CC BY
25Оценка антигипертензивной эффективности и безопасности моксонидина при лечении неосложненного гипертонического криза
С.Н.Терещенко, Н.И.Гапонова, В.Р.Абдрахманов. От участников исследования AVES.
Центры, участвующие в клиническом исследовании: координатор исследования С.Н.Терещенко, Москва; М.В.Архипов, Екатеринбург; Э.Г.Волкова, Челябинск; А.С.Галявич, Казань; Е.Д.Космачева, Краснодар; Г.В.Матюшин, Красноярск; И.В.Медведева, Тюмень; Н.В.Мезенцева, Новосибирск; С.В.Недогода, Волгоград; Д.В.Тимонин, Ижевск; Т.В.Тюрина, Ленинградская область; С.В.Шлык, Ростов-на-Дону; И.В.Фомин, Нижний Новгород; Г.И.Фурменко, Воронеж
Резюме
Цель. Оценить клиническую эффективность и безопасность селективного агониста имидазолиновых ¡¡-рецепторов моксонидина по сравнению с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента каптоприлому больных с неосложненным гипертоническим кризом (НГК).
Материал и методы. Обследованы 225 пациентов (125 женщин, 100 мужчин) в возрасте 56,2+14,4 года с НГК. Пациенты были рандомизированы в группу моксонидина (n=113) c однократным назначением 0,4 мг препарата внутрь и группу каптоприла (n=112) с однократным приемом 25 мг. Наряду с общеклиническим обследованием проводилось динамическое измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений, регистрация электрокардиограммы, определение уровней креатинина, калия и глюкозы в крови.
Показателями эффективности у пациентов являлись время наступления антигипертензивного эффекта, степень снижения АД и продолжительность антигипертензивного эффекта. Для оценки эффективности сравниваемых препаратов использовали суточное мониторирование АД. Анализировали динамику показателей в течение 12 ч.
Результаты. Антигипертензивный эффект в виде достоверного снижения систолического АД в 2 группах достигался через 30 мин, диастолического АД - через 60 мин от начала терапии, при этом степень снижения АД не превысила 25% от исходного уровня. Выявлено преимущество моксонидина, прежде всего в плане длительности антигипертензивного действия с устойчивым снижением уровня АД на протяжении всего периода наблюдения. Подтверждено благоприятное метаболическое действие моксонидина, в частности достоверное снижение содержания креатинина в крови. В группе моксонидина пациентов с эффективностью выше удовлетворительной наблюдалось достоверно больше на 26,9%, а с переносимостью выше удовлетворительной - на 18,8%.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости моксонидина при НГК в сравнении с каптоприлом. Препарат может успешно применяться для лечения НГК, начиная с догоспитального этапа, в особенности у пациентов с сопутствующей патологией (сахарный диабет, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность).
Ключевые слова: артериальная гипертония, гипертонический криз неосложненный, лечение, моксонидин, каптоприл.
Evaluation of the antihypertensive efficacy and safety of moxonidine in the treatment of uncomplicated hypertensive crisis
SN.Tereshchenko, NI.Gaponova, VRAbdrakhmanov. From the AVES Investigation participants.
The centers participating in the clinical trial: the study coordinator SN.Tereshchenko, Moscow; MVArkhipov, Yekaterinburg; E.GVolkova, Chelyabinsk; AS.Galyavich, Kazan; EDKosmacheva, Krasnodar; GVMatyushin, Krasnoyarsk; IVMedvedeva, Tyumen; NVMezentseva, Novosibirsk; S.VNedogoda, Volgograd; DV.Timonin, Izhevsk; TV.Tyurina, Leningrad Region; S.V.Shlyk, Rostov-on-Don; IVFomin, Nizhni Novgorod; GIFurmenko, Voronezh
Summary
Aim. To evaluate the clinical efficacy and safety of the selective imidazoline f-receptor agonist moxonidine versus the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in patients with uncomplicated hypertensive crisis (UHC).
Subjects and methods. Two hundred and twenty-five patients (125 women, 100 men) aged 56,2+14,4years with UHC were examined. The patients were randomized to a group of once-daily 0.4 mg moxonidine orally (n=113) and a group of once-daily 25 mg captopril (n=112). Dynamic measurements of blood pressure (BP) and heart rate, electrocardiogram recording, and determinations of blood creatinine, potassium, and glucose levels were made along with general clinical examination.
The efficacy indices in patients were time to the onset of antihypertensive action, degree of BP lowering, and duration of antihypertensive effect. duration. 24-hour BP monitoring was used to evaluate the efficacy of the drugs compared. The time course of changes in the parameters was analyzed for 12 hours.
Results. Both groups achieved an antihypertensive effect as a significant reduction in systolic and diastolic BP 30 and 60 min after therapy initiation, respectively; at the same time BP decreases did not exceed 25% of the baseline levels.
Moxonidine was found to be more effective mainly in the duration of its antihypertensive effect with a steady BP decline throughout the follow-up. There was evidence that moxonidine exerted a positive metabolic effect, particularly in significantly reducing blood creatinine levels. In the moxonidine group, the patients with above satisfactory efficacy were 26,9% significantly more and those with above satisfactory tolerance were 18,8% more.
Conclusion. The findings suggest that moxonidine versus captopril is highly effective and well tolerated in patients with UHC. The drug may be successfully used to treat UHC, starting in the prehospital period, especially in patients with concomitant diseases (diabetes mellitus, metabolic syndrome, chronic renal failure).
Key words: essential hypertension, uncomplicated hypertensive crisis, treatment, moxonidine, captopril.
Сведения об авторах
Терещенко Сергей Николаевич - д-р мед. наук, проф., руководитель отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ИКК им.АЛМясникова ФГУРКНПК Минздрава РФ, зав. каф. скорой мед. помощи ГБОУВПО МГМСУ им. АИЕвдокимова Гапонова Надежда Ильинична - канд. мед. наук, доц. каф. скорой мед. помощи ГБОУВПО МГМСУ им. АИЕвдокимова Абдрахманов Василь Рауфович - д-р мед. наук, проф. каф. скорой мед. помощи ГБОУВПО МГМСУ им. АИЕвдокимова
В Российской Федерации сохраняется устойчивая тенденция к высоким показателям распространенности артериальной гипертонии (АГ) и ее осложнений, в особенности гипертонических кризов (ГК). Так, за последние годы число вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу ГК увеличилось в среднем по Рос-
сийской Федерации в полтора раза, составляя 20% всех причин вызовов, а общее количество вызовов за год достигает 20 млн [1-3]. Хотя в структуре таких вызовов преобладают неосложненные гипертонические кризы (НГК), в прогностическом плане частое развитие таких кризов значительно повышает риск развития сердечно-сосуди-
Таблица 1. Клинико-демографические показатели больных в сравниваемых группах при рандомизации
Моксонидин (n=113) Каптоприл (n=112) Достоверность различий, р
Возраст, годы 56,0±12,9 56,3±15,9 0,864
Женщины, абс. (%) 64 (56,6) 61 (54,1) 0,788
Мужчины, абс. (%) 49 (43,4) 51 (45,9)
Курение, абс. (%) 29 (25,6) 24(21,4) 0,426
Масса тела, кг 84,3±14,6 82,6±12,9 0,348
Рост, см 168,5±9,20 168,2±8,96 0,816
Индекс массы тела, кг/м2 29,7±4,55 29,3±4,74 0,515
Длительность АГ, годы 15,2±1,9 14,3±1,3 0,729
Количество ГК в год 9,27±16,4 10,3±14,6 0,627
Исходное САД, мм рт. ст. 194,5±15,3 194,0±16,1 0,787
Исходное ДАД, мм рт. ст. 110,4±13,5 109,0±11,7 0,413
Исходный уровень ЧСС, уд/мин 83,1±13,1 84,6±12,9 0,375
Инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 13 (11,5) 12 (10,7) 1,000
Стенокардия 1-111 ФК, абс. (%) 46 (40,7) 43 (38,4) 0,785
ХСН 1-111 ФК по тш, абс. (%) 72 (63,7) 82(73,2) 0,152
ОНМК в анамнезе, абс. (%) 11 (9,9) 10 (9,0) 1,000
СД типа 2, абс. (%) 11 (9,7) 15 (13,4) 0,412
ХОБЛ, абс. (%) 11 (9,7) 7 (6,3) 0,462
Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ФК - функциональный класс, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.
стых осложнений. Как показало многоцентровое ретроспективное исследование ОСАДА (Оптимальное Снижение Артериального Давления при НГК у больных с Артериальной гипертензией) при частых НГК достоверно повышается риск развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), хронической сердечной недостаточности, ишемии и гипертрофии левого желудочка [4].
В связи с этим весьма актуальной остается проблема оказания эффективной и в то же время максимально безопасной неотложной антигипертензивной терапии больным с НГК.
С учетом ведущей роли симпатической гиперактивности в патогенезе АГ и ГК в последние годы интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику симпатолитиков нового поколения, таких как высокоселективный агонист имидазолиновых рецепторов мок-сонидин (Физиотенз, Abbott Products).
Моксонидин избирательно взаимодействует с Ij-имида-золиновыми рецепторами, расположенными в стволе головного мозга, что приводит к снижению симпатической активности [5]. Моксонидин обладает высоким сродством к имидазолиновым Ij-рецепторам и в отличие от традиционных антигипертензивных препаратов - симпатоли-тиков (клонидин, метилдопа) лишь незначительно связывается с центральными а2-адренорецепторами [6].
Снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) при однократном и продолжительном приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением общего периферического сопротивления сосудов, в то время как какое-либо существенное влияние на сердечный выброс и легочную гемодинамику не отмечено [7-8].
Экспериментальные и клинические исследования показали высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость препарата как при однократном приеме, так и при длительном лечении [7-11].
Обнадеживающие результаты были получены при купировании НГК в условиях оказания скорой медицинской помощи. При однократном назначении 0,4 мг препарата внутрь у пациентов с НГК в 90,9% случаев удалось добиться снижения АД до оптимальных значений. Ни одного случая снижения АД, которое могло бы быть опасным, т. е. ниже 110 мм рт. ст. и/или 70 мм рт. ст., отмечено не было [12].
Вместе с тем до настоящего времени в нашей стране практически не проводились многоцентровые контролируемые исследования эффективности и безопасности моксонидина в сравнении с другими антигипертензив-ными препаратами.
Данное исследование являлось независимым и проведено под эгидой ВНОК.
Цель работы - оценить клиническую эффективность и безопасность селективного агониста имидазолиновых ^-рецепторов моксонидина по сравнению с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) кап-топрилом у больных с НГК.
Материал и методы
В исследование были включены 225 пациентов с НГК, которые находились на стационарном лечении в 14 клинических центрах России.
НГК определяли как криз, который протекает с минимальными субъективными и объективными симптомами на фоне имеющегося существенного повышения АД более 180/100 мм рт. ст. (или на 30% от обычных для больного цифр АД), не сопровождающийся острым развитием поражения органов-мишеней и требующий снижения АД в течение нескольких часов.
Средний возраст пациентов составил 5б,2±14,4 года, из них было 100 (44,4%) мужчин и 125 (55,6%) женщин.
Критериями включения в исследование являлись: возраст старше 18 лет, НГК, в анамнезе стойкая АГ, наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.
Основные критерии невключения в исследование: осложненный ГК (острый период инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, острая левожелудочковая недостаточность, ОНМК/транзиторная ишемическая атака, острая гипертоническая энцефалопатия, острая почечная недостаточность, расслаивающая аневризма аорты, эклампсия, феохромоцитома, послеоперационное кровотечение).
Больные были случайным образом рандомизированы на две группы. Как видно из табл. 1, группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, исходному уровню САД и ДАД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), факторам риска (курение, сахарный диабет - СД типа 2, избыточная масса тела), длительности и степени АГ, а также по выраженности сердечно-сосудистого риска.
Для снижения АД пациентам основной группы (n=113) был назначен селективный агонист имидазолиновых Ij-рецепторов моксонидин (Физиотенз, Abbott Products) внутрь в дозе 0,4 мг однократно. Пациентам в группе сравнения (n=112) был назначен ИАПФ каптоприл внутрь в дозе 25 мг однократно.
В качестве критериев эффективности у пациентов учитывали:
• время наступления антигипертензивного эффекта;
• степень снижения АД;
• продолжительность антигипертинзивного действия.
Перед включением в исследование собирался полный
анамнез заболевания, жалобы и симптомы, учитывались факторы риска, демографические показатели (пол, возраст, рост). Физикальный осмотр пациента включал в себя определение индекса массы тела, динамическое измерение АД, ЧСС, регистрацию электрокардиограммы по общепринятой методике в 12 стандартных отведениях, определение уровней креатинина, калия и глюкозы в крови. Для оценки эффективности исследуемых лекарственных средств использовали суточное мони-торирование АД (СМАД) и ЧСС. После назначения исследуемых препаратов АД измеряли с интервалом 15 мин в течение 6 ч, а последующие 6 ч - с интервалом 30 мин. Анализировали динамику САД и ДАД, ЧСС в течение 12 ч.
Статистический анализ. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 17.0. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M), стандартного отклоне-
ния (±ЭЦ) и стандартной ошибки среднего значения (т) при нормальном распределении, а также в виде медианы (Мб) и значений верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей при распределении, отличном от нормального. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа, Т-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Вилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Качественные переменные сравнивались с помощью теста х2 и знакового критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (для двустороннего теста).
Биостатистик: доктор медицинских наук А.Г.Кочетов.
Результаты
Как было отмечено выше, больные, распределенные в группы сравнения, по основным исходным клинико-де-мографическим показателям достоверно не отличались друг от друга (см. табл. 1).
Среди причин, спровоцировавших развитие ГК у 225 больных, наиболее частыми в проведенном исследовании по убыванию частоты были:
• психоэмоциональное напряжение - 92 (40,9%) больных;
• неэффективная антигипертензивная терапия -42 (18,7%);
• нерегулярный прием антигипертензивных препаратов - 24 (10,7%);
• самостоятельная отмена антигипертензивных препаратов - 23 (10,2%);
• физическая нагрузка - 16 (7,1%);
• метеозависимость - 10 (4,4%);
• отсутствие антигипертензивной терапии - 4 (1,8%).
Течение НГК сопровождалось следующими клиническими симптомами, одинаковыми в сравниваемых группах:
• головная боль - 209 (92,9%) пациентов;
• одышка - 90 (40,0%);
• боль в груди - 84 (37,3%);
• психомоторное возбуждение - 25 (11,1%);
• неврологический дефицит - 19 (8,4%);
• носовые кровотечения - 16 (7,1%);
• головокружение - 9 (4,0%).
Таблица 2. Динамика САД у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом (M±SD)
Время Моксонидин (n=113) Каптоприл (n=112)
САД, мм рт. ст. Д, % САД, мм рт. ст. Д, %
Исходно 194,5±15,3 194,0±16,1
Через 30 мин 179,6±15,9* 7,6 179,2±18,2* 7,6
Через 60 мин 166,2±17,9* 14,5 165,4±18,6* 14,7
Через 2 ч 155,7±19,1* 19,9 151,2±23,0* 22,0
Через 6 ч 157,1±16,8* 19,2 150,9±14,7* 22,2
Через 12 ч 147,4±16,2* 24,2 155,4±16,6* 19,8
*Здесь и в табл. 3, 4, 7, 8: р<0,05 по сравнению с исходными значениями.
Таблица 3. Динамика ДАД у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом (M±SD)
Время Моксонидин (n=113) Каптоприл (n=112)
ДАД, мм рт. ст. Д, % ДАД, мм рт. ст. Д, %
Исходно 110,4±13,5 109,0±11,7
Через 30 мин 102,2±15,5 7,4 101,5±13,1 6,8
Через 60 мин 94,5±13,2* 14,4 95,2±13,2* 12,6
Через 2 ч 90,7±12,9* 17,8 90,8±13,5* 16,6
Через 6 ч 89,1±10,9* 19,2 101,1±98,6* 7,2
Через 12 ч 87,9±10,8* 20,3 90,2±10,8* 17,2
Рис. 1. Динамика средних значений САД и ДАД на фоне терапии пациентов с НГК моксонидином и каптоприлом.
-•— Каптоприл -•— Моксонидин
Рис. 2. Динамика ЧСС на фоне терапии пациентов с НГК моксонидином и каптоприлом.
-•— Каптоприл -•— Моксонидин
Таблица 4. Динамика ЧСС у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом (M±SD)
Время Моксонидин Каптоприл
ЧСС, уд/мин Д, % ЧСС, уд/мин Д, %
Исходно 83,1±13,1 84,6±12,9
Через 30 мин 80,4±11,1 3,2 82,8±12,3 2,1
Через 60 мин 78,7±10,5* 5,2 80,1±12,3* 5,3
Через 2 ч 77,3±9,9* 6,9 77,7±10,8* 8,1
Через 6 ч 74,3±8,7* 10,5 75,0±10,2* 11,3
Через 12 ч 72,6±8,4* 12,6 73,4±9,4* 13,2
Таблица 5. Динамика клинических симптомов у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом
Симптом Моксонидин Каптоприл
Выраженность, баллы Д, % Выраженность, баллы Д, %
Головная боль
Исходно 2,18±0,09 2,45±0,07
30 мин 1,80±0,08 17 2,13±0,07 13
60 мин 1,13±0,08 48 1,45±0,08 40
2 ч 0,71±0,07 67 1,05±0,09 57
6 ч 0,32±0,05 85 0,76±0,08 68
12 ч 0,09±0,03 95 0,60±0,08 75
Боль в груди
Исходно 0,60±0,09 0,60±0,08
30 мин 0,48±0,07 20 0,44±0,07 26
60 мин 0,25±0,05 58 0,25±0,05 58
2 ч 0,12±0,03 80 0,16±0,05 73
6 ч 0,04±0,02 93 0,13±0,04 78
12 ч 0,01±0,01 98 0,08±0,03 86
Психомоторное возбуждение
Исходно 0,19±0,05 0,29±0,08
30 мин 0,14±0,04 26 0,15±0,05 48
60 мин 0,05±0,02 73 0,10±0,03 65
2 ч 0,04±0,02 78 0,07±0,03 75
6 ч 0,01±0,01 94 0,03±0,02 89
12 ч 0,01±0,01 94 0,03±0,02 89
Примечание: 0 баллов - отсутствие выраженности симптома; 1 балл - умеренная выраженность; 2 балла - средняя; 3 балла - высокая.
В 2 группах пациентов с НГК в результате лечения было достигнуто сопоставимое снижение как САД, так и ДАД (табл. 2, 3, рис. 1). При этом достоверное снижение уровня САД в 2 группах было достигнуто уже через 30 мин от начала лечения, в то время как аналогичная динамика для ДАД достигнута через 60 мин.
Сравнительный анализ степени снижения показателей САД подтвердил нарастающую положительную динамику в 2 группах от начала лечения до 6 ч наблюдения. Аналогичная динамика для ДАД прослеживалась только на протяжении 2 ч наблюдения, а дальнейшее снижение уровня ДАД через 6 и 12 ч наблюдалось только в группе моксонидина. При длительном наблюдении действия сравниваемых препаратов выявлены следующие различия. Так, если для САД динамика показателей практически одинакова как на первоначальном этапе наблюдения, так и через 2, 6 и 12 ч, то для ДАД через 6 и 12 ч отмечено дальнейшее продолжение антигипертензивного действия моксонидина.
В сравниваемых группах отмечено умеренное снижение исходно повышенной ЧСС с 83,1± 13,1 до 78,7±10,5 уд/мин через 60 мин от начала лечения у пациентов в группе моксонидина и с 84,6±12,9 уд/мин до 80,1±12,3 уд/мин в группе каптоприла (табл. 4, рис. 2).
На фоне положительного влияния препаратов на гемодинамику отмечено улучшение клинического состояния пациентов, а именно: снижение интенсивности головной боли, боли в груди, психомоторного возбуждения и других симптомов (одышка, неврологический дефицит, носовые кровотечения и т.д.). Сравнительный анализ выявил более значительную положительную динамику в группе моксонидина. Так, если через 60 мин от начала лечения в группе каптоприла интенсивность головной боли уменьшилась на 40%, то в группе моксонидина - на 48%, через 2 ч сравнительная динамика составила 57 и 67% соответственно, через 6 ч - 68 и 85%, а через 12 ч - 75 и 95% (рис. 3).
Более значимая динамика в группе моксонидина отмечена также в снижении интенсивности боли в груди: так, если через 60 мин степень снижения в 2 группах была одинаковой (58%), то через 2 ч соответствующая динамика составила 73% для каптоприла и 80% для моксонидина,
Таблица 6. Показатели САД и ДАД (мм рт. ст.) у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом по результатам СМАД (M±SD)
Время измерения Параметр Моксонидин Каптоприл Р
Исходно САД 190,4±20,0 191,3±16,5 0,780
ДАД 107,2±13,7 106,6±11,5 0,771
15 мин САД 188,4±19,2 186,3±17,2 0,486
ДАД 104,1±13,7 103,9±12,9 0,935
30 мин САД 179,6±17,2 177,3±20,5 0,460
ДАД 99,7±14,4 100,2±14,3 0,854
45 мин САД 176,1±17,8 169,6±18,0 0,030
ДАД 98,1±13,7 97,7±12,8 0,864
60 мин САД 170,2±18,5 161,8±20,3 0,219
ДАД 94,1±13,6 93,6±15,7 0,829
90 мин САД 161,6±20,5 151,0±21,4 0,002
ДАД 91,6±13,6 89,7±14,5 0,407
120 мин САД 157,0±21,9 146,3±20,7 0,003
ДАД 90,4±14,8 89,0±14,6 0,541
285 мин САД 147,9±17,5 154,8±18,8 0,022
ДАД 87,9±10,4 90,2±12,9 0,234
6 ч САД 148,8±14,8 157,8±19,0 0,002
ДАД 88,6±10,6 92,0±11,8 0,063
12 ч САД 142,7±15,2 154,1±16,2 0,000
ДАД 85,4±11,7 88,4±11,1 0,116
Рис. 3. Динамика снижения интенсивности головной боли на фоне терапии пациентов с НГК моксонидином и каптоприлом.
| | Моксонидин [Щ| Каптоприл
3,00 2,50 2,00 | 1,50
СС
ш
1,00 0,50
0,00
,67%
,185%
— ,
| 195%
Исходно 30 мин 60 мин 2 ч
6 ч
12 ч
Примечание. В процентах отражена степень снижения интенсивности головной боли.
через 6 ч - 78 и 93%, через 12 ч - 86 и 98% соответственно. В группе моксонидина наблюдалось и более значимое устранение психомоторного возбуждения, при этом степень снижения через 60 мин от начала лечения составила 73%, в то время как в группе каптоприла - 65%, через 6 и 12 ч - соответствующие значения достигли 94 и 89% (табл. 5).
При анализе полученных результатов СМАД выявлена одинаковая динамика снижения показателей АД в сравниваемых группах в первые 30 мин наблюдения. Вместе с тем достоверно более значительное снижение зафиксировано в группе моксонидина - с 285 мин по 12 ч для САД и с 6 ч по 12 ч для ДАД. Динамические показатели мониторирования АД на фоне терапии представлены в табл. 6.
При электрокардиографическом контроле в группах сравнения выявлена достоверная динамика урежения ЧСС, при этом коэффициенты корреляции показали, что чем выше исходное значение ЧСС, тем более выражена ее динамика через 24 ч. Динамика интервала ОТ в 2 группах оказалась незначительной и недостоверной (табл. 7).
Таблица 7. Динамика ЭКГ по данным средних значений ЧСС и интервала QT за 24 ч у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом (M±SD)
Время Параметр Моксонидин Каптоприл
Исходно ЧСС, уд/мин 80,8±12,3 81,3±16,4
QT, с 0,38±0,040 0,37±0,043
Через 24 ч ЧСС, уд/мин 72,8±8,00* 75,1±9,68*
QT, с 0,39±0,029 0,38±0,037
Таблица 8. Динамика креатинина, глюкозы и калия у пациентов с НГК на фоне терапии моксонидином и каптоприлом (M±SD)
Показатель Моксонидин Каптоприл
M±SD Д, % M±SD Д, %
Креатинин исходно, мкмоль/л 114,0±16,4 95,6±22,3
Креатинин 24 ч, мкмоль/л 87,0±16,6* 23,6 93,8±23,2 1,8
Глюкоза исходно, ммоль/л 5,11±1,21 5,20±0,93
Глюкоза 24 ч, ммоль/л 5,18±0,78 1,33 5,29±0,75 1,70
Калий исходно, ммоль/л 4,40±0,47 4,34±0,40
Калий 24 ч, ммоль/л 4,34±0,48 1,36 4,27±0,38 1,61
Таблица 9. Эффективность терапии моксонидином и каптоприлом у пациентов с НГК
Эффективность Моксонидин (n=113) Каптоприл (n=112)
Отличная 26 (23,0%) 17 (15,2%)
Хорошая 71 (62,8%) 49 (43,8%)
Удовлетворительная 13 (11,5%) 37 (33,0%)
Плохая 2 (1,8%) 9 (8,0%)
При анализе динамики лабораторных показателей выявлено достоверное снижение концентрации креатинина в крови у пациентов с ГК на фоне терапии моксонидином -в среднем по группе на 23,6%, а концентрации глюкозы и калия не претерпели достоверных изменений (табл. 8).
Выявлена достоверно разная эффективность сравниваемых препаратов: в группе моксонидина количество пациентов с отличной эффективностью недостоверно больше на 7,8%, с хорошей эффективностью достоверно больше на 19%, чем в группе каптоприла. Пациентов с удовлетворительной эффективностью оказалось достоверно больше на 21,5% в группе каптоприла, в этой же группе достоверно больше на 6,2% пациентов с плохой эффективностью (табл. 9)
Таким образом, пациентов с эффективностью выше удовлетворительной наблюдалось достоверно больше на 26,9% в группе моксонидина.
В группе моксонидина количество пациентов с отличной переносимостью оказалось недостоверно больше на 5,1%, с хорошей переносимостью достоверно больше на 13,6%. Пациентов с удовлетворительной переносимостью достоверно больше на 17% наблюдалось в группе каптоприла, в этой же группе недостоверно больше на 2,7% пациентов с плохой переносимостью.
Таким образом, пациентов с переносимостью выше удовлетворительной оказалось достоверно больше на 18,8% в группе моксонидина.
Нежелательных побочных явлений в проведенном исследовании у пациентов в группе моксонидина не отмечено.
В то же время у одного пациента в группе каптоприла появился кашель после приема препарата через 75 мин. Через 260 мин кашель прекратился самостоятельно.
Обсуждение
Эффективное и безопасное купирование ГК относится к числу важнейших задач неотложной кардиологии. В практическом плане наибольшее значение имеет выбор лечебных мероприятий - препарата, пути введения, предполагаемая скорость и уровень снижения АД, при этом решающее значение придается правильной интерпретации жалоб и симптомов, а не абсолютный уровень АД [13].
Согласно Федеральной программе «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» для лечения НГК предпочтительным является пероральный способ назначения антигипертензивных препаратов, позволяющий добиваться постепенного снижения АД с исключением избыточного снижения. В связи с этим большой практический и научный интерес представляет изучение селективного агониста Ij-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенз, Abbott Products).
Проведенное нами исследование по эффективности и безопасности при лечении больных с НГК моксониди-ном в сравнении с ИАПФ каптоприлом подтвердило достоверное снижение АД в 2 группах, а также улучшение клинического состояния и лабораторных показателей.
При детальном анализе динамики уровня АД выявлено одинаковое начало наступления антигипертензивного эффекта, достигающего достоверных значений уже к 30 мин от приема препаратов. Следует отметить одинаковую степень антигипертензивного эффекта сравниваемых препаратов. При этом назначение выбранных нами доз - 0,4 мг моксонидина и 25 мг каптоприла - не сопровождалось избыточным снижением уровня АД, превышающего 25% от исходных значений. Именно такой подход безопасного снижения АД соответствует современным клиническим рекомендациям [14].
Нами выявлено преимущество моксонидина в плане длительности антигипертензивного действия, когда устойчивая тенденция дальнейшего снижения уровня АД сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (24 ч) при однократном приеме препарата. Такой длительный контроль АД весьма привлекателен для практики оказания скорой медицинской помощи пациентам с НГК, что во многих случаях исключает необходимость повторных вызовов бригад скорой и неотложной медицинской помощи и госпитализации пациентов в стационар.
Вероятно, такой длительный антигипертензивный эффект объясняется фармакокинетическими особенностями моксонидина, а именно: препарат неодинаково распределяется в тканях головного мозга с максимальной концентрацией в области ростральных вентролатераль-ных ядер (область RVLM) продолговатого мозга [15]. Тем самым приводит к устойчивому уменьшению симпатической активности, которая является важнейшим провоцирующим фактором в развитии ГК.
В группах сравнения выявлено одинаковое влияние препаратов по урежению исходно повышенной ЧСС, что, несомненно, является благоприятным фактором, улучшающим деятельность сердца. При этом на фоне приема выбранных нами доз препаратов не наблюдается избыточное брадикардизирующее действие и удлинение интервала QT.
Подтверждается благоприятное метаболическое и ор-ганопротективное действие моксонидина, в частности, отмечается достоверное снижение содержания креати-нина в крови [16-18]. Вероятно, такая положительная динамика является результатом благоприятного ренопро-тективного действия моксонидина путем непосредственного воздействия препарата на рецепторы к имидазоли-ну, расположенные в почечной ткани [16, 19, 20].
Прием сравниваемых препаратов сопровождается снижением уровня калия в крови, хотя указанная динамика не достигала достоверных значений, тем не менее этот факт подчеркивает необходимость динамического контроля электролитного баланса при купировании ГК. Возможно, отмеченная тенденция для моксонидина обусловлена активным влиянием препарата на почечную экскрецию электролитов и воды [21].
Следует отметить высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость моксонидина. Выраженных побочных эффектов на фоне терапии у пациентов с НГК в настоящем исследовании не выявлено.
Выводы
1. Антигипертензивный эффект моксонидина у больных с НГК при однократном применении отмечается через 30 мин от начала лечения.
2. Моксонидин снижает АД постепенно, и степень снижения АД не превышает 25% от исходного уровня.
3. Продолжительность антигипертензивного эффекта моксонидина сохраняется в течение 12 ч от момента приема препарата, и дополнительного применения других антигипертензивных препаратов не потребовалось ни одному пациенту.
4. Моксонидин может рассматриваться в качестве препарата выбора для лечения НГК, начиная с догоспитального этапа, в особенности у пациентов с дополнительными факторами риска (курение, избыточная масса тела) и/или сопутствующей патологией (СД типа 2, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность и т.п.).
Литература
1. Руксин ВВ., Гришин ОВ. Неотложная помощь при повышении артериального давления, не угрожающем жизни. Кардиология. 2011; 2: 45-512. Здравоохранение в России 2005. Статистический сборник. М.: Росстат, 2006; 312.
3. Слепушенко ИА Совершенствование организации скорой медицинской помощи в Российской Федерации. Скорая помощь. 2007; 3: 3-6.
4. Колос ИИ, Чазова ИЕ., Терещенко СН, Наконечников CH. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с частыми гипертоническими кризами. Тер. архив. 2009; 9:9-12.
5. Ernsberger PR, Westbrooks KL, Christen MO et al. A second generation о/centrally acting antihypertensive agents act оп putative ¡1-imidazoline receptors. J CardiovascPharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): S1-S10.
6. Schwarz W, Kandziora J. Long-term experiences with moxonidine, a new antihypertensive agent. FortschrMed 1990; 32: S616-S620.
7. Mitrovic V, Patyna W, Muting J, SchlepperM. Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5:967-72.
8. Prichard BNC. Clinical pharmacology of moxonidine. In: van Zwieten PA et al, editors. The I1 Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med 1996:31-47.
9. Trieb G et al. Long-term evaluation of the antihypertensive efficacy and tolerability of the orally acting imidazoline I1 receptor agonist moxonidine in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Eur J Clin Res 1995; 7: 227-40.
10. Haxhiu MA, Dreshaj I, Erokwu B et al. Vasodepression elected in hypertensive rats by the selective I-imidazoline agonist moxonidine administered into the rostral ventrolateral medulla. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl. 4): S11-S15.
11. Haxhiu MA, Dreshaj I, SchKfer SG et al. The I1-imidazoline agonist moxonidine is a selective central antihypertensive: lack of depressant action on central respiratory drive. Cardiovasc Drugs Ther 1993;
7 (Suppl. 2): 155 (Abstr 155).
12. Руксин ВВ, Гришин ОВ. Дифференцированная терапия неотложных состояний, связанных с повышением артериального давления.Арт. гипертензия. 2010; 3:292-8.
13. Терещенко С.Н. Гипертонические кризы: диагностика и лечение. В кн.: Чазов ЕИ., Чазова ИЕ. (ред.). Руководство по артериальной гипертонии.М.: Media Medica, 2005; 677-89.
14. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации: Всерос. национальное общество кардиологов. М: Меди Эксмо. 2009; 5-3415. Theodor R, Weimann H-J, Weber Wet al. Absolute bio-availability of moxonidine. Eur J Dmg Metab Pharmacokinet 1991; 16 (2): 153-9.
16. Vonend O, Marsalec P, Russ H et al. Moxonidine tmatment of hypertensive patients with advanced renal failure. JHypertens 2003; 21: 1709-17.
17.Люсов ВА, Евсиков ЕМ., Машукова ЮМ. и др. Этиологические и патогенетические факторы в развитии гипертонических кризов у больных с первичной артериальной гипертонией. Рос. кард. журн. 2008; 4:5-1518. Зелвеян ПА, Буниатян М.С., Ощепкова ЕВ. и др. Показатели статистической и динамической прессорной нагрузки (по данным суточного мониторирования АД) и функциональное состояние почек у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 2011; 4:31-7.
19. RitzE, Amann K, Fliser D. The sympathetic nervous system and the kidney: its importance in renal diseases. Blood Press 1998; 7 (Suppl. 3): 14-9.
20. Strojek K, Grzeszczak W, Gorska J et al. The effect of moxonidine on albumin excretion in normotensive, microalbuminuric type 1 diabetic patients. 36th Ann Meeting of the EASD (2000), Ierusalem, Israel, 17-21 September.
21. Kraft K, Vetter H. Twenty-four-hour blood pressure profiles in patients with mild-to-moderate hypertension: moxonidine versus captopril. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (Suppl.): S29-S33.
*
