CC BY
14
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Научная статья УДК 615.07
doi: 10.19163/1994-9480-2022-19-2-135-142
ОЦЕНКА АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ С2,С3-ХИН ОКСАЛИНА
Д.В. Мальцев1,2, А.А. Спасов1,2, М.О. Скрипка1,2, М.В. Мирошников1 , Л.Н.Диваева3, А.С. Морковник33, А.А. Зубенко4, А.И. Клименко4
1 Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия 2Волгоградский медицинский научный центр, Волгоград, Россия 3Научно-исследовательский институт физической и органической химии, Ростов-на-Дону, Россия 4Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт, Новочеркасск, Россия
Автор, ответственный за переписку: Мария Олеговна Скрипка, rete.mirabiLe.renis@gmaiL.com
Аннотация. Было исследовано анксиолитическое действие нового ряда производных С2,С3-хиноксалина с применением методик «Тревожно-фобическое состояние» и «Темная/светлая камера» в сравнении диазепамом. Отмечено, что присутствие фенильного заместителя в С3-положении, не содержащего элементы с отчетливой электроотрицательностью, а также 2-метил-(4,5-диметоксифенил)-^метилэтан-1-амина в положении С2 положительно влияло на проявление противотревожной активности новых производных С 2,С3-хиноксалина. Для наиболее активного соединения под шифром ЗДМ -4 была дополнительно проведена конфликтная методика «Наказуемое взятие воды по Vogel» для подтверждения анксиолитического действия вещества. Транквилизирующий потенциал соединения ЗДМ-4 представляет интерес для дальнейшего изучения. Ключевые слова: тревожно-фобическое состояние, темная/светлая камера, Vogel, анксиолитик, диазепам, хиноксалины
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-015-00164.
ORIGINAL RESEARCHES
Original article
ASSESSMENTOFANXIOLYTIC POTENTIAL OF NEW С2,С3- QUINOXALINE DERIVATIVES
D. V. Maltsev12, A.A. Spasov12, M.O. Skripka12, M. V. Miroshnikov1 , L.N. Divaeva3, A.S. Morkovnik33, A.A. Zubenko4, A.I. Klimenko4
1Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia 2VolgogradMedical Research Center, Volgograd, Russia 3Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russia 4North Caucasus Zone Scientific Research Veterinary Institute, Novochercassc, Russia
Corresponding author: Maria OLegovna Skripka, rete.mirabiLe.renis@gmaiL.com
Abstract. The anxiolytic effect of a new series of C2,C3-quinoxaLine derivatives was studied using the "Anxious-phobic state" and "Light/Dark chamber" techniques in comparison with diazepam. It was noted that the presence of a phenyl substituent at the C3 position, which did not contain eLements with a distinct eLectronegativity, as weLL as 2-methyL-(4,5-dimethoxyphenyL)-N-methyLethane-1-amine at the C2 position, had a positive effect on the manifestation of the anti-anxiety activity of new derivatives of C2,C3-quinoxaLine. For the most active compound under the code ZDM-4, the confLict
© Мальцев Д.В., Спасов А.А, Скрипка М.О, Мирошников М.В, Диваева Л.Н., Морковник А.С., Зубенко А.А, Клименко А.И., 2022
НЕСТПИК JOURNAL
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО = OF VOLGOGRAD STATE
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА MEDICAL I MM UNITY
method "Vogel Conflict test" was additionally carried out to confirm the anxiolytic effect of the substance. The tranquilizing potential of the ZDM-4 compound is of interest for further study.
Keywords: anxiety-phobic condition, light/dark chamber, Vogel, anxiolysis, diazepam, quinoxaline
Funding. The study was carried out with the financial support of the Russian Foundation for Basic Research project No. 20-015-00164.
Тревожные расстройства являются наиболее распространенными психическими заболеваниями [1, 2]. Тревога выполняет адаптивную функцию в стрессовых обстоятельствах, но может стать травмирующим фактором в том случае, когда у нее нет мотивации, и в таком случае она представляет собой клинический синдром [3].
В период эпидемии COVID-19 увеличилась распространенность тревожных состояний, а также депрессии и агрессивных эпизодов при одновременном снижении удовлетворенности жизнью [4].
Существующие анксиолитики, среди которых и производные бензодиазепина, не лишены серьезных побочных эффектов - седации, миорелаксации, нарушений координации внимания [5].
Поиск новых соединений с противотревожной активностью среди производных различных химических классов остается актуальной задачей [6].
Простота химического синтеза и широкий спектр биологических активностей позволяет позиционировать хиноксалиновый скаффолд как перспективный с точки зрения синтеза на его основе активных фармацевтических субстанций для лечения и профилактики ряда заболеваний [7].
В НИИ физической и органической химии Южного Федерального университета совместно с Северо-Кавказским зональным научно-исследовательским ветеринарным институтом были синтезированы неизвестные ранее о-хиноксалил-2-метил-производные р-арилэтиламинов и 2-хиноксалил-2-метил-^метилтриптамина [8].
Для настоящей работы был получен новый ряд соединений этого типа и изучено действие таких производных на центральную нервную систему лабораторных животных.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить противотревожное действие нового ряда производных С2,С3-хиноксалина под шифром ЗДМ.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проводились на 74 белых беспородных крысах-самцах массой 200-220 г и 42 белых
мышах-самцах массой 18-22 г, полученных из ФГУП ПЛЖ «Рапполово», Ленинградская область, Россия.
Животные были разделены на группы по 6 животных в каждой. Грызуны содержались в условиях вивария ВолгГМУ с естественным световым режимом при относительной влажности воздуха 40-50 % и температуре 22-24 °С на стандартной полнорационной диете для лабораторных животных (ГОСТ Р 50258-92).
Эксперименты одобрены локальным этическим комитетом ВолгГМУ, Волгоград, Россия, номер протокола: КВ 00005839 0004900 (ОН1ЯР).
Производные С2,С3-хиноксалина под шифрами ЗДМ-3, ЗДМ-4, ЗДМ-6, ЗДМ-7, ЗДМ-8 были синтезированы НИИ физической и органической химии ЮФУ г. Ростов-на-Дону совместно с лабораторией СевероКавказского зонального научно-исследовательского ветеринарного института.
Для первичной оценки противотревожного действия новых соединений их доза была рассчитана эквимолярно препарату сравнения диазепаму («Ре-ланиум», «Польфа», Польша) в дозе 1 мг/кг.
Контрольная группа животных получала растворитель (дистиллированную воду) внутрижелудочно в эквивалентном объеме.
Все соединения (табл. 1) вводили животным атравматичным металлическим зондом перорально за 30 минут до начала тестирования.
В тесте тревожно-фобического состояния животных предполагается, что для оценки эмоциональности животных необходимо учитывать их видо-специфическое реагирование на серию адекватных тест-стимулов, провоцирующих проявление основных эмоциональных состояний, таких как страх, тревожность и агрессия [9, 10].
Большинство тестов эксперимента проводятся в «Открытом поле». Тесты серии легко воспроизводимы, а полученные данные не требуют длительной обработки. Во время проведения теста крысам предъявляется два типа ситуаций, связанных с проявлением страха и тревоги: 1) столкновение с незнакомым неживым объектом или незнакомой ситуацией; 2) действие руки экспериментатора.
НЕСТПИК JOURNAL
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО = OF VOLGOGRAD STATE
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА MEDICAL I MM UNITY
Таблица 1
Химическое строение изучаемых производных С2,С3-хиноксалина и диазепама
№ Шифр
Ri
R2
HX Молекулярная масса
НХ
хиноксалин
ЗДМ-3
ЗДМ-4
ЗДМ-6
ЗДМ-7
2-метил-(4,5-диметоксифенил)-Ы-метилэтан-1-амин
Чх"1
4-бромфенил
фенил
СНз метил
4-бромфенил
HBr
HBr
HCl
HCl
573,33
493,43
416,97
497,89
ЗДМ-8
,Вг
2-метил-(1Н-индол-3-ил)-Ы-метилэтан-1-амин
4-бромфенил
471,40
Диазепам
7-хлоро-1-метил-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
284,7
1
2
3
4
5
В ходе выполнения эксперимента проводится девять отдельных тестов, оценивающихся в зависимости от времени выполнения животным: 1 - латентное время спуска с платформы; 2 - латентное время прохождения через отверстие; 3 - латентное время выхода из «домика»; 4 - латентное время выхода из центра «Открытого поля». В зависимости от реакции
животного: 5 - пячение в открытом поле; 6 - пячение на действие руки экспериментатора; 7 - затаивание; 8 - вокализация; 9 - прижимание ушей.
Результаты тестов оценивались по числу баллов от 1 до 4, где 4 балла соответствуют максимально поведению подопытных животных. Далее все баллы по каждому тесту суммировались, данные
JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY
сравнивались, и проводился анализ различий между группами животных: чем больше баллов в сумме, тем выше степень тревожности животного.
Установка «Темная/светлая камера» состояла из камеры 21 * 42 * 25 см, разделенной на освещенную и темную секции перегородкой с дверью. Мышь помещали в светлую часть установки и в течение 5 минут регистрировали процент времени, проведенного животными в светлой части установки [11].
В условиях методики «Наказуемого взятия воды по Vogel» животные подвергались водной деприва-ции на 72 ч без ограничений в корме, после чего за 48 ч до проведения теста животных на 5 мин индивидуально помещали в клетку, оснащенную поилкой и электродным полом для приучения. В экспериментальный день к поилке подключали электрод, крысу помещали в клетку на 10 мин и каждое взятие воды сопровождали электрическим разрядом (1 мА) спустя 10 с после начала приема жидкости животным [12]. Фиксировали общее количество подходов животных к поилке за период наблюдения.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением теста Краскелла - Уоллиса и пост-теста Данна в программе GraphPad Prism v.7.0. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты теста «Тревожно-фобическое состояние» более корректно оценивать комплексно, по сумме баллов по всем проведенным подтестам [9]. В первом тесте времени спуска с платформы наименьшую стрессированность наблюдали у крыс под влиянием диазепама и соединения ЗДМ-4: анксиолитическое
действие вещества ЗДМ-4 почти втрое превышало не только показатели группы контроля, но и препарата сравнения диазепама. Животные, получавшие соединения ЗДМ-4 и ЗДМ-8, в среднем быстрее проходили через отверстие (тест 2) по сравнению с группой контроля в 2 и 7 раз в балльном выражении, с оответственно. В тесте 3-латентного времени выхода из «домика» наиболее тревожно вели себя крысы, которым вводили соединения ЗДМ-З и ЗДМ-7, практически в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе. В остальных тестах значительного различия между экспериментальными группами обнаружено не было.
По сумме баллов в девяти тестах в группе контроля зафиксирован показатель в (5,60 ± 0,21) балла. Под влиянием диазепама в дозе 1 мг/кг показатель был снижен до (2,50 ± 0,45) балла, что значимо отличается от уровня контрольных значений. Наиболее активным по результатам данного теста можно охарактеризовать соединение ЗДМ-4, чей эффект находится на уровне группы диазепама - (2,10 ± 0,43) балла - и даже немного превышает уровень препарата сравнения.
У крыс под влиянием вещества ЗДМ-3 (9,80 ± 1,07) балла, наблюдали некоторые анксиогенные эффекты соединения - животные вели себя напряженно, боялись спускаться с платформы, а также были склонны к затаиванию и спонтанной вокализации.
В группах соединений ЗДМ-6 и ЗДМ-7 сумма баллов составила (6,00 ± 0,84) и (6,40 ± 0,42) соответственно, что незначительно выше контрольных параметров и не может характеризоваться противотревож-ным действием веществ. Показатели группы крыс, получавших вещество ЗДМ-8, оставались на уровне контрольных значений (4,00 ± 1,09) балла. Полученные данные представлены на рис. 1.
*Отличия статистически значимы по отношению к контролю, критерий Краскелла - Уоллиса и пост-тест Данна, p < 0,05.
Рис. 1. Анксиолитическое действие соединений ЗДМ-З, ЗДМ-4, ЗДМ-6, ЗДМ-7, ЗДМ-8 в сравнении с диазепамом, выраженное в сумме баллов по девяти тестам методики «Тревожно-фобическое состояние», крысы, внутрижелудочное введение, М ± SEM. Пунктиром отмечен уровень контрольных значений
По результатам теста «Темная/светлая камера» под влиянием исследуемых соединений время в светлом отсеке было повышено относительно контроля.
В то же время противотревожный эффект, сопоставимый с диазепамом, был отмечен лишь в группах соединений ЗДМ-З и ЗДМ-4.
Таким образом, анксиогенное действие соединения ЗДМ-З не подтвердилось, в то время как соединение ЗДМ-4 в условиях двух неконфликтных методик проявило анксиолитичсекий эффект на уровне диазепама (рис. 2).
*Отличия статистически значимы по отношению к контролю, критерий Краскелла - Уоллиса и пост-тест Данна, р < 0,05.
Рис. 2. Анксиолитическое действие соединений ЗДМ-З, ЗДМ-4, ЗДМ-6, ЗДМ-7, ЗДМ-8 в сравнении с диазепамом, в тесте «Темная/светлая камера», мыши, внутрижелудочное введение, М ± БЕМ. Пунктиром отмечен уровень контрольных значений
Для соединения с наибольшей противотревож-ной активностью под шифром ЗДМ-4 был проведен конфликтный тест «Наказуемого взятия воды по Уоде1» для подтверждения выявленной активности.
Под действием соединения ЗДМ-4 в дозе 3 мг/кг, эквимолярной диазепаму в дозе 1 мг/кг, животные статистически значимо чаще подходили к поилке, чем в группе контроля, и регистрируемый показатель не уступал препарату сравнения диазепаму (рис. 3).
*Отличия статистически значимы по отношению к контролю, критерий Краскелла - Уоллиса и пост-тест Данна, p < 0,05.
Рис. 3. Анксиолитическое действие соединения ЗДМ-4 в сравнении с диазепамом в тесте «Наказуемое взятие воды по Vogel», крысы, внутрижелудочное введение, М ± SEM. Пунктиром отмечен уровень контрольных значений
Согласно полученным данным, можно отметить, что для соединения ЗДМ-8 с индольным циклом
в положении не было отмечено высокой анксио-литической активности в условиях данного теста,
JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY
несмотря на наличие 4-бромфенила в R2, как и у наиболее активного соединения ЗДМ-4. Наиболее перспективным для проявления противотревожной активности новых производных С2,С3-хиноксалина является присутствие в положении 1 2-метил-(4,5-диметоксифенил)-^метилэтан-1-амина, хотя строение радикала R2 для таких производных также имеет большое значение. Наличие в С2-положении скаффолда фенильного (ЗДМ-4) радикала являлось фактором проявления анксиолитического эффекта соединений на уровне препарата сравнения диазепама, в то время как введение атома Br в пара-положение фенильного радикала (ЗДМ-З) приводило к проявлению эффектов под влиянием соединений, близкому к анксиогенному. Можно отметить, что соединения ЗДМ-3 и ЗДМ-7 отличаются только кислотным остатком, при этом уровень эффекта соединения ЗДМ-З превышает контрольные значения, а соединения ЗДМ-7 соответствует им. В структуре соединения ЗДМ-6 присутствует метильный заместитель в С3-положении - неполярный, как и у вещества ЗДМ-4, однако для соединения ЗДМ-6 не отмечено выраженного противотревожного свойства. Таким образом, присутствие фенильного заместителя в С3-положении, не содержащего элементы с отчетливой электроотрицательностью, а также 2-метил-(4,5-диметоксифенил)-Ы-метилэтан-1-амина в положении С2 положительно влияло на проявление противотревожной активности новых производных хиноксалина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Было проведено изучение анксиолитической активности нового ряда С2,С3-производных хиноксали-на под шифрами ЗДМ-З, ЗДМ-4, ЗДМ-6, ЗДМ-7, ЗДМ-8 в сравнении с диазепамом в условиях тестов «Тре-вожно-фобическое состояние» и «Темная/светлая камера». По результатам исследования показано, что транквилизирующий эффект соединения ЗДМ-4 можно оценить как высокий и сопоставимый с препаратом сравнения диазепамом. Можно отметить, что присутствие в положении С3 хиноксалинового скаффолда неполярных заместителей приводит к выраженной анксиолитической активности новых соединений. Соединение ЗДМ-4 представляет интерес для дальнейшего доклинического изучения.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Александровский Ю.А. Социогенные психические расстройства // Российский психиатрический журнал. 2014. № 3. С. 19-23.
2. Bandelow B., Michaelis S., Wedekind D. Treatment of anxiety disorders // Dialogues Clin Neurosci. 2017. No. 19 (2). С. 93-107.
3. Anxiolytic activity of aqueous extract of Camellia sinensis in rats / R. Shastry, S.D. Ullal, S. Karkala [et al.] // Indian J Pharmacol. 2016. No. 48 (6). С. 681-686.
4. Sher L. COVID-19, anxiety, sleep disturbances and suicide // Sleep Med. 2020. No. 70. С. 124.
5. Анксиолитическая активность производных 11Н-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола и 2-мер-каптобензимидазола / А.А. Спасов, О.Н. Жуковская, Д.В. Мальцев [и др.] // Биоорг. хим. 2020. Т. 46, № 1. С. 92-100.
6. Анксиолитическая активность нового производного диазепино[1,2-а]бензимидазола - соединения ДАБ-19 / М.В. Мирошников, Д.В. Мальцев, А.А. Спасов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020. Т. 83, № 10. С. 3-8.
7. González M., Cerecetto H. Ouinoxaline derivatives: A patent review (2006-present) // Expert Opin. Ther. Pat. 2012. No. 22. C. 1289-1302.
8. New route to bioactive 2-(hetero)arylethylamines via nucleophilic ring opening in fused 7-acyl-2,3-dihydroazepines / A.A. Zubenko, A.S. Morkovnik, L.N. Divaeva [et al.] // Mendeleev Commun. 2020. No. 30. С. 28-30.
9. Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р. Антагонист рецепторов кортиколиберина астрессин снимает тревожно-фобические состояния у крыс, выращенных в социальной изоляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14, № 4. С. 24-29.
10. Шабанов П.Д., Морозов А.И., Лебедев А.А. Экспериментальное исследование нового анксиолитика транквири-дина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2016. Т. 15, № 2. С. 5-14.
11. Takao K., Miyakawa T. Light/dark transition test for mice // J Vis Exp. 2006. No. 1. P. 104.
12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013. 944 с.
REFERENCES
1. Alexandrovsky Yu.A. Sociogenic mental disorders. Rossiyskiy psikhiatricheskiy zhurnal = Russian Psychiatric Journal. 2014;3:19-23. (In Russ.).
2. Bandelow B., Michaelis S., Wedekind D. Treatment of anxiety disorders. Dialogues Clin Neurosci. 2017;19(2):93-107.
3. Shastry R., Ullal S.D., Karkala S., Rai S., Gadgade A. Anxiolytic activity of aqueous extract of Camellia sinensis in rats. Indian J Pharmacol. 2016;48(6):681-686.
4. Sher L. COVID-19, anxiety, sleep disturbances and suicide. Sleep Med. 2020;70:124.
5. Spasov A.A., Zhukovskaya O.N., Maltsev D.V. et al. Anxiolytic activity of 11H-2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1, 2-a]benzimidazole and 2-mercaptobenzimidazole derivatives. Bioorg. khim. = Bioorg. chem. 2020;46(1):92-100. (In Russ.).
6. Miroshnikov M.V., Maltsev D.V., Spasov A.A. et al. Anxiolytic activity of a new derivative of diazepino[1, 2-a]benzimidazole - compound DAB-19. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2020;83(10):3-8. (In Russ.).
JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE MEDICAL I MM UNITY
7. González, M., Cerecetto, H. Ouinoxaline derivatives: A patent review (2006-present). Expert Opin. Ther. Pat. 2012;22:1289-1302.
8. Zubenko A.A., Morkovnik A.S., Divaeva L.N., Demidov O.P., Sochnev V.S., Borodkina I.G., Drobin Y.D., Spasov A.A. New route to bioactive 2-(hetero)arylethylamines via nucleophilic ring opening in fused 7-acyl-2,3-dihydroazepines. Mendeleev Commun. 2020;30:28-30.
9. Lebedev A.A., Pshenichnaya A.G., Bychkov E.R. Cortico-liberin receptor antagonist astressin relieves anxiety-phobic conditions in rats raised in social isolation. Obzory po klinicheskoy
farmakologii i lekarstvennoy terapii = Reviews of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(4):24-29. (In Russ.).
10. Shabanov P.D., Morozov A.I., Lebedev A.A. Experimental study of a new anxiolytic tranquiridine. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii = Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. 2016;15(2):5-14. (In Russ.).
11. Takao K., Miyakawa T. Light/dark transition test for mice. J Vis Exp. 2006;1:104.
12. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1. A.N. Mironov (ed.). Moscow: Grif i K. Publ, 2013. 944 p. (In Russ.).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация об авторах
Дмитрий Васильевич Мальцев - кандидат биологических наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия, maltsevdmitriy@rambler.ru, http://orcid.org/0000-0002-2005-6621
Александр Алексеевич Спасов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия, aspasov@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-7185-4826
Мария Олеговна Скрипка - ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия, rete.mirabile.renis@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4173-7143
Михаил Владимирович Мирошников - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия, mihailmiroshnikov@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-9828-3242
Людмила Николаевна Диваева - кандидат химических наук, сотрудник лаборатории органического синтеза, Научно-исследовательский институт физической и органической химии, Ростов-на-Дону, Россия, divaevaln@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7275-0797
Анатолий Савельевич Морковник - доктор химических наук, сотрудник лаборатории органического синтеза, Научно-исследовательский институт физической и органической химии, Ростов-на-Дону, Россия, asmork2@ipoc.sfedu.ru
Александр Александрович Зубенко - доктор биологических наук, главный научный сотрудник, СевероКавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт - филиал Федерального Ростовского аграрного научного центра, Ростов-на-Дону, Россия; alexsandrzubenko@yandex.ru
Александр Иванович Клименко - ВРИО директора Северо-Кавказского зонального научно-исследовательского ветеринарного института - филиала Федерального Ростовского аграрного научного центра, доктор сельскохозяйственных наук, профессор, академик РАН, Новочеркасск, Россия; dzni@mail.ru, https://orcid.org/000-0002-1884-6114
Статья поступила в редакцию 25.03.2022; одобрена после рецензирования 13.04.2022; принята к публикации 30.05.2022.
The authors declare no conflicts of interests.
Information about the authors
Dmitry V. Maltsev - Candidate of Biological Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia, maltsevdmitriy@rambler.ru, http://orcid.org/0000-0002-2005-6621
МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА MEDICAL IMMUNITY
Alexander A. Spasov - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia, aspasov@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-7185-4826
Maria O. Skripka - Assistant of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia, rete.mirabile.renis@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4173-7143
Mikhail V. Miroshnikov - Candidate of Medical Sciences, Assistant of the Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia, mihailmiroshnikov@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-9828-3242
Lyudmila N. Divaeva - Candidate of Chemical Sciences, Employee of the Laboratory of Organic Synthesis, Scientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Rostov-on-Don, Russia, divaevaln@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7275-0797
Anatoly S. Morkovnik - Doctor of Chemical Sciences, Employee of the Laboratory of Organic Synthesis, Scientific Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Rostov-on-Don, Russia, asmork2@ipoc.sfedu.ru
Alexander A. Zubenko - Doctor of Biological Sciences, Chief Researcher, North Caucasus Zonal Research Veterinary Institute - Branch of the Federal Rostov Agricultural Research Center, Rostov-on-Don, Russia; alexsandrzubenko@yandex.ru
Alexander I. Klimenko - Acting Director of the North Caucasus Zonal Veterinary Research Institute, Novocherkassk, Russia, Doctor of Agricultural Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences; Rostov-on-Don, Russia; dzni@mail.ru, https://orcid.org/000-0002-1884-6114
The article was submitted 25.03.2022; approved after reviewing 13.04.2022; accepted for publication 30.05.2022.
