CC BY
40
Иммунология. 2018; 39(5-6)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-290-293 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Оспельникова Т.П.12, Морозова О.В.1-3, Андреева С.А.2, Исаева Е.И.1, Koлoдяжная Л.В.12, КолобухинаЛ.В.1, Меркулова Л.Н.1, Ершов Ф.И.1
ОТЛИЧИЯ СПЕКТРОВ РНК ИНТЕРФЕРОНОВ И ИНТЕРФЕРОН-ИНДУЦИРУЕМОГО ГЕНА МХ1 ПРИ ГРИППОЗНОЙ И АДЕНОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЯХ
1ФГБУ «НИЦЭМ им.Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, 123098, Москва,Россия; 2ФГБНУ НИИВС им.И.И. Мечникова, 105064, Москва, Россия;
3 ФГБУ Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России, Москва, Россия
При острых респираторных инфекциях вирусами гриппа А, В и аденовирусом у взрослых в начале заболевания выявлены РНК интерферонов (IFN) трёх типов с качественными и количественными отличиями в носоглоточных смывах и в лимфоцитах крови. Особенности спектров IFN при инфекции РНК-содержащим вирусом гриппа включают отсутствие РНК IFNp в лимфоцитах и наличие РНК IFNg в 50% смывов, в то время как при инфекции ДНК-содержащим аденовирусом РНК IFNp обнаружена во всех образцах лимфоцитов, а РНК IFNg отсутствовала. РНК IFNa не выявлена в смывах, а РНК IFNp и IFNg обнаружены преимущественно в смывах. Высокие частоты (80-100%) и уровни экспрессии гена IFNA у больных и здоровых не отличались. Выявлены высокие концентрации РНК белка МхА в результате инфекции вирусами гриппа и аденовирусом и индукции IFN I типа. Такие спектры IFN обеспечивают врождённую резистентность и последующий Th1 иммунный ответ с элиминацией вируса без последующих осложнений у больных.
Ключевые слова: интерфероны I, II, III типов; противовирусный белок МхА; врождённая резистентность; грипп и аденовирус.
Для цитирования: Оспельникова Т.П., Морозова О.В., Андреева С.А., Исаева Е.И., Koлoдяжная Л.В., КолобухинаЛ.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Отличия спектроврнк интерферонов и интерферон-индуцируемого гена mx1 при гриппозной и аденовирусной инфекциях. Иммунология. 2018; 39(5-6): 290-293. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-290-293
Ospelnikova T.P.1,2, Morozova O.V.1,3, Andreeva S.A.2, Isaeva E.I.1, Kolodyazhnaya L.V.1,2, Kolobukhina L.V.1, Merkulova L.N.1, Ershov F.I.1
FEATURES OF RNA SPECTRA OF INTERFERONS AND INTERFERON-INDUCED GENE MX1 FOR INFECTIONS OF HUMANS WITH INFLUENZA AND ADENOVIRUSES
'Federal State Budget Institution National Research Center of Epidemiology and Microbiology of N.F. Gamaleya of the Russian Ministry of Health, 123098, Moscow, Russia;
2Federal State Budget Scientific Institution Research Institute of Vaccines and Sera of I.I. Mechnikov, 105064, Moscow, Russia;
3 Federal Research Clinical Center of Physico-Chemical Medicine of the Federal Medical Biological Agency Moscow, Russia
Interferon (IFN) RNA of three main types with qualitative and quantitative differences between nasopharengeal swabs and blood lymphocytes were found for patients infected with the influenza virus A, B and adenovirus at the early stage of their diseases. Features of IFN RNA spectra include an absence of IFNp RNA in lymphocytes and detection of IFNg RNA in 50% nasopharyngeal swabs for infection with RNA-containing influenza viruses A and B, whereas for infection with DNA-containing adenovirus IFNp RNA was found in all samples of lymphocytes but IFNg RNA was missing. IFNa RNA was not revealed in swabs whereas IFNp and IFNg RNA were detected mainly in swabs. High frequencies (80-100%) and expression levels of IFNA gene were similar for patients with the acute respiratory infections and healthy donors. High RNA concentrations of MхA protein resulted from infection with the influenza virus and adenovirus and induction with IFN I type. The IFN spectra provided innate immunity and subsequent Th1 adaptive immune response with complete virus elimination with any clinical sequela.
Keywords: interferons of I, II, III types; antiviral protein МхА; innate immunity; influenza virus; adenovirus.
For citation: Ospelnikova T.P., Morozova O.V., Andreeva S.A., Isaeva E.I., Kolodyazhnaya L.V., Kolobukhina L.V., Merkulova L.N., Ershov F.I. Features of rna spectra of interferons and interferon-induced gene mx1 for infections of humans with influenza and adenoviruses. Immunologiya. 2018; 39(5-6): 290-293. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-290-293
For correspondence: Ospelnikova Tatiana P., PhD, MD, Head of the Laboratory of interferons of Federal State Budget Scientific Institution Research Institute of Vaccines and Sera of I.I.Mechnikov, E-mail: ospelnikovat@mail.ru
Information about authors:
Ospelnikova T.P. http:// orcid 0000-0002-1580-6096
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 19.06.18 Accepted 16.08.18
Для корреспонденции: Оспельникова Татьяна Петровна, канд. мед. наук, зав. лаб. интерферонов ФГБНУ НИИВС им.И.И. Мечникова, E-mail: ospelnikovat@mail.ru
ORIGINAL ARTICLE
введение
В настоящее время известно более 300 возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) - вирусов, относящихся к различным семействам ортомиксо-вирусов, парамиксовирусов, аденовирусов, риновирусов, бокавирусов, метапневмовирусов, коронавирусов и др. Молекулярно-генетические исследования также свидетельствуют о множественной и неуточненной этиологии ОРВИ. Несмотря на повсеместную циркуляцию респираторных вирусов среди резервуарных хозяев и в популяциях людей в течение всех сезонов года заболеваемость определяется врожденной резистентностью и специфическим иммунитетом. Частые ОРВИ свидетельствуют о нарушениях врожденного и адаптивного иммунитета [1-3].
По данным Роспотребнадзора ежегодно официально регистрируют до 30 млн. случаев ОРВИ, при этом значительная часть остаётся неучтённой. С 2014 г отмечено повышение показателей заболеваемости ОРВИ, что может быть обусловлено как усовершенствованием диагностики, так и увеличением относительной доли населения с иммунодефи-цитами [4- 6].
Начальный, необходимый и определяющий защиту организма врожденный иммунитет [7-10] включает анатомические, физиологические и воспалительные барьеры, а также клеточные элементы с интраэпителиальными субпопуляциями лимфоцитов [6]. При вирусных инфекциях происходит индукция экспрессии генов IFN, интерлейкинов (IL) Th1 иммунного ответа и затем IFN-стимулируемых генов (IFN stimulated genes (ISG)), среди которых общими являются ISG15, IL16, 2'5-олигоаденилат синтетаза-подобный ген (OASL), адгезионный G-связываемый рецептор Е5 (ADGRE5) [8].
Ген MX1 также индуцируется IFN I типа (а/р), но не IFNg, IL1, TNFa или другими цитокинами и кодирует противовирусный белок Myxovirus resistance protein (МхА) с молекулярной массой 76 кДа суперсемейства гуанозинтрифосфатаз (GTPase). Белок MxA обладает противовирусными свойствами против вирусов гриппа, парагриппа, кори, респираторно-синцитиального вируса, ротавируса и Коксаки, вируса гепатита В и тогото-вируса [11]. Роль белка MxA при аденовирусной инфекции в настоящее время мало изучена [12]. МхА ингибирует проникновение вирусов в клетки [13], захватывает нуклеокапсид-подобные структуры вирусов после их проникновения в клетки хозяина, подавляя репликацию вирусных геномных РНК и ДНК [14]. Вирусы ингибируются белком MxA на ранней стадии их жизненного цикла после проникновения в клетку организма-хозяина. Белок MxA человека накапливается в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме. Анализ экспрессии гена МХ1 может служить маркером дифференциации вирусных от бактериальных инфекций и свидетельством биодоступности IFN I типа.
Цель данного исследования состояла в анализе экспрессии генов IFN I, II, III типов, противовирусного белка МхА с использованием обратной транскрипции с ПЦР в реальном времени (ОТ-ПЦР-РВ).
Пациенты и методы
Пациентов (n = 17) обследовали в феврале-марте 2015 г. после поступления в стационар инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы на 1-2-е сутки заболевания согласно правовым аспектам оказания медицинской помощи с получением от них информированного согласия. Группу сравнения составили 15 практически здоровых волонтеров 25-63 лет без клинических и лабо-раторно подтверждённых признаков респираторных заболеваний.
Анализ носоглоточных смывов больных с острой респираторной вирусной инфекцией проводили посредством обратной транскрипции с последующей
полимеразной цепной реакцией с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов в реальном времени (ОТ-ПЦР-РВ). Диагноз с идентифицикацией возбудителя ОРВИ подтверждён посредством ОТ-ПЦР-РВ с использованием коммерческих наборов «Амплисенс® Influenza virus A/B-FL», «АмплиСенс® Influenza virus A/H1-swine-FL» и «АмплиСенс® Influenza virus А-тип-FL» для вирусов гриппа А и В; другие респираторные вирусы (РНК риновирусов, респираторно-синцитиального (РС) вируса, метапневмови-руса, вирусов парагриппа 1, 2, 3 и 4 типов, коронавирусов видов ОС43, Е229, NL63, HKUI, ДНК аденовирусов групп B, C и E и бокавируса) определяли с использованием набора «ОРВИ-АмплиСенс» («АмплиСенс», Москва).
Количественное определение РНК IFN а, в, у, X, противовирусного белка МхА в мононуклеарных клетках крови больных ОРВИ и здоровых доноров проводили посредством ОТ-ПЦР-РВ в соответствии с [15, 16]. Средние значения пороговых циклов флуоресценции (Ct) определены только для образцов крови, положительных в ОТ-ПЦР-РВ.
Статистическое сравнение выборочных долей и количеств цитокинов проводили c использованием критерия Стьюдента и ПО «Biostat». Принят уровень значимости различий p < 0,05.
результаты
Молекулярное типирование посредством ОТ-ПЦР-РВ выявило вирус гриппа A (H3N2) - у 4, вирус гриппа В - у 6 и аденовирус - у 7 больных, поступивших в стационар с острыми респираторными инфекциями.
В табл. 1 приведена клинико-лабораторная характеристика обследуемых больных. Среднетяжелое течение гриппа у поступивших в стационар пациентов проходило с головной болью, ломотой, сухим кашлем вследствие трахеита. У 1 пациента грипп осложнился лакунарной ангиной. Необходимо отметить, что на начальных стадиях заболевания гриппом у обследуемых пациентов концентрации лейкоцитов и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) оставались в пределах физиологических норм [17].
У больных с аденовирусной инфекцией регистрировали фаринготонзиллит (100 %), увеличение лимфатических узлов (77,8 %), ринит (74,1 %). В этой группе пациентов заболевание начиналось постепенно с кашля и насморка, умеренной головной боли. При осмотре отмечалась яркая гиперемия слизистой ротоглотки, умеренное увеличение подчелюстных и задне-шейных лимфатических узлов. У подавляющего большинства больных (88,9 %) значения температуры тела не превышали 38,1 °С, фебрильные значения температуры отмечены у 11,1 %. Течение заболевания средне-тяжелое, с развитием острого гайморита и пневмонией у 1 из 7 (14 %) пациентов. СОЭ повышена у 2 пациентов из 7 (28,5 %) с аденовирусной инфекцией, составляя 14 и 45 мм/час.
В табл. 2 приведены частоты детекции и пороговые циклы флуоресценции для РНК IFN а, в, у, l и противовирусного белка МхА, выделенных из лимфоцитов крови и смывов обследованных пациентов и здоровых людей.
Необходимо отметить наличие РНК IFN и МхА в смывах со слизистой носоглотки при качественных и количествен-
Таблица 1
Клинико-лабораторная характеристика обследуемых
Обследуемые Возраст, t °С Лейкоциты СОЭ, мм/час
с диагнозом годы •109/л
Грипп 22,4 ± 5,9 37,7 ± 1,1 7,41 ± 1,74 б,4 ± 4,4
n =10 19 [18; 33] 37,9 [3б; 39,б] 7,8 [4,7; 9,8] 5,5 [2; 1б]
Аденовирус 26,6 ± 11,5 37,б ± 0,б 10,19 ± 2,37 13,3 ± 14,4
n = 7 20 [18; 44] 37,7 [3б,3; 38,1] 9,2 [8,б; 15,2] 7 [4; 45]
Контроль 47,5 ± 16,8 3б,б (4-10) (2-12)
n = 15 54 [25; 63]
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 2
Частоты детекции (%) РНК и средние О для РНК трёх типов и МхА в лимфоцитах крови и носоглоточных смывах у пациентов с гриппозной и аденовирусной инфекциями
Показатель Грипп AdV Здоровые
лимфоциты | смывы лимфоциты | смывы лимфоциты | смывы
IFNa доля (%) 20 ± 13,3 0 62,5 ± 15,7* 0 26,7 ± 11,8* 0
а 34,8 ± 0,1 39,9 ± 4,6 36,8 ± 1,3
Копии в 1 мл крови 1,14102 1-101 2,76-Ш1
IFNß % 0 * 100 100 83,3 ± 16,7 93,3 ± 6,7* 86,7 ± 9,1
а - 28,5 ± 3,7 27,0 ± 1,5 46,0 ± 8,1 29,1± 1,7 30,6 ± 8,5
Копии в 1 мл крови 0 2,56-104 5,73-103
IFNy % 0 50 ± 16,7 0 0 * 0 40±13,1*
а 34,1 ± 2,6 36,5 ± 1,1
IFNX % 100 100 100 83,3 ± 16,7 93,3 ± 6,7 80 ± 10,7
а 23,7 ± 1,7 25,6 ± 4,9 20,2 ± 1,6 29,5 ± 4,7 20,2 ± 1,6 26 ± 4,8
Копии в 1 мл крови 2,42-105 2,74-106 2,74-106
МхА % 100 90 100 100 100 80
а 30,1 ± 3,6 33,29 ± 7,18 29,5 ± 2,8 31,90 ± 8,18 32,7 ± 2,4 34,20 ± 6,33
Копии в 1 мл крови 2,87403 4,34-103 4,74-102
Примечание. * - статистически значимые отличия показателей у больных респираторными инфекциями и здоровых добровольцев, р < 0,05.
ных отличиях мукозального и системного иммунного ответа. Для IFNa показано отсутствие РНК в смывах здоровых людей и при острых респираторных инфекциях, при повышенных частотах 62,5 ± 15,7 % в лимфоцитах при аденовирусной инфекции и отсутствии достоверных отличий между больными гриппом (20,0 ± 13,3 %) и здоровыми людьми (26,7 ± 11,8 %). РНК IFNß отсутствовала только в лимфоцитах больных гриппом при определении в большинстве (83—100 %) образцов крови и смывов больных и у контрольной группы. В противоположность экспрессии гена IFNa и аналогично IFNß, РНК IFNg обнаружена преимущественно в смывах при полном отсутствии в клетках крови. При аденовирусной инфекции экспрессии гена IFNg не выявлено ни в одном образце. Высокие частоты (80-100%) и уровни экспрессии генов IFNA, III типа и MX1, кодирующего противовирусный белок МхА, у больных и здоровых не отличались. В табл. 2 уровни экспрессии гена IFNA, сопоставимы в группах здоровых и больных респираторными заболеваниями. Количества РНК белка МхА в лимфоцитах крови при ОРВИ приблизительно в 10 раз превышали их уровень в контрольной группе.
Обсуждение
Анализ экспрессии генов IFN 3-х типов показал преимущества определения РНК в мононуклеарных клетках крови по сравнению с сыворотками как по общему количеству положительных образцов, так и по их количественным оценкам [15]. Экспрессия гена MX1 в клетках крови и слизистой носоглотки была индуцирована IFNa и IFNß, соответственно. Высокие уровни РНК белка МхА в клетках крови и слизистой свидетельствовали о биодоступности IFN I типов в этих клетках, о преимущественно вирусных инфекциях без ассоциаций с бактериями [18] и не обеспечивали полного ингибирования репликации вирусов гриппа и аденовируса на ранних стадиях инфекций.
Для гриппозной инфекции характерна одновременная индукция IFN I и III типов (табл. 2) [13]. Результаты ОТ-ПЦР-РВ, представленные в табл. 2, свидетельствуют о конститутивном высоком уровне экспрессии гена IFNA, в клетках крови и слизистой носоглотки. При этом РНК IFNa выявлена в лимфоцитах крови, а РНК IFNß - в смывах. Одновременное присутствие РНК IFN I и III типов в крови и смывах на начальных стадиях заболевания не только гриппозной, но и аденовирусной инфекции (см. табл. 2), возможно, синер-гично усиливает противовирусное действие каждого IFN в
отдельности [13, 19], но не предотвращают развитие острого вирусного заболевания у взрослых с необходимостью госпитализации. Несмотря на то, что IFNa и IFNl связываются с различными рецепторами, они модулируют активность единой группы ISG, что приводит к сходному ответу клеток [20-22]. Экспрессия ISG MX1 под действием IFNa в лимфоцитах крови и при индукции IFNp в клетках слизистой также зарегистрирована для инфекции РНК-содержащим вирусом гриппа и ДНК-содержащим аденовирусом (см. табл. 2) [13].
Заключение
Анализ экспрессии генов IFN I, II, III типов и противовирусного белка МхА в лимфоцитах и смывах больных показал различия в спектрах IFN при острой гриппозной и аденовирусной инфекциях, которые обеспечивали врождённую резистентность и последующий Th1 иммунный ответ с элиминацией вируса без последующих осложнений у больных.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Seth R.B., Sun L., Chen Z.J. Antiviral innate immunity pathways. Cell. Research. 2006; 16: 141-7.
2. Medzhitov R. Innate immunity: quo vadis? Nat. Immunol. 2010; 11(7): 551-3.
3. Biron C.A. Yet anotherrole for natural killer cells: cytotoxicity in immune regulation and viral persistence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(6): 1814-5.
4. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Информационное медицинское агентство. 2003. 5. Покровский В.И., Киселев О.И., Назаров П.Г. SARS: тяжелый острый респираторный синдром. Новый вирус - новая болезнь. Цитокины и воспаление. 2003; 2(2): 42-51.
6. Черешнев В.А., Черешнева М.В. Иммунологические механизмы локального воспаления. Медицинская иммунология. 2011; 13(6): 557-68.
7. Оспельникова Т.П. Роль интерферона при гриппе и генитальном герпесе. Вопросы вирусологии. 2013, 5: 4-10.
8. Sampson D.L., Fox B.A., Yager T.D., Bhide S., Cermelli S., McHugh L.C. et al. A Four-Biomarker Blood Signature Discriminates Systemic Inflammation Due to Viral Infection Versus Other Etiologies. Sci Rep. 2017; 7(1): 2914. doi: 10.1038/s41598-017-02325-8.
9. Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алёшкин В.А., Бондаренко Н.Л., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С. и др. Роль рецепторов врожденного иммунитета в инфекционной патологии и поддержании гомеостаза организма. Инфекционные болезни. 2018; 16(1): 70-8. DOI: 10.20953/1729-9225-2018-1-70-78.
10. Gankovskaya L.V., Bykova V.P., Namasova-Baranova L.S., Karaulov A.V., Rahmanova I.V., Gankovskii V.A. et al. Innate immunity gene expression by epithelial cells of upper respiratory tract in children with adenoid hypertrophy. Auris Nasus Larynx. 2018. pii: S0385-8146(17)30288-2. doi: 10.1016/j.anl.2017.11.011.
11. Chieux V., Hober D., Harvey J., Lion G., Lucidarme D., Forzy G., Duhamel M., Cousin J., Ducoulombier H., Wattre P. The MxA protein levels in whole blood lysates of patients with various viral infections. J Virol Methods. 1998; 70(2): 183-91.
12. Weber F., Wagner V., Kessler N., Haller O. Induction of interferon synthesis by the PKR-inhibitory VA RNAs of adenoviruses. J Interferon Cytokine Res. 2006; 26(1): 1-7.
13. Makris S., Paulsen M., Johansson C. Type I Interferons as Regulators of Lung Inflammation. Front Immunol. 2017; 8:259. doi: 10.3389/ fimmu.2017.00259. eCollection 2017.
14. Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe? J. ExpМed. 2010; 207: 2053-63.
15. Ospelnikova T.P., Morozova O.V., Isaeva E.I., Andreeva S.A., Lyzogub N.V., Kolodyaznaya L.V. et al. Respiratory Viruses and Proinflammatory Cytokines Imbalance in Adults and Children with Bronchial Asthma. Journal of Infectious Diseases & Preventive Medicine, 2016; 4(2): 1000138. DOI: 10.4172/2329-8731.1000138.
16. Морозова О.В., Оспельникова Т.П. Тест-система для определения РНК интерферона X, интерлейкина IL23 и противовирусного белка МхА. Патент на изобретение РФ №»2627179 от 28.07.2016, опубликован: 03.08.2017.
17. Новая популярная медицинская энциклопедия М.: Издательство «Энциклопедия». 2004; 157-8.
18. Оспельникова Т.П., Морозова О.В., Андреева С.А., Исаева Е.И., Колодяжная Л.В., Колобухина Л.В. и др. Особенности биомаркеров воспаления при гриппе. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2018; 3: 67-74.
19. Crotta S., Davidson S., Mahlakoiv T., Desmet C.J., Buckwalter M.R., Albert M.L. et al. Type I and Type III Interferons Drive Redundant Amplification Loops to Induce a Transcriptional Signature in Influenza-Infected Airway Epithelia. PLoS Pathog. 2013; 9(11): e1003773. doi: 10.1371/journal.ppat.1003773
20. Andreakos E., Salagianni M., Galani I.E., Koltsida O. Interferon's: Front-Line Guardians of Immunity and Homeostasis in the Respiratory Tract. Front Immunol. 2017; 8: 1232. doi: 10.3389/ fimmu.2017.01232. eCollection 2017.
21. Lazear H.M., Nice T.J., Diamond M.S. Interferon-X: Immune Functions at Barrier Surfaces and Beyond. Immunity. 2015; 43(1): 15-28. doi: 10.1016/j.immuni.2015.07.001.
22. Syedbasha M., Egli A. Interferon Lambda: Modulating Immunity in Infectious Diseases. Front Immunol. 2017; 8: 119. doi: 10.3389/ fimmu.2017.00119. eCollection 2017.
references
1. Seth R.B., Sun L., Chen Z.J. Antiviral innate immunity pathways. Cell. Research. 2006; 16: 141-7.
2. Medzhitov R. Innate immunity: quo vadis? Nat. Immunol. 2010; 11(7): 551-3.
3. Biron C.A. Yet anotherrole for natural killer cells: cytotoxicity in immune regulation and viral persistence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109(6): 1814-5.
4. Drannik G.N. Clinical Immunology and Allergology. М.: Informat-sionnoe meditsinskoe agentstvo. 2003. 603с. (in Russian)
5. Pokrovskiy V.I., Kiselev O.I., Nazarov P.G. SARS: severe acute re-
ORIGINAL ARTICLE
spiratory syndrome. New virus - a new disease. Tsitokiny i vospal-enie. 2003; 2(2): 42-51. (in Russian)
6. Chereshnev V.A., Chereshneva M.V. Immunological mechanisms of local inflammation. Meditsinskaya immunologiya. 2011; 13(6): 557568. (in Russian)
7. Ospelnikova T.P. The role of interferon in influenza and genital herpes. Voprosy virusologii. 2013, 5: 4-10. (in Russian)
8. Sampson D.L., Fox B.A., Yager T.D., Bhide S., Cermelli S., McHugh L.C. et al. A Four-Biomarker Blood Signature Discriminates Systemic Inflammation Due to Viral Infection Versus Other Etiologies. Sci Rep. 2017; 7(1): 2914. doi: 10.1038/s41598-017-02325-8.
9. Karaulov A.V., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Bondarenko N.L., Voropaeva E.A., Afanas'ev M.S. et al. Role of receptors of innate immunity in infectious pathology and maintenance of body homeosta-sis. Infektsionnye bolezni. 2018; 16(1): 70-78. DOI: 10.20953/17299225-2018-1-70-78. (in Russian)
10. Gankovskaya L.V., Bykova V.P., Namasova-Baranova L.S., Karaulov A.V., Rahmanova I.V., Gankovskii V.A. et al. Innate immunity gene expression by epithelial cells of upper respiratory tract in children with adenoid hypertrophy. Auris Nasus Larynx. 2018. pii: S0385-8146(17)30288-2. doi: 10.1016/j.anl.2017.11.011.
11. Chieux V., Hober D., Harvey J., Lion G., Lucidarme D., Forzy G. et al. The MxA protein levels in whole blood lysates of patients with various viral infections. J Virol Methods. 1998; 70(2): 183-91.
12. Weber F., Wagner V., Kessler N., Haller O. Induction of interferon synthesis by the PKR-inhibitory VA RNAs of adenoviruses. J Interferon Cytokine Res. 2006; 26(1): 1-7.
13. Makris S., Paulsen M., Johansson C. Type I Interferons as Regulators of Lung Inflammation. Front Immunol. 2017; 8:259. doi: 10.3389/ fimmu.2017.00259. eCollection 2017.
14. Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe? J. Exp.Мed. 2010; 207: 2053-63.
15. Ospelnikova T.P., Morozova O.V., Isaeva E.I., Andreeva S.A., Lyzogub N.V., Kolodyaznaya L.V. et al. Respiratory Viruses and Proinflammatory Cytokines Imbalance in Adults and Children with Bronchial Asthma. Journal of Infectious Diseases & Preventive Medicine, 2016; 4(2): 1000138. DOI: 10.4172/2329-8731.1000138.
16. Morozova O.V., Ospelnikova T.P. Test system for determination of interferon X RNA, interleukin IL23 and antiviral protein MxA. Patent of Russian Federation №2627179 оt 28.07.2016, opublikovan: 03.08.2017. (in Russian)
17. New popular medical encyclopedia/ Gl. red. V.I.Pokrovskiy. M.: «OOO «Entsiklopediya», 2004, 157-158. (in Russian)
18. Ospelnikova T.P., Morozova O.V., Andreeva S.A., Isaeva E.I., Kolo-dyazhnaya L.V., Kolobuhina L.V., Merkulova L.N., Burceva E.I., Mukasheva E.A., Ershov F.I. Features of biomarkers of inflammation in influenza. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii. 2018; 3: 67-74. (in Russian)
19. Crotta S., Davidson S., Mahlakoiv T., Desmet C.J., Buckwalter M.R., Albert M.L. et al. Type I and Type III Interferons Drive Redundant Amplification Loops to Induce a Transcriptional Signature in Influenza-Infected Airway Epithelia. PLoS Pathog. 2013; 9(11): e1003773. doi: 10.1371/journal.ppat.1003773
20. Andreakos E., Salagianni M., Galani I.E., Koltsida O. Interferon-Xs: Front-Line Guardians of Immunity and Homeostasis in the Respiratory Tract. Front Immunol. 2017; 8: 1232. doi: 10.3389/ fimmu.2017.01232. eCollection 2017.
21. Lazear H.M., Nice T.J., Diamond M.S. Interferon-X: Immune Functions at Barrier Surfaces and Beyond. Immunity. 2015; 43(1): 15-28. doi: 10.1016/j.immuni.2015.07.001.
22. Syedbasha M., Egli A. Interferon Lambda: Modulating Immunity in Infectious Diseases. Front Immunol. 2017; 8: 119. doi: 10.3389/ fimmu.2017.00119. eCollection 2017.
Поступила 19.06.18 Принята в печать 16.08.18
