
Был проведен анализ эффективности препаратов в зависимости от расы (белая, черная) и от ИМТ пациентов. Динамика среднесуточного САД у пациентов с ИМТ >30 кг/м2 в группах АЗЛ-М 20, 40, 80 мг и группе олмесар-тана 40 мг составила -9,8 мм рт. ст. (95% ДИ -13,6 ... -6,0), -11,9 мм рт. ст. (95% ДИ -15,6 ... -8,2), -13,6 мм рт. ст. (95% ДИ -17,5 ... -9,8) и -10,9 мм рт. ст. (95% ДИ -14,7 ... -7,1) соответственно. Разница между группами АЗЛ-М 80 мг и олмесартана 40 мг составила -2,7 мм рт. ст. (95% ДИ -5,8-0,32). Динамика среднесуточного САД у пациентов с ИМТ <30 кг/м2 составила -11,4 мм рт. ст. (95% ДИ -14,6 ... -8,3), -11,9 мм рт. ст. (95% ДИ -15,1 ... -8,8), -12,8 мм рт. ст. (95% ДИ -15,9 ... -9,7) и -11,1 мм рт. ст. (95% ДИ -14,2 ... -8,0) соответственно. Разница между группами АЗЛ-М 80 мг и олмесартана 40 мг составила -1,7 мм рт. ст. (95% ДИ -4,2-0,9).
Еще в одном, более длительном (24-недельном), рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами оценивали анти-гипертензивную эффективность, безопасность и переносимость АЗЛ-М в дозах 40 и 80 мг и валсартана 320 мг у 984 пациентов >18 лет с АГ 1-2-й степени [22]. Продемонстрировано достоверное снижение среднесуточного САД -11,3 мм рт. ст. в группе валсартана 320 мг, -14,9 и -15,3 мм рт. ст. в группах АЗЛ-М 40 и 80 мг соответственно. При этом антигипертензивный эффект препаратов имел тенденцию к снижению в интервал времени 16-24 ч
после приема в сравнении с первыми 15 ч во всех группах терапии. Снижение среднесуточного ДАД в группах АЗЛ-М 40 и 80 мг было статистически значимо более выраженным, чем в группе валсартана 320 мг: -2,16 мм рт. ст. (95% ДИ -3,44 ... -0,88; р < 0,001) и -2,69 мм рт. ст. (95% ДИ -3,99 ... -1,4; р < 0,001) соответственно.
Доля пациентов, у которых было достигнуто снижение клинического САД <140 мм рт. ст. и/или снижение >20 мм рт. ст., была достоверно выше в группах АЗЛ-М 40 мг (56%), 80 мг (59%), чем в группе валсартана 320 мг (47%; р = 0,016 и р = 0,002 соответственно).
Частота НЯ была сопоставима в группах АЗЛ-М 40 мг (65,4%), 80 мг (65,3%) и валсартана 320 мг (59,2%). Серьезные НЯ были зарегистрированы у 21 пациента, в том числе 2 случая внезапной смерти: 1 - в группе АЗЛ-М 40 мг и 1 - в группе валсартана 320 мг.
Структуры АЗЛ-М и кандесартана схожи, за исключением того, что АЗЛ-М имеет 5-оксо-1,2,4-оксадиазольное кольцо вместо тетразольного кольца, обнаруженного в кан-десартане и многих других БРА, включая валсартан, олме-сартан, лозартан и ирбесартан. Учитывая сходство молекулярного строения АЗЛ-М и кандесартана, КИ, в которых сравниваются их гипотензивные эффекты, представляют особый интерес.
В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы в параллельных группах сравнивали эффективность и безопасность АЗЛ-М 40 мг и кандесартана цилек-сетила 12 мг у 636 японских пациентов с АГ 1-й или 2-й степени [23]. В течение 16 нед наблюдения пациенты в группе АЗЛ-М ежедневно получали дозу 20 мг в первые 8 нед, а затем 40 мг в последующие 8 нед. Пациенты в группе кандесартана ежедневно получали дозу 8 мг в первые 8 нед, а затем 12 мг в последующие 8 нед. Суточное мониторирова-ние АД проводили исходно и через 14 нед лечения.
Среднее снижение значений суточного, дневного и ночного САД и ДАД по данным СМАД по сравнению с исходным уровнем к 14-й неделе было значительно более выраженным в группе АЗЛ-М, чем в группе кандесартана (табл. 3). Несмотря на то что среднее САД ранним утром (определяемое как среднее САД в первые 2 ч после пробуждения) не было заранее запланированной конечной точкой исследования, снижение этого параметра от исходного уровня к 14-й неделе лечения было также более выраженным в группе АЗЛ-М, чем в группе кандесартана (-4,4 мм рт. ст.; 95% ДИ -7,31 ... -1,42; р < 0,0038).
Исследуемые препараты одинаково хорошо переносились, не выявлено статистически значимых различий по частоте возникновения НЯ между группами лечения: у 58,1% пациентов в группе АЗЛ-М и у 52,4% в группе кан-десартана. Подавляющее большинство НЯ было слабыми или умеренными по интенсивности в обеих группах (181 из 182 случаев в группе АЗЛ-М; 160 из 162 случаев в группе кандесартана). Смертельных случаев выявлено не было.
Параметр АЗЛ-М 40 мг Кандесартан 12 мг
Исходно
Среднесуточное САД 155,20 ± 13,97 154,90 ± 13,64
Среднее дневное САД 160,70 ± 14,05 159,90 ± 13,91
Среднее ночное САД 143,60 ± 17,65 143,90 ± 16,51
Среднесуточное ДАД 94,60 ± 9,79 94,60 ± 9,53
Среднее дневное ДАД 98,50 ± 10,20 98,10 ± 9,80
Среднее ночное ДАД 86,50 ± 11,21 87,10 ± 10,52
Среднее САД ранним утром 160,70 ± 16,57 159,50 ± 15,62
Изменение от исходного
Среднесуточное САД -13,00 ± 14,30 -9,40 ± 11,46
Среднее дневное САД -12,10 ± 15,52 -7,60 ± 12,68
Среднее ночное САД -15,30 ± 16,25 -12,60 ± 13,52
Среднесуточное ДАД -7,60 ± 8,66 -5,50 ± 7,05
Среднее дневное ДАД -7,30 ± 9,44 -4,70 ± 7,88
Среднее ночное ДАД -8,30 ± 9,86 -7,10 ± 8,43
Среднее САД ранним утром -12,20 ± 20,94 -7,40 ± 15,85
***
■ АЗЛ-М Кандесартан
Рис. 3. Динамика среднего дневного и ночного САД на фоне терапии АЗЛ-М и кандесартаном в подгруппах нон-дипперов (а) и дипперов (б). * р = 0,0042. ** р = 0,02.*** р = 0,0077.
Данные, полученные в предыдущем исследовании, были дополнительно проанализированы в подгруппах пациентов с различной степенью ночного снижения АД - дипперов (ночное снижение САД >10%) и нон-дипперов (ночное снижение САД <10%) [23]. Подгруппы были исходно сопоставимы по клинико-демографическим параметрам.
В конце лечения в группе АЗЛ-М было выявлено достоверное снижение САД в дневное и ночное время по сравнению с исходным уровнем: в подгруппе нон-дипперов на -9,9 и -20,2 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001) (рис. 3а) и в подгруппе дипперов на -14,1 и -10,9 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001) (рис. 3б). В группе кандесартана эти значения составили у нон-дипперов -4,8 и -15,6 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001) (см. рис. 3а) и у дипперов -10,2 и -9,6 мм рт. ст. соответственно (р < 0,001) (см. рис. 3б).
Динамика показателей ДАД в подгруппах дипперов и нон-дипперов имела те же тенденции, что и изменения САД (табл. 4).
В этом исследовании продемонстрировано, что АЗЛ-М более эффективен, чем кандесартан, у пациентов как с ночной АГ, так и без нее. Следует отметить, что пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями или серьезными заболеваниями почек или печени были исключены из исследования. У 21,5% включенных пациентов был сахарный диабет, при этом более высокая эффективность АЗЛ-М в сравнении с кандесартаном отмечалась у пациентов как с сахарным диабетом, так и без него.
Интересен тот факт, что у японских пациентов после лечения АЗЛ-М или кандесартана цилексетилом в течение
14 нед отношения минимума к пику для САД и ДАД оказались выше в группе АЗЛ-М (0,97 и 0,95 соответственно), чем в группе кандесартана цилексетила (0,82 и 0,75 соответственно) [23]. Это повышает вероятность того, что в некоторых случаях или у некоторых групп пациентов различия гипотензивного эффекта АЗЛ-М по сравнению с другими БРА могут быть более выраженными к концу суток после его приема.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах сравнивали эффективность и безопасность кандесартана цилексетила 8 или 12 мг однократно и лозартана 50 или 100 мг у 268 пациентов с АГ 1-2-й степени [24]. Пациенты в первые 4 нед получали плацебо, кандесартан 8 мг или лозартан 50 мг. Затем дозы удваивались, и в последующие 4 нед пациенты получали кандесартан 12 мг или лозартан 100 мг. Мониторирование АД в течение 36 ч выполнялось исходно, через 4 и 8 нед терапии.
Выявлено достоверно более выраженное снижение среднесуточного (р < 0,01), среднего дневного (р < 0,05) и среднего ночного САД при приеме кандесартана в сравнении с приемом лозартана 100 мг. При этом выраженность снижения среднего САД и ДАД в течение дня после пропуска приема очередной дозы препарата была достоверно выше в группе кандесартана, чем в группе лозартана. Различия САД и ДАД, полученные при увеличении дозы лозартана с 50 до 100 мг, не достигли статистической значимости, в то время как титрование дозы кандесартана с 8
Таблица 4. Динамика показателей среднего дневного и ночного САД и ДАД на фоне терапии АЗЛ-М и кандесартаном в подгруппах дипперов и нон-дипперов (в мм рт. ст.)
Параметр АЗЛ-М Кандесартан Среднее значение наименьших квадратов (95% ДИ) (АЗЛ-М-кандесартан) р*
значение изменение значение изменение
Среднее САД в группе дипперов
дневное 145 -14,1 141 -10,2 -4,3 (-7,48 ... -1,15) 0,0077
ночное 145 -10,9 141 -9,6 -1,9 (-4,49-1,17) 0,2252
Среднее САД в группе нон-дипперов
дневное 128 -9,9 134 -4,8 -4,5 (-7,6 ... -1,44) 0,0042
ночное 128 -20,2 134 -15,6 -4,2 (-7,64 ... -0,66) 0,02
Среднее ДАД в группе дипперов
дневное 145 -8,5 141 -6,5 -2,2 (-4,17 ... -0,33) 0,0221
ночное 145 -6,9 141 -6,3 -1,1 (-3,04-0,89) 0,2822
Среднее ДАД в группе нон-дипперов
дневное 128 -6,0 134 -2,8 -2,8 (-4,55 ... -1,06) 0,0017
ночное 128 -10,0 134 -7,9 -2,0 (-4,07-033) 0,0534
* Азилсартана медоксомил против кандесартана.
Таблица 5. Динамика показателей АД через 4 и 8 нед терапии кандесартаном и лозартаном в сравнении с исходными значениями (в мм рт. ст.)
АД Кандесартан 8 мг (n = 109) Лозартан 50 мг (n = 106) Кандесартан 16 мг (n = 106) Лозартан 100 мг (n = 100)
Среднее САД
дневное -12,3 (-14,3 ... -10,3)** -8,4 (-10,4 ... -6,4) -14,5 (-16,8 ... -12,3)* -10,3 (-12,6 ... -8,0)
ночное -10,7 (-12,8 ... -8,6)* -6,9 (-9,0 ... -4,8) -12,4 (-14,8 ... -10,0)* -8,2 (-10,7 ... -5,7)
24 ч -11,6 (-13,4 ... -9,8)** -7,7 (-9,5 ... -6,0) -13,4 (-15,4 ... -11,3)** -9,3 (-11,4 ... -7,1)
дневное после пропуска дозы -9,6 (-11,5 ... -7,7)* -6,3 (-8,2 ... -4,4) -11,9 (-14,0 ... -9,7)*** -6,1 (-8,2 ... -4,0)
Среднее ДАД
дневное -7,6 (-8,9 ... -6,2) -6,0 (-7,3 ... -4,6) -9,4 (-10,9 ... -7,9) -7,7 (-9,3 ... -6,2)
ночное -6,5 (-8,0 ... -5,0) -4,8 (-6,3 ... -3,4) -8,2 (-9,9 ... -6,5) -5,8 (-7,5 ... -4,1)
24 ч -7,2 (-8,4 ... -6,0) -5,6 (-6,7 ... -4,4) -8,7 (-10,1 ... -7,4) -6,9 (-8,3 ... -5,5)
дневное после пропуска дозы -6,0 (-7,4 ... -4,7) -4,7 (-6,0 ... -3,4) -8,0 (-9,5 ... -6,5)*** -4,5 (-6,0 .-3,1)
* р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 в сравнении с лозартаном.
до 12 мг способствовало достоверно более выраженному снижению АД (табл. 5).
Антигипертензивная эффективность лозартана 50 мг, валсартана 80 мг и телмисартана 40 мг однократно в сравнении с плацебо у пациентов с АГ 1-2-й степени сопоставлялась в исследовании с перекрестным дизайном [26]. Наблюдение осуществлялось на протяжении 4 периодов активной терапии по 4 нед каждый, разделенных 2-недель-ными периодами отмывки, во время которых пациенты получали плацебо. Все препараты снижали среднесуточное САД (р < 0,001) и ДАД (р < 0,001) статистически значимо более выраженно, чем плацебо. Однако снижение среднесуточных значений САД и ДАД в группе валсартана было достоверно более значимым, чем в группах лозартана и телмисартана, через 4 нед терапии (p < 0,05). Не выявлено
достоверных различий между группами лозартана и телмисартана. Подобные результаты получены и для показателей дневного и ночного САД и ДАД, которые были достоверно ниже в группе валсартана, чем в группах лозартана и телмисартана. При этом валсартан был более эффективен в отношении снижения САД и ДАД, особенно через 18-24 ч после приема. Все препараты одинаково хорошо переносились.
В метаанализе были изучены данные 5 крупных многоцентровых исследований, в которых использовалось СМАД для сравнения антигипертензивных эффектов трех БРА (телмисартана, лозартана и валсартана) [25]. Были проанализированы данные 1566 пациентов. Пациенты, получавшие плацебо (п = 129), телмисартан 40 мг (п = 124) или 80 мг (п = 860) либо препараты сравнения (лозартан
(а)
о.
г г
о
я
2 га
-7,9*
Рис. 4. Динамика среднесуточных значений САД (а) и ДАД (б) в сравнении с исходными на фоне приема различных антигипер-тензивных препаратов. Все изменения по сравнению с группой плацебо достоверны. р < 0,0125 по сравнению: * - с лозартаном 50 мг, валсартаном 80 мг и телмисартаном 40 мг; ** - с лозартаном 50 мг и валсартаном 80 мг.
50 мг (п = 50), валсартан 80 мг (п = 197) или амлодипин 5 мг (п = 206)), были сопоставимы по возрасту, расе и полу. Исходные значения клинического (офисного) или среднесуточного АД в этих 6 группах не различались.
При сравнении динамики среднесуточных значений САД и ДАД было выявлено, что все БРА, включенные в анализ, сопоставимы с амлодипином в дозе 5 мг Телмисартан 80 мг продемонстрировал наибольшую эффективность, обеспечивая значительно большее снижение среднесуточного САД, чем лозартан 50 мг, валсартан 80 мг или телмисартан 40 мг, и большее снижение среднесуточного ДАД, чем лозартан 50 мг или валсартан 80 мг (р < 0,0125) (рис. 4).
Отмечены определенные различия суточных профилей САД на фоне применения разных БРА, что отражает их различия по продолжительности действия. Ближе к концу срока действия наблюдалось снижение контроля АГ при применении валсартана 80 мг и лозартана 50 мг. Напротив, обе дозы телмисартана сохраняли эффективность, сравнимую с эффективностью амлодипина, в течение суток после приема препарата.
Утренние значения АД являются важным показателем того, обеспечивает ли антигипертензивный препарат 24-часовой контроль АГ. В исследовании утренним считался период 06:00-11:59. При изучении снижения АД по сравнению с исходным уровнем в этот период было отмечено, что телмисартан в дозах 40 и 80 мг сохранял гипотензивный эффект (рис. 5).
Антигипертензивную эффективность БРА и ИАПФ сопоставляли в исследовании R.C. Негт^а et а1. [27]. В про-
спективном рандомизированном открытом исследовании с параллельным дизайном и слепой оценкой конечных точек оценивали антигипертензивную эффективность валсартана и эналаприла у пациентов с АГ 1-2-й степени после пропуска 1 дозы. Длительность исследования составляла 16 нед. Суточное мониторирование АД проводилось исходно и через 16 нед терапии в течение 48 ч. Пациентов инструктировали принять исследуемый препарат до начала СМАД в точке 16 нед, при этом следующую дозу препарата пропустить. Таким образом, последующие 24 ч СМАД соответствовали периоду пропуска препарата.
Выявлено достоверное снижение среднесуточных значений САД (-13,3 мм рт. ст.) и ДАД (-10,5 мм рт. ст.) в группе валсартана (р < 0,001), в группе эналаприла эти показатели составили -8,7 и -6,1 мм рт. ст. соответственно. Через 16 нед лечения целевые уровни АД по данным СМАД в группе валсартана были достигнуты у 54,1% пациентов, а в группе эналаприла - у 39,2%. Более того, снижение среднесуточного АД на >10% было достигнуто у 63% пациентов в группе валсартана и у 39,2% пациентов в группе эналаприла.
В группе валсартана достоверных различий по уровню среднесуточного САД и ДАД после пропущенной дозы препарата не выявлено (-2,1 и -1,4 мм рт. ст. соответственно). Продемонстрированы достоверные различия среднесуточных значений САД и ДАД в группе эналаприла (5,5 и 3,8 мм рт. ст. соответственно; р < 0,001). Снижение среднесуточных значений САД и ДАД после пропущенной дозы валсартана (мониторирование АД на 2-е сутки; -12,2 и -9,7 мм рт. ст. соответственно) было сопоставимо с пока-
с
(а) з з (б) ^ ^
Рис. 5. Среднее снижение САД (а) и ДАД (б) в утренний период на фоне терапии БРА и амлодипином 5 мг. * р < 0,0125 по сравнению с лозартаном 50 мг и валсартаном 80 мг. ** р < 0,05 по сравнению с телмисартаном 40 мг.
зателями СМАД в группе эналаприла в первые 24 ч терапии (-11,2 и -7,8 мм рт. ст. соответственно).
Обсуждение
Использование БРА стало популярной стратегией при лечении АГ, поскольку эти препараты эффективны в снижении АД и демонстрируют благоприятные профили переносимости, аналогичные плацебо [31, 32]. Показано, что терапия БРА предупреждает развитие сахарного диабета 2-го типа у пациентов с АГ и улучшает сердечно-сосудистые исходы у пациентов высокого риска, при наличии сердечной недостаточности и диабетической нефропатии [33-37]. Считается, что выраженность и продолжительность антигипертензивного ответа при приеме БРА зависят от фармакокинетических и фармакодинамических особенностей конкретного препарата.
В целом ряде исследований продемонстрировано, что препараты, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а именно БРА и ИАПФ, способствуют нормализации АД в ночное время и снижению раннего утреннего подъема АД при их приеме перед сном по сравнению с традиционным приемом утром, при пробуждении [19, 38-42]. Преимущество назначения препаратов в вечернее время, перед сном, может быть связано с неполным 24-часовым действием антигипертензивного средства, принимаемого 1 раз в день утром. Отмечена более высокая антигипертензивная эффективность ИАПФ как короткого, так и длительного действия и БРА при их применении перед сном, которую нельзя объяснить фармако-кинетическими свойствами препаратов [18, 38-42]. Более
вероятно, это связано с тем, что во время сна и ранним утром происходит более эффективная блокада РААС [39].
Суточное мониторирование АД считается наиболее объективным и точным инструментом для оценки антиги-пертензивной эффективности и является лучшим предиктором повреждения органов-мишеней, чем другие методы мониторинга АД [5, 43-45]. Кроме того, преимуществами СМАД перед традиционным клиническим измерением АД является более высокая воспроизводимость результатов, что позволяет исключить наличие АГ "белого халата" и более точно оценить риск сердечно-сосудистых событий [6, 46-51].
Азилсартана медоксомил - пролекарство, которое быстро гидролизуется до активной части азилсартана, мощного и высокоселективного БРА с предполагаемой биодоступностью 60% и периодом полувыведения 12 ч. Другой основной метаболит, М-11, образуется через CYP2C9 и имеет низкое сродство к рецептору ангиотензина II 1-го типа. На основании фармакокинетических исследований, проведенных с использованием различного диапазона доз, ожидаемое плато снижения АД у подавляющего большинства пациентов с АГ наблюдается при приеме АЗЛ-М в дозе 40 или 80 мг 1 раз в сутки.
Заключение
Таким образом, данные исследований убедительно демонстрируют существенное превосходство БРА над плацебо в отношении гипотензивного действия, а также определенные преимущества БРА перед ИАПФ. Ряд преимуществ АЗЛ-М выделяет этот препарат среди других БРА за счет
большей эффективности, оцениваемой по различным показателям СМАД. Прекрасная переносимость АЗЛ-М, характерная для всего класса БРА, является ключом к достижению хорошей приверженности пациентов к лечению.
Благодарность. Авторы выражают благодарность ООО "Статэндокс" (Statandocs) за помощь в обработке объединенных массивов данных и выполнении статистического анализа.
Конфликт интересов. Ю.А. Карпов и В.В. Толкачева заявляют об отсутствии конфликта интересов. И.Г. Климов является сотрудником АО "Нижегородский химико-фармацевтический завод".
Список литературы
1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. The Lancet 2021 Sep;398(10304):957-80.
2. Anwar YA, White WB. Chronotherapeutics for cardiovascular disease. Drugs 1998 May;55(5):631-43.
3. Gosse P, Lasserre R, Minifié C, Lemetayer P, Clementy J. Blood pressure surge on rising. Journal of Hypertension 2004 Jun;22(6):1113-8.
4. Kario K. Vascular damage in exaggerated morning surge in blood pressure. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2007 Apr;49(4):771-2.
5. Parati G, Pomidossi G, Albini F, Malaspina D, Mancia G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension. Journal of Hypertension 1987 Feb;5(1):93-8.
6. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O'Brien ET, Clement D, de Leeuw PW, Mancia G, Nachev C, Palatini P, Parati G, Tuomile-hto J, Webster J. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA 1999 Aug;282(6):539-46.
7. Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, Metoki H, Obara T, Saito S, Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Ohasama study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2005 Feb;45(2):240-5.
8. Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M, Obara T, Metoki H, Inoue R, Hara A, Hirose T, Hoshi H, Hashimoto J, Totsune K, Satoh H, Imai Y Prediction of stroke by home 'morning' versus 'evening' blood pressure values: the Ohasama study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2006 Oct;48(4):737-43.
9. Muller JE, Tofler GH, Stone PH. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation 1989 Apr;79(4):733-43.
10. Kario K. Time for focus on morning hypertension: pitfall of current antihypertensive medication. American Journal of Hypertension
2005 Feb;18(2 Pt 1):149-51.
11. Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara T, Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline: the Ohasama study. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979)
2006 Feb;47(2):149-54.
12. Hoshide S, Kario K, Hoshide Y Umeda Y, Hashimoto T, Kunii O, Oji-ma T, Shimada K. Associations between nondipping of nocturnal blood pressure decrease and cardiovascular target organ damage in strictly selected community-dwelling normotensives. American Journal of Hypertension 2003 Jun;16(6):434-8.
13. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N, Minami N, Kato J, Kikuchi N, Nishiyama A, Aihara A, Sekino M, Satoh H, Hisamichi S. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama Study. American Journal of Hypertension 1997 Nov;10(11):1201-7.
14. Kario K, Matsuno T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 1996 Jan;27(1):130-5.
15. Kario K, Pickering TG, Matsuo T, Hoshide S, Schwartz JE, Shima-da K. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in older hypertensives. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2001 Oct;38(4):852-7.
16. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmori K, Michima-ta M, Matsubara M, Hashimoto J, Hoshi H, Araki T, Tsuji I, Satoh H, Hisamichi S, Imai Y Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. Journal of Hypertension 2002 Nov;20(11):2183-9.
17. Obara T, Ito K, Ohkubo T, Shibamiya T, Shinki T, Nakashita M, Hara A, Metoki H, Inoue R, Asayama K, Kikuya M, Mano N, Imai Y; J-HOME Study Group. Uncontrolled hypertension based on morning and evening home blood pressure measurements from the J-HOME study. Hypertension Research 2009 Dec;32(12):1072-8.
18. Hermida RC, Ayala DE, Calvo C. Optimal timing for antihypertensive dosing: focus on valsartan. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007 Mar;3(1):119-31.
19. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Calvo C. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2008 Jan;51(1):69-76.
20. White WB, Weber MA, Sica D, Bakris GL, Perez A, Cao C, Kupfer S. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2011 Mar;57(3):413-20.
21. Bakris GL, Sica D, Weber M, White WB, Roberts A, Perez A, Cao C, Kupfer S. The comparative effects of azilsartan medoxomil and ol-mesartan on ambulatory and clinic blood pressure. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2011 Feb;13(2):81-8.
22. Sica D, White WB, Weber MA, Bakris GL, Perez A, Cao C, Hand-ley A, Kupfer S. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2011 Jul;13(7):467-72.
23. Rakugi H, Enya K, Sugiura K, Ikeda Y Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study. Hypertension Research 2012 May;35(5):552-8.
24. Lacourcière Y, Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. Candesartan/Losartan study investigators. American Journal of Hypertension 1999 Dec;12(12 Pt 1-2):1181-7.
25. Neutel JM, Smith DH. Evaluation of angiotensin II receptor blockers for 24-hour blood pressure control: meta-analysis of a clinical database. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2003 Jan-Feb;5(1):58-63.
26. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Derosa G, Rinaldi A, Fogari E, Va-nasia A, Preti P. Efficacy of losartan, valsartan, and telmisartan in patients with mild to moderate hypertension: a double-blind, placebo-controlled, crossover study using ambulatory blood pressure monitoring. Current Therapeutic Research. Clinical and Experimental 2002 Jan;63(1):1-14.
27. Hermida RC, Ayala DE, Khder Y, Calvo C. Ambulatory blood pressure-lowering effects of valsartan and enalapril after a missed dose in previously untreated patients with hypertension: a prospective, randomized, open-label, blinded end-point trial. Clinical Therapeutics 2008 Jan;30(1):108-20.
28. Zappe DH, Crikelair N, Kandra A, Palatini P. Time of administration important? Morning versus evening dosing of valsartan. Journal of Hypertension 2015 Feb;33(2):385-92.
29. Zannad F, Fay R. Blood pressure-lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of
с
randomized controlled studies. Fundamental & Clinical Pharmacology 2007 Apr;21(2):181-90.
30. McAdams MA, Governale LA, Swartz L, Hammad TA, Dal Pan GJ. Identifying patterns of adverse event reporting for four members of the angiotensin II receptor blockers class of drugs: revisiting the Weber effect. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2008 Sep;17(9):882-9.
31. Ruddy MC, Kostis JB. Angiotensin II receptor antagonists. In: Hypertension. Oparil S, Weber MA, editors. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2000: 621-37.
32. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-group trial. Clinical Therapeutics 2001 Jun;23(6):833-50.
33. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Ped-ersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomized trial against atenolol. The Lancet 2002 Mar;359(9311):995-1003.
34. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S, Hans-son L, Hua T, Laragh JH, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork MA, Smith B, Zanchetti A. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. The Lancet 2004 Jun;363(9426):2049-51.
35. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. The New England Journal of Medicine 2001 Dec;345(23):1667-75.
36. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parv-ing HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. The New England Journal of Medicine 2001 Sep;345(12):861-9.
37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I; Collaborative Study Group. Reno-protective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2001 Sep;345(12):851-60.
38. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, Fernández JR, Covelo M, Mojón A, López JE. Treatment of non-dipper hypertension with bedtime administration of valsartan. Journal of Hypertension 2005 0ct;23(10):1913-22.
39. Hermida RC, Ayala DE. Chronotherapy with the angiotensin-con-verting enzyme inhibitor ramipril in essential hypertension: im-
proved blood pressure control with bedtime dosing. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2009 Jul;54(1):40-6.
40. Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, Calvo C. Comparison of the efficacy of morning versus evening administration of telmisartan in essential hypertension. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979) 2007 Oct;50(4):715-22.
41. Smolensky MH, Hermida RC, Portaluppi F. Comparison of the efficacy of morning versus evening administration of olmesartan in uncomplicated essential hypertension. Chronobiology International 2007;24(1):171-81.
42. Tofé Povedano S, García De La Villa B. 24-h and night-time blood pressures in type 2 diabetic hypertensive patients following morning or evening administration of olmesartan. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2009 Aug;11(8):426-31.
43. Mancia G, Parati G. Office compared with ambulatory blood pressure in assessing response to antihypertensive treatment: a me-ta-analysis. Journal of Hypertension 2004 Mar;22(3):435-45.
44. Mancia G. Clinical benefits of consistent reduction in the daily blood pressure of hypertensive patients. Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.) 2002 Jul-Aug;4(4 Suppl 1):9-14.
45. Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Benemio G, De Cesaris R, Fogari R, Pessina A, Porcellati C, Rappelli A, Salvetti A, Trimarco B. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation. Circulation 1997 Mar;95(6):1464-70.
46. McGrath BP. Is white-coat hypertension innocent? The Lancet 1996 Sep;348(9028):630.
47. Neutel JM, Smith DH, Weber MA. What are the approaches for evaluating antihypertensive treatment by 24-h ambulatory blood pressure monitoring? Blood Pressure Monitoring 1999;4(Suppl 2):S23-8.
48. Pickering TG, Coats A, Mallion JM, Mancia G, Verdecchia P. Blood pressure monitoring. Task Force V: white-coat hypertension. Blood Pressure Monitoring 1999 Dec;4(6):333-41.
49. Waeber B, Brunner HR. Clinical value of ambulatory blood pressure monitoring in the assessment of antihypertensive therapy. Blood Pressure Monitoring 1999 Oct;4(5):263-6.
50. White WB. Ambulatory blood pressure as a predictor of target organ disease and outcome in the hypertensive patient. Blood Pressure Monitoring 1999 Jun-Aug;4(3-4):181-4.
51. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW, Duprez DA, Fagard RH, Gheeraert PJ, Missault LH, Braun JJ, Six R, Van Der Niepen P, O'Brien E; Office versus Ambulatory Pressure Study Investigators. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. The New England Journal of Medicine 2003 Jun;348(24):2407-15.
Evaluation of Antihypertensive Effect of Various Renin—Angiotensin—Aldosterone System Inhibitors Based on Ambulatory Blood Pressure Monitoring
Yu.A. Karpov, V.V. Tolkacheva, and I.G. Klimov
We analyzed clinical trials focused on antihypertensive effects of various angiotensin receptor blockers (ARBs) and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors with subsequent evaluation of the hourly decline in systolic blood pressure (BP) from the baseline level according to 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) findings in patients with stage 1 and 2 hypertension. Clinical trials which included ABPM were identified by searching the PubMed database of biomedical journal literature. For this review, data on various groups of patients with hypertension, depending on the drugs used - ARBs, ACE inhibitors, placebo, or other comparator drugs, were obtained from papers in English published between 1992 and 2015. A total of 763 trials were identified, 77 of which met the minimum quality standards, of which only nine trials contained data on hourly systolic BP for at least 24 hours as measured by ABPM. A total of 7710 patients were included in the study (884 patients who received azilsartan, valsartan - 1650, candesartan - 432, losartan - 245, olmesartan - 290, telmisartan - 1998, lisinopril - 356, perindopril - 577, enal-april - 89, amlodipine - 692, 497 patients who received placebo). All trials were double-blind and included from 2 (n = 6; 55%) to >3 (n = 5; 45%) comparison groups. Losartan was the most widely studied drug agent (n = 3; 27%), followed by olmesartan (n = 3; 27%), azilsartan medoxomil (n = 3; 27%), telmisartan (n = 2; 18%), valsartan (n = 2; 18%), candesartan (n = 2; 18%), enalapril (n = 2; 18%), perindopril (n = 1; 9%), lisinopril (n = 1; 9%). Trial duration varied from six weeks to one year. There was little difference between studies in patient age, percentage of women, and body mass index. Mean age varied from 45.7 to 60.1 years, men were more prevalent among the examined patients, mean systolic BP value (M ± SD) varied from 140.0 ± 12.7 to 170.5 ± 12.6 mm Hg, mean diastolic BP varied from 86.0 ± 10.1 to 104 ± 5.0 mm Hg. In patients with stage 1 and 2 hypertension, azilsartan medoxomil 40 and 80 mg was more effective than other ARBs and ACE inhibitors, according to ABPM findings. Patients treated with azilsartan medoxomil demonstrated the lowest BP variability during the day. Key words: hypertension, ambulatory blood pressure monitoring, antihypertensive effect, azilsartan medoxomil.
