CC BY
221
© коллектив авторов, 2015
удк 615.37:547.962.4].03:616.831-002-022:578.833.26]-084
Олефир Ю.В., Меркулов В.А., Воробьёва М.С., Рукавишников А.В., Бондарев В.П., Шевцов В.А.
отечественный препарат иммуноглобулина человека для экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита
ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, 127051, Москва
Клещевой энцефалит (КЭ) - тяжелая арбовирусная природно-очаговая инфекция, передающаяся через укусы ик-содовых клещей, распространенная от дальневосточных регионов до областей северо-запада европейской части России. Наиболее эффективный путь борьбы с этой инфекцией - массовая специфическая профилактика. Существенное значение в деле специфической профилактики имеет экстренная профилактика с помощью иммуноглобулина против КЭ, применяемая к лицам, подвергшимся укусам клещей в эндемических очагах КЭ. В статье проведен анализ становления этого препарата. Участие специалистов различных научных и производственных учреждений СССР, а затем и России, в создании системы отбора донорской крови, разработке технологии производства препарата, результатов применения для лечения различных клинических форм клещевого энцефалита, схем и доз для экстренной профилактики при укусах клещей.
Определены недостатки, перспективы совершенствования и унификации регламентированных документов на этот препарат.
Ключевые слова: клещевой энцефалит; иммуноглобулин человека против КЭ; иммуноглобулин G; реакция торможения гемагглютинации (РТГА); иммуноферментный анализ (ИФА); титр антител; метод Кона; фракционирование, лечение КЭ; экстренная иммунопрофилактика; экспертиза нормативных документов.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(6): 353-357. Olefir U.V. , Merkulov VA. , VorobievaM.S. , RukavishnikovA.V. , Shevtsov V.A.
RUSSIAN PREPARATION OF HUMAN IMMUNOGLOBULIN FOR URGENT PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF TICK-BORNE ENCEPHALITIS
Federal State Budgetary Institution "Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Product" of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow
Tick-borne encephalitis (TBE) is a severe arbovirus natural focal infection transmitted through Ixodes ticks biting. It spreads from the Far-Eastern regions to North-Western regions of European part of Russia. The most effective way to fight against this infection is a specific mass prophylaxis. The significant specific prophylaxis is emergency prophylaxis with immunoglobulin against TBE being used for persons who have been bitten by ticks in TBE-endemic areas. The preparation creation is analyzed: the participation of specialists of various scientific and industrial institutions of USSR and then Russia in donor blood selection system creation, the development of producing technology, the results in treatment of tick-borne encephalitis various clinical forms, the schemes and doses for urgent prevention after tick bites. The preparation shortcomings, the perspectives for its improvement and for unification of regulating documents are described.
Keywords: tick-borne encephalitis; human immunoglobulin against TBE; immunoglobulin G; the reaction of hemaggluti-nation-inhibition; enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); antibodies; Con method; fractionation; TBE treatment; emergency immunization; examination of normative documents.
citation: Immunologiya.2015; 36(6): 353-357.
Клещевой энцефалит (КЭ) - тяжелая арбовирусная природно-очаговая инфекция, передающаяся через укусы иксодовых клещей, распространенная от дальневосточных регионов до областей северо-запада европейской части России. Основными переносчиками и, одновременно, хозяевами вируса являются два вида иксодовых клещей - Ixodes persul-catus и Ixodes ricinus. Основной путь заражения - трансмиссивный.
Люди инфицируются через укус иксодового клеща при посещении леса с производственными или хозяйственно-бытовыми целями. Большая часть заражений приводит к возникновению инаппарантной инфекции; развившееся после инфицирования заболевание полиморфно и охватывает большой диапазон - от стертых до тяжелых форм с параличами и пожизненными остаточными явлениями. Последнее 20-летие характеризуется беспрецедентным ростом заболеваемости. Ежегодно число заболевших лиц с установленным
Для корреспонденции: Олефир Юрий витальевич, Olefir@ expmed.ru
For correspondence: Olefir Yury Vitalyevich, [email protected]
диагнозом клещевой энцефалит колеблется в среднем от 2000 до 3000 пациентов, но бывает и значительно выше (в 1996 г. число заболевших КЭ достигало около 10 000 случаев). Наиболее эффективный путь борьбы с этой инфекцией - массовая специфическая профилактика. Существенное значение в деле специфической профилактики имеет экстренная профилактика с помощью иммуноглобулина против КЭ, применяемая к лицам, подвергшимся укусам клеща в эндемических очагах КЭ в России. Специфическое лечение КЭ иммуноглобулином применяется только в России.
Для экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита специфические иммуноглобулины применяются в России достаточно широко, т.к. для этой цели практически отсутствуют специальные лекарственные терапевтические средства, направленные на воздействие и элиминацию возбудителя. При введении специфических иммуноглобулинов в организм человека создается пассивный иммунитет против инфекции, направленный на нейтрализацию вируса антителами против вируса КЭ.
Большой вклад в разработку тактики применения специфического иммуноглобулина направленного действия для экстренной профилактики и лечения КЭ внесли специалисты
Хабаровского НИИЭМ во главе с профессором Верета Л.А., а также специалисты из Омска, Иркутска, Томска.
При внутримышечном введении специфические антитела достигают защитного уровня уже через 24-48 ч после инъекции, отмечена зависимость «доза - эффект» как по титру антител, так и по объему вводимого препарата. При этом введение препарата должно быть проведено своевременно, но не позднее 3 дней после укуса клеща. Период выведения антител из организма человека составляет 4-5 недель после введения. Применение иммуноглобулина человека против КЭ, как правило, не вызывает развития сильных побочных явлений. Возможны проходящие в течение 2-3 дней после инъекции покраснение, болезненность в месте введения, редко - небольшое повышение температуры тела до 37,5°С [1-6].
создание и совершенствование препарата «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита»
До 70-80-х годов прошлого столетия в России и за рубежом производили иммунопрепараты из плацентарной и абортной крови. Получение сырья и его отбор по титру антител к вирусу КЭ проводился, в основном, в регионах, эндемичных по клещевому энцефалиту, что обеспечивало производство иммунопрепаратов, содержащих специфические антитела с максимальным титром в реакции торможения гемагглютинации (РТГА) 1:20-1:40. Иммунопрепараты на основе плацентарной и абортной крови обладали недостатками: содержали большое количество гемопигментов, гонадотропинов, трансплантационных антигенов и других нежелательных примесей. Впоследствии по этой причине, а также в связи с резким снижением иммунной прослойки по антителам к вирусу КЭ среди населения эндемичных по КЭ регионов, выпуск низкоактивного иммуноглобулина человека против КЭ из плацентарного и абортного сырья был прекращен [7].
Впоследствии препарат «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» стали производить на основе плазмы крови доноров. Для этих целей проводится отбор образцов индивидуальной плазмы по титру антител к вирусу КЭ. Для получения плазмы используют доноров, проживающих в эндемичных по КЭ регионах России. Титр антител в образцах плазмы должен быть не ниже 1:10 в РТГА, что позволяет получать после фракционирования, концентрации и очистки сливной плазмы препарат, концентрированный по иммуноглобулину IgG, с активностью в РТГА не менее 1:80 [8, 9].
Появление в 1980-1984 гг. новой отечественной концентрированной очищенной культуральной вакцины против КЭ позволило перейти к получению специфического иммуноглобулина на основе плазмы крови доноров, привитых против КЭ. В РФ производство донорского иммуноглобулина против КЭ на основе плазмы крови вакцинированных доноров налажено на предприятиях, входящих в состав ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России. Для проведения вакцинации доноров, наблюдения за состоянием здоровья и обеспечения вирусной безопасности доноров, на предприятиях, где производится специфический иммуноглобулин против КЭ, организованы донорские прививочные пункты, в которых на добровольных началах проводится предварительное обследование состояния здоровья, подтверждение отсутствия гемоконтаминирующих вирусных инфекций и вакцинация доноров. В филиале ФГУП «НПО «Микроген» в г. Томск были проведены исследования по изучению эффективности и безопасности направленной вакцинации доноров по соотношению иммунологических, гематологических и биохимических показателей в крови доноров в динамике иммунного ответа, создана группа постоянных привитых доноров, разработана и оптимизирована специальная схема их вакцинации. В донорскую группу этого предприятия входит более 2000 человек [8-10].
Для обеспечения вакцинации доноров в инструкции по применению отечественных культуральных инактивиро-
ванных концентрированных очищенных вакцин против КЭ внесена специальная схема вакцинации доноров, которая позволяет в более короткие сроки, чем стандартная схема прививок, получать плазму крови с достаточно высокими титрами специфических антител. В соответствии со схемой курс вакцинации доноров составляет три инъекции: первая прививка - 1 доза (0,5 мл) вакцины КЭ, вторая - 2 дозы (1,0 мл) через 3-5 нед после первой прививки; третья - 2 дозы (1,0 мл) через 3-5 нед после второй прививки. Ревакцинацию проводят 2 дозами (1,0 мл) через 12 мес после окончания полного курса первичной вакцинации, при необходимости - ежегодно, если при повторном заборе крови отмечено снижение титра. Забор крови для контроля титра специфических антител и получения плазмы крови с применением плазмафе-реза проводится после завершения первичной вакцинации, а также после первой и последующих ревакцинаций. Титр специфических к вирусу КЭ антител (антигемагглютининов) должен быть в РТГА 1:20 и выше.
Препарат, полученный на основе плазмы вакцинированных доноров, должен иметь активность в РТГА в 8-10 раз выше, чем препарат из плазмы крови невакцинированных доноров, проживающих в эндемичных по КЭ регионах России. Однако в связи с установленным в нормативной документации лимитом по показателю «Специфическая активность» (титр антител к вирусу КЭ должен быть не менее 1:80 в РТГА) предприятия выпускают препарат с активностью 1:80, 1:160 и редко 1:320. При этом известно, что ранее выпускавшийся в Австрии фирмой «Иммуно АГ» донорский иммуноглобулин против КЭ «ФСМЕ-Булин» поступал в Российскую Федерацию с титром антител 1:1280 и выше. В настоящее время этот препарат в Австрии уже не выпускается в связи с отсутствием потребности в нем для экстренной профилактики, т.к. в этой стране более 90% населения привито против КЭ, а для лечения КЭ в Европе иммунопрепарат никогда не применялся [11-13].
состав и технология получения
Препарат представляет собой 10-16% белковый раствор для внутримышечного введения; более чем на 95% состоящий из иммуноглобулина G, а также содержащий небольшое количество иммуноглобулина А (3,2 мг/мл) и иммуноглобулина М (до 1,2 мг/мл), а также от 2 до 6% белка, не относящегося к иммуноглобулинам. Стабилизатор - глицин. Действующим началом препарата является иммуноглобулин G, обладающий активностью антител, нейтрализующих вирус КЭ [25].
Для производства применяется фракционирование белков плазмы при низких температурах этиловым спиртом по методу Кона в различных модификациях. При производстве иммуноглобулина человека против КЭ, также как и других видов иммуноглобулинов из крови человека, особое внимание уделяется вирусной безопасности. Первично, до сбора сырья, при формировании группы доноров и перед каждым забором крови образцы крови каждого донора регулярно проходят контроль на отсутствие антител, антигенов или нуклеиновых кислот к вирусам гепатитов В и С, вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) и сифилису. Затем при сборе сырья индивидуальные образцы поступившей на предприятие плазмы крови, а также сливы плазмы, контролируются на контаминацию вышеперечисленными возбудителями с использованием методов ИФА и ПЦР. Кроме того, для обеспечения вирусной безопасности в процессе технологии применяются дополнительные методы инактивации вирусов: термическая обработка сырья при 60°С в течение 10 ч, гамма-, ультрафиолетовое облучение или химическая обработка протеолитическими ферментами, озоном, хлороформом, инкубацией плазмы крови при низком значении рН и т. д. Применяется также фотохимическая обработка плазмы крови: обработка бетапропиолактоном, метиленовым синим или другими реагентами воздействия на вирусы. Готовый препарат также подлежит контролю на вирусную безопасность, что регламентировано нормативной документацией на иммунопрепарат [13, 14].
Контроль качества препарата
Качество препарата оценивают по следующим показателям: описание, подлинность, прозрачность, цветность, механические включения, рН, извлекаемый объем, белок, электрофоретическая однородность, молекулярные параметры, фракционный состав, термостабильность, специфическая активность, пирогенность, стерильность, аномальная токсичность, поверхностный антиген вируса гепатита В, антитела к вирусу гепатита С, антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и антиген р24 ВИЧ-1. По каждому показателю установлены нормы, регламентированные нормативной документацией на препарат [14].
Более чем за 25-летний период оценки качества серий донорского иммуноглобулина КЭ не было выявлено несоответствий по качеству и вирусной безопасности [4, 6].
Специфическая активность в течение многих лет определяется методом РТГА. РТГА - громоздкий многоступенчатый серологический метод, требующий использования суспензии предварительно обработанных эритроцитов гуся и буферных растворов, приготовленных ех temporae. Кроме того, метод выявляет активность суммарных антител, а не специфических антител - иммуноглобулина G. В настоящее время показана целесообразность применения современного метода - иммуноферментного анализа (ИФА), позволяющего определить содержание иммуноглобулина G в препарате [14, 15].
Профилактическое и лечебное действие
Протективный эффект иммунопрепарата определяется биологической активностью молекул иммуноглобулинов, которые связывают вирусный антиген и выводят его из организма посредством ряда механизмов, в первую очередь, активирования опсонофагоцитарных реакций в результате взаимодействия со специфическими Fc- и С3Ь-рецепторами на поверхности фагоцитирующих клеток, активирования клеток-киллеров. Считается, что 1 мл донорской сыворотки, содержащей иммуноглобулин G, связывает от 600 до 60 000 смертельных доз вируса КЭ.
А.Н. Шаповал (1980), известный специалист в области патогенеза и клиники КЭ, допускал, что специфические антитела связываются не только с вирусом КЭ, но и с клетками чувствительных к вирусу тканей и, тем самым, защищают организм от вируса. Как отмечает ряд авторов, профилактическое действие иммунопрепарата находится в прямой зависимости от ряда важных факторов, а именно - сроков введения с момента инфицирования вирусом КЭ, объема дозы и количественного содержания в препарате специфических антител. По данным Л.Е. Подоплекиной (1998), наилучший результат защиты регистрируется в 97,7% при введении иммуноглобулина в первые сутки после присасывания клеща. При введении на 3-и и 4-е сутки - эффективность иммуноглобулина снижается до 93,4-94,6%, в еще более поздние сроки - заболеваемость лиц, подвергшихся нападению клещей, составляет 14,4%, т.е. профилактический эффект снижается до 85,6% [6].
До 2000 г. в РФ иммуноглобулин человека против КЭ применялся для профилактики заболевания в дозе 1,0 мл для детей и 3,0 мл для взрослых (однократно, редко двукратно). Для лечения клинических форм КЭ использовали по 3,0-6,0 мл иммуноглобулина двукратно ежедневно в течение 3 сут. При использовании препарата с содержанием антител не менее 1:320 в максимально ранние сроки от начала болезни результативность его применения повышается. Особенно эффективен препарат в первые 6 дней болезни, с 7-го по 11-й день болезни иммуноглобулин также способствует более быстрой санации спинномозговой жидкости у больного КЭ [11].
Специалистами Хабаровского НИИЭМ была проведена большая работа по оптимизации схемы применения препарата для экстренной профилактики или лечения КЭ с применением донорского иммуноглобулина. Изучена эффективность иммуноглобулина человека при экстренной профилактике
после укуса клеща. Показано, что за период с 1992 по 2001 г. из 668 заболевших КЭ лиц 87,2% не были привиты и не получали специфический иммуноглобулин с профилактической целью. Среди них дети до 14 лет составили 67,4%. Летальные исходы наблюдались только среди лиц не получавших иммуноглобулин и не привитых вакциной КЭ. В случае возникновения клещевого энцефалита среди получавших профилактически специфический иммуноглобулин болезнь протекала в легкой форме [1, 2, 11].
При испытании Воронковой Г.М. [(17)] новой методики применения иммуноглобулина КЭ при использовании дозировки препарата в зависимости от массы тела прививаемого исследована группа детей в возрасте от 10 мес до 14 лет - 225 человек, из которых дети в возрасте от 7 лет до 14 лет составляли 67,3%. У 89,6% из них диагноз КЭ был подтвержден лабораторно. Дети, не получавшие иммуноглобулин, 69,3% от всей группы заболевших, болели, главным образом, тяжелыми и среднетяжелыми формами КЭ, 8 случаев закончились летально. При развитии заболевания среди детей, получавших профилактически иммуноглобулин человека против КЭ, у 21,6% наблюдали стертые и менингеальные формы КЭ, и только 5,9% составили очаговые формы с благоприятным прогнозом [17, 18].
На основании результатов проведенных исследований в действующую инструкцию по применению этого препарата были внесены изменения по определению дозы препарата из расчета на 1 кг массы тела прививаемого, сроков его введения при экстренной профилактике, определены курсовые дозы для лечения различных форм клещевого энцефалита. Было показано, что доза, рассчитанная по 0,1 мл на 1 кг массы тела пациента, как при экстренной профилактике, так и при лечении, надежно защищает взрослых и детей до 14 лет от заболевания КЭ, а в случаях развития инфекции, заболевание, как правило, протекает в легкой форме [5, 16].
Однако, при столь положительной оценке эффективности применения препарата «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» при экстренной профилактике и лечении КЭ, в конце прошлого века и в начале 21 века, появились сообщения о неблагоприятных исходах применения этого препарата.
В Новосибирской области экстренную профилактику Иммуноглобулином человека против КЭ ежегодно получают 10-16 тыс. человек, при этом среди заболевших доля лиц, получавших иммуноглобулин, составляла в 2005 г. 26,4%. Из них в 47,5% случаев зарегистрирован КЭ с поражением ЦНС, причем в 19% случаев у заболевших КЭ были диагностированы очаговые формы КЭ. В 2011 г. профилактику иммуноглобулином получили 20,8%, у большинства из них (62,9 %) зарегистрирован КЭ с поражением ЦНС, очаговые формы - 37%, у 1 пациента болезнь закончилась летальным исходом. Авторы сделали вывод «о низкой эффективности и неизбежном негативном влиянии на организм человека введения иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита при экстренной профилактике КЭ» [18].
При анализе связи эффективности иммунопрофилактики и сроков введения препарата иммуноглобулина показано, что среди пациентов, которым иммуноглобулин вводили в первые сутки с момента присасывания клеща, ни один не заболел КЭ, при введении на 2-3-и сутки заболело 0,9% покусанных, при введении позже 3-х суток - число заболевших после укуса клеща составило 1,8-3,0% пациентов [11].
Другими авторами в более ранних экспериментальных работах получены данные о том, что иммунопрепараты как регуляторы клеточного иммунитета могут угнетать воспалительные реакции в мозге, что может приводить к развитию вялотекущих хронических и субхронических форм КЭ. По мнению Д.К. Львова с соавт., пассивное введение антител угнетает иммуногенез, и тем больше, чем выше уровень антител в момент применения иммуноглобулина [17].
Субботиной Л.С. с соавт. [22] показана возможность пер-систенции вируса КЭ в условиях пассивной иммунизации [18].
Следует отметить, что специальные доклинические и клинические исследования в соответствии с современными требованиями для препарата «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» до настоящего времени не проводили. Учитывая противоречивые мнения специалистов по поводу эффективности при экстренной профилактике и лечении, проведение таких исследований крайне необходимо.
Еще одной нерешенной проблемой при использовании препаратов иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита является отсутствие стандартности построения и изложения текста инструкций разных производителей.
Наиболее часто в инструкциях по применению иммуноглобулина человека против КЭ встречаются следующие недостатки:
- отсутствие обязательных разделов в соответствии с современными регламентированными требованиями;
- описание схемы применения по минимальному объему дозы, а не из расчета на 1 кг массы тела прививаемого;
- несоответствие содержания разделов в тексте инструкции с нормативной документацией;
- отсутствие актуальной информации об эффективности и безопасности препарата и частоты развития побочных эффектов;
- отсутствие описания взаимодействия препарата с вакцинами национального календаря прививок;
Учитывая выявленные недостатки в содержании инструкций по применению, требуется введение единообразия в их изложении и содержании в соответствии с современными требованиями.
заключение
Применение в России иммуноглобулина человека против КЭ, получаемого на основе плазмы крови доноров, привитых вакциной против КЭ, имеет длительную историю разработок и исследований отдельных специалистов научных и производственных учреждений страны как в экспериментах на животных, так и при введении людям с профилактической или лечебной целью.
Однако вопросы специфической профилактики клещевого энцефалита остаются актуальными в связи с расширением ареала вируса КЭ (в 2006-2008 гг. КЭ был зарегистрирован на административных территориях страны, где ранее эта инфекция не встречалась) и обострением эпидемиологической обстановки в последние годы за счет неуклонного роста заболеваемости КЭ среди не привитого и не получавшего экстренной профилактики при укусах клеща городского населения.
Кроме того, следует отметить, что специальные доклинические и клинические исследования в соответствии с современными требованиями для препарата «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» до настоящего времени не проводились. А учитывая противоречивые мнения специалистов об его эффективности при экстренной профилактике и лечении, проведение таких исследований крайне необходимо.
Необходимы скорейшая разработка и утверждение типовой клинико-фармацевтической статьи на «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» с последующим утверждением инструкций по применению на ее основе для каждого предприятия-производителя.
литература
1. Верета Л.А.. Захарычева Т.А.. Александров В.И. Отчет о результатах испытания лечебной эффективности препарата «Иммуноглобулин против клещевого энцефалита для профилактики и лечения человека, жидкий» и выбора оптимальных доз и схем его применения. Хабаровск; 1992.
2. Верета Л.А., Захарычева Т.А., Александров В.И. Связь лечебной эффективности иммуноглобулина против клещевого энцефалита со специфической активностью препарата и
сроками его введения. Неврология и психиатрия. 1994; 2: 68-70.
3. Кондратьев В.Г., Быкова Л.А., Полторацкая Т.Н. Профилактика клещевого энцефалита в г.Томске. В сб.: Материалы расширенного Пленума проблемной комиссии «Клещевой и другие вирусные энцефалиты». М.: 2003; 64-5.
4. Николаева С.П., Степаненко Л.М., Верета Л.А. Об эффективности лечения клещевого энцефалита иммуноглобулином человеческой крови, выпускаемым Хабаровским НИИЭМ. В сб.: Природно-очаговые инфекции и инвазии Дальнего Востока. Хабаровск; 1980; 6: 14-7.
5. Воронкова Г.М., Николаева С.П., Захарычева Т.А. Иммунотерапия клещевого энцефалита препаратами антител. В сб.: Библиотека инфекционной патологии. Хабаровск; 2001; 18: 89.
6. Воробьева М.С.. Воронкова Г.М..Расщепкина М.Н. Современное состояние заболеваемости и специфической серопрофилактики клещевого энцефалита в России. Биопрепараты. 2005; 3: 20-8.
7. Грачева Л.А. Иммуноглобулин из плаценты человека, особенности получения в полупроизводственных условиях. В кн.: Вирусные и бактерийные препараты. Томск; 1983; 31: 63-8.
8. Бабошко Ю.А. Комплексная оценка состояния функциональных систем организма доноров в процессе вакцинации против клещевого энцефалита: Материалы межинститутской научной конференции. Томск; 1986.
9. Бабошко Ю.А., Синельников Г.Е., Альбицкая Н.Б. Изучение ряда биохимических показателей у доноров при получении гомологичного иммуноглобулина. В тр. ТомНИИВС и ТМИ: Вирусные и бактерийные препараты. Томск; 1984; 33: 61-4.
10. Веснина О.Н., Колтунов А.А., Домнина Ю.Б. Опыт работы донорского отделения филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ в г. Томск «НПО «Вирион». Сибирский медицинский журнал. 2009; 24(2): 91-4.
11. Козлова И.В., Злобин В.И., Воробьёва М.С., Верхозина М.М. Экспресс-диагностика и экстренная профилактика ик-содовых клещевых инфекций», раздел Иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностики клещевого энцефалита. М.; 2009.
12. Медуницын Н.В. Иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностики клещевого энцефалита. В сп.: Медицинские иммунобиологические препараты. т. 2. М.: 2011; 22-5.
13. Медуницын Н.В., Миронов А.Н., Мовсесянц А.А. Специфические иммуноглобулины человека для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. В кн.: Теория и практика вакцинологии. М.; 2015: 366-7.
14. Фармакопейная статья на препарат «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита». ФГУП «НПО «Микро-ген» Минздрава России. РШ01818/01 от 11.09.2012.
15. Ладыженская И.П., Воробьёва М.С., Саркисян К.А. и др. Выявление специфических иммуноглобулинов класса О в препарате «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита» методом ИФА. Биопрепараты, Профилактика, Диагностика, Лечение. 2013; 47(3): 26-35.
16. Толоконская Н.П., Казакова Ю.В., Спиридонова Э.А. Клинический характер клещевого энцефалита у взрослых в условиях экстренной и плановой профилактики. Инфекционная патология. 2012; 19(3): 56.
17. Львов Д.К., Ясин А.Е., Родин В.И. Динамика гуморальных показателей пассивного иммунитета против клещевого энцефалита и влияние уровня антител на развитие вирусемии и иммуногенеза. В сб: Клещевой энцефалит, кемеровская клещевая лихорадка, геморрагические лихорадки и другие арбо-вирусные инфекции. М.; 1964: 156-8.
18. Субботина Л.С., Белявская Н.А., Матюхина Л.В. Возможность персистенции вируса клещевого энцефалита в условиях пассивной иммунизации. В сб.: Актуальные проблемы медицинской вирусологии. М.; 1985: 90 - 1.
19. Зиновьев А.С., Конев В.П., Кветкова Э.А. Воспаление и иммунитет в морфогенезе экспериментального клещевого энцефалита при пассивной иммунизации. В сб. науч.
работ: Природно-очаговые инфекции в районах народнохозяйственного освоения Сибири и Дальнего Востока. Омск; 1983; 60-4.
20. Хлебутина Л.А., Минаева В.М., Лузин П.М. Эффективность серопрофилактики КЭ в зависимости от титра антигемагглю-тининов гомологичного иммуноглобулина. ЖМЭИ. 1987; 37: 32-4.
Поступила 01.07.15
references
1. Vereta L.A.. Zaharycheva T.A., Aleksandrov V.l. Report on the results of testing the therapeutic efficacy of the drug "Immunoglobulin against tick-borne encephalitis for the prevention and treatment of human liquid" and the selection of optimal doses and schemes of application. [Otchet o rezul'tatah ispytaniya lechebnoy effektivnosti preparata «Immunoglobulin protiv kleshhevogo encefalita dlya profilaktiki i lecheniya cheloveka, zhidkiy» i vybora optimal'nyh doz i skhem ego primeneniya]. Khabarovsk; 1992. (in Russian)
2. Vereta L.A., Zaharycheva T.A., Aleksandrov V.I. Correlation between the therapeutic efficacy of immunoglobulin against tickborne encephalitis with a specific activity of the drug and the timing of its introduction. Nevrologiya i psikhiatriya. 1994; 2: 68-70. (in Russian)
3. Kondrat'ev V.G., Bykova L.A., Poltoratskaya T.N. Prevention of tick-borne encephalitis virus in Tomsk. In: Proceedings of the extended Plenum of problem Commission "Tick-borne and other viral encephalitis". [V sb.: Materialy rasshirennogo Plenuma problemnoy komissii «Kleshhevoj i drugie virusnye entsefality]. Moscow; 2003: 64-5. (in Russian)
4. Nikolaeva S.P., Stepanenko L.M., Vereta L.A. About the effectiveness of the treatment of tick-borne encephalitis immunoglobulin for human blood, produced by the Khabarovsk IEM. In: Natural-focal infections and invasions of the Far East. v. 6. [V sb.: Prirodno-ochagovye infektsii i invazii Dal'nego Vostoka. Vyp. 6]. Kabarovsk; 1980; 14-7. (in Russian)
5. Voronkova G.M., Nikolaeva S.P., Zakharycheva T.A. Immunotherapy of tick-borne encephalitis drugs antibodies. In: Library of infectious disease. V. 18. [V sb.: Biblioteka infektsionnoy patologii. Tom 18]. Khabarovsk; 2001; 89. (in Russian)
6. Vorob'eva M.S.. Voronkova G.M..Rasshhepkina M.N. . The current state of morbidity and the specific seroprofilaktiku tickborne encephalitis in Russia. Biopreparaty. 2005; 3: 20-8. (in Russian)
7. Gracheva L.A. Immunoglobulin from human placenta, features get in polupromyshlennyh conditions. In: Viral and bacterial drugs. V.31. [Vkn.: Virusnye i bakteriynye preparaty. Tom 31]. Tomsk; 1983; 63-8. (in Russian)
8. Baboshko Yu.A. Complex estimation of functional systems of the body donors in the process of vaccination against tick-borne encephalitis: Proceedings of inter-Institute scientific conference. [Materialy mezhinstitutskoj nauchnoj konferencii]. Tomsk; 1986. (in Russian)
9. Baboshko Yu.A., Sinel'nikov G.E., Al'bitskaya N.B. Study of some biochemical indices in the donors upon receiving homolo-
gous immunoglobulin. In: Viral and bacterial drugs. V. 33. [Virusnye i bakteriynye preparaty. Tom 33]. Tomsk. 1984; 61-4. (in Russian)
10. Vesnina O. N., Koltunov A.A., Domnina Yu. B. Experience of the donor branch of the branch of FSUE "NPO "Microgen" health Ministry in Tomsk, Russia "NPO "virion". Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2009; 24(2): 91-4.
11. Kozlova I.V., Zlobin V.I., Vorob'jova M.S., Verhozina M.M. Rapid diagnosis and emergency prophylaxis of Ixodes tick-borne infections, section "Antibodies and test kits for prevention and diagnosis of tick-borne encephalitis. [Immunoglobuliny i test-sistemy dlya profilaktiki i diagnostiki kleshhevogo entsefalita]. Moscow; 2009. (in Russian)
12. Medunitsyn N.V. The antibodies and test kits for prevention and diagnosisoftick-borne encephalitis. In: Medical immunobiological preparations. vol. 2. [V sp.: Medicinskie immunobiologicheskie preparaty]. Moscow; 2011: 22-5. (in Russian)
13. Medunitsyn N.V., Mironov A.N., Movsesyants A.A. Specific human immunoglobulins for the prevention and treatment of infectious diseases. In: Theory and practice ofvaccinology. [V kn.: Teori-ya ipraktika vaktsinologii]. Moscow; 2015; 366-7. (in Russian)
14. Pharmacopoeial article on the drug "the human Immunoglobulin against tick-borne encephalitis". FSUE "NPO "Microgen" Russian Ministry of health. PN001818/01 dated 11.09.2012. (in Russian)
15. Ladyzhenskaya I.P., Vorob'yova M.S., Sarkisyan K.A. et al. Detection of specific immunoglobulin G in the preparation of "the human Immunoglobulin against tick-borne encephalitis" by ELISA. Biopreparaty, Profilaktika, Diagnostika, Lechenie. 2013; 47(3): 26-35. (in Russian)
16. Tolokonskaya N.P., Kazakova Yu.V., Spiridonova E.A. Clinical nature of tick-borne encephalitis in adults in conditions of emergency and planned preventive maintenance. Infektsionnaya patologiya. 2012; 19(3): 56. (in Russian)
17. L'vov D.K., Yasin A.E., Rodin V.I. Dynamics of indices of humoral passive immunity against tick-borne encephalitis and the impact of the level of antibodies in the development of viraemia and immunogenesis. In: Tick-borne encephalitis, Kemerovo tick fever, hemorrhagic fever and other arboviral infections. [V sb: Kleshchevoy entsefalit, kemerovskaya kleshchevaya likhoradka, gemorragicheskiye likhoradki i drugie arbovirusnye infektsii]. Moscow. 1964; 156-8. (in Russian)
18. Subbotina L. S., Belyavskaya N. A., Matyukhina L. V. Possibility of persistence of tick-borne encephalitis virus in passive immunization. In: Actual problems of medical Virology. [V kn. Aktual 'nye problemy meditsinskoy virusologii]. M.; 1985: 90 - 1.
19. Zinov'ev A. S., Konev V. P., Cvetkova E. A.Inflammation and immunity in experimental morphogenesis of tick-borne encephalitis virus in passive immunization. In collected papers. In: Natural-focal infections in areas of national economic development of Siberia and the Far East. [V sb. nauch. rabot: Prirodno-ochago-vye infekcii v rajonah narodno-hozjajstvennogo osvoenija Sibiri iDal'nego Vostoka]. Omsk; 1983; 60-4.
20. Khlebutina L.A., Minaeva V.M., Luzin P.M. Efficiency of TBE seroprofilaktiku depending on the titer of homologous immuno-globulin antihemagglutinins. ZhMEI. 1987; 37: 32-4.
Received 01.07.15
