CC BY
104
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. IpHHHßHKO B.T., MaKapeHKOBa A.A. // AKycTMHHMM BicHUK. - 2007. - T.10, N1. - C.17-29.
2. Abella M, Formolo J, Penney D.G. // J. Acoust. Soc. Amer. - 1992. - Vol.91, N4, Pt.1. - P.2224-2228.
3. American Standards in Acoustics. New York // Amer. Standards Association. - 1944. -1957. - Z24.3-Z24.22.
4. Butterworth J.S. et al. Cardiac Auscultation, ed.2. -New York: Grune & Stratton, Inc., 1960. - P.50.
5. Craige E // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol.318. -P.1611-1613.
6. Ertel PY et al. // Circulation. - 1966. - Vol.34. - P.889.
7. Faber J. J, Burton A.C. // Circulation Research. -1962. - Vol.11. - P.96.
8. Feigen L.P. // Am. J. Cardiol. - 1971. - Vol.28. -P.131-133.
9.. Fletcher H. // D. Van Nostrand Co. - 1953. - P.145.
10. Fletcher H., Munson W.A. // J. Acoust. Soc. Am. -1933. - Vol.5. - P.82-108.
11. Frederick H. A, Dodge H.F// Bell. Sys. Tech. J. -1924. - Vol.3. - P.531.
12. Friedberg C K Surgical procedures in the cardiac patient. In Diseases of the Heart, ed. 2. - Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1956. - P.1100.
13. Groom D. // Amer Heart J. - 1956. - Vol.52. - P.781.
14. Groom D. // Exp. Med. Surg. - 1956. - Vol.14. - P.239.
15. Groom D. // In: The Theory and Practice of
Auscultation, ed. by B.L.Segal. - Philadelphia: FA.Davis Co., 1964. - P.291.
16. Groom D. // Postgrad Med. - 1957. - Vol.22. - P.360.
17. Halloway G, Watkins D. // J. Biomed Eng. - 1978. -Vol.2. - P.59-64.
18. Ishmail A.A., Wing S, Ferguson J. et al. // Chest. -1987. - Vol.91. - P.870-873.
19. Johnston FD, Kline E.M. // Arch Intern. Med. -1940. - Vol.65. - P.328.
20. Jones A.., Jones D, Kwong K., Siu S.C. // Proc. 20th Ann. Int. Conf. IEEE. Dept. Rehabilitation Sci. - Hong Kong, 1998. - Vol.6. - P.3219-3222.
21. Jordan M.D., Taylor C.R., Nyhuis AW/, TavelM.E. // Arch. Intern. Med. - 1987. - Vol.147. - P.721-726.
22. Kindig J.R., Beeson TP., Campbell R.W. et al. // Amer. Heart J. - 1982. - Vol.104. - P.269-275.
23. Langfeld H.S. // New York, John Wiley & Sons, Inc., 1951. - P.996.
24. Luisada A.A. In: From Auscultation to Phonocardiography. St. Louis, C.VMosby Co., 1965. - P.54.
25. Mahnke C. // Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. - 2009. - P.3115-3118.
26. Mangione S., Nieman L.Z., Gracely E., Kaye D. // Ann. Intern. Med. - 1993. - Vol.119. - P.47-54.
27. Mansy H.A., Hoxie S.J., Patel N.H., Sandler R.H. // Med. Biol. Eng. Comput. - 2005. - Vol.43, suppl.1. -P.56-62.
28. McKay W.P., Gregson P.H., McKayB.W., MllttzerJ. // Clin. Invest. Med. - 1999. - Vol.22, suppl.1. - P.4-14.
29. Morbiducci U., Scalise L., De Melis M., Grigioni M. //
Ann. Biomed. Eng. - 2007. - Vol.35, suppl.1. - P.45-58.
30. Nadas A. S. Pediatric Cardiology, ed. 2. -Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1963. - P.9.
31. Rangayyan R.M., Lehner R.J. // Crit. Rev. Biomed. Eng. - 1988. - Vol.15. - P.211-236.
32. Rappaport M. B, Sprague H.B. // Amer. Heart. J. -1941. - Vol.21. - P.257.
33. Rappaport M. B, Sprague H.B. // Amer. Heart. J. -1951. - Vol.42. - P.605.
34. Selig M.B. // Am. Heart. J. - 1993. - Vol.126. -P.262-268.
35. Tavel M.E. // Clinical Phonocardiography and External Pulse Recording. 4th ed. - Chicago. Ill: Yearbook Medical Publishers. - 1985. - Vol.7.
36. Tavel M.E., Brown D.D., Shander D. // Arch. Intern. Med. - 1994. - Vol.154. - P.893-898.
37. Tavel M.E. // Clinical Phonocardiography and External Pulse Recording. 4th ed. - Chicago. Ill: Yearbook Medical Publishers. - 1985. - Vol.1.
38. Taylor B.C., Sheffer D.B. // Biomed. Instrum. Technol. - 1990. - Vol.24, Suppl.3. - P.188-197.
39. Visagie C, Scheffer C., Lubbe W.W., DoubellA.F// Australas Phys. Eng. Sci Med. - 2009. - Vol.32, Suppl.4. - P.240-250.
40. Watrous R.L., Thompson W.R., Ackerman S.J. // Clin. Cardiol. - 2008. - Vol.31, Suppl.2. - P.79-83.
Поступила 21.02.2014 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word
Отечественные антигипертензивные лекарственные средства: фокус на лозартан
Захаренко А.Г.1, Кравченко Е.В.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 21осударственное предприятие «Академфарм», Минск, Беларусь
Zaharenko A.1, Kravchenko H.2
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2State enterprise «Academpharm», Minsk, Belarus
Domestic antihypertensive medicines: focus on losartan
Резюме. Лозартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь. В крупных клинических исследованиях (LIFE, RENAAL, HEAAL) доказана способность лозартана улучшать прогноз у больных с артериальной гипертензией (АГ) и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), хроническими заболеваниями почек, хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Лозартан обладает выраженными кардио-, нефро-, нейропротективными свойствами. К числу качественных отечественных генериков лозартана относятся «Лозартан» и «Лозартан-НАН» производства Государственного предприятия «Академфарм» (Беларусь) - аналоги лекарственного средства «Козаар»® (с содержанием активного вещества 50 мг и 100 мг в одной таблетке соответственно).
Ключевые слова: артериальная гипертензия, артериальное давление, лозартан, лекарственные средства Государственного предприятия «Академфарм» - «Лозартан» и «Лозартан-НАН».
Медицинские новости. — 2014. — №6. — С. 42—46. Summary. Losartan - an angiotensin II receptor antagonists (type ATI) for oral administration. In large clinical trials (LIFE, RENAAL, HEAAL) is proved the ability of losartan to improve the prognosis of patients with arterial hypertension (AH) and left ventricular hypertrophy (LVH), chronic kidney diseases, congestive heart failure (CHF). Losartan has pronounced cardio, nephro-, neuroprotective properties. «Losartan» and «LosartanNAN» Production State Enterprise «Academpharm» (Belarus) are quality domestic generic losartan, analogs medicament «Cozaar»® (with an active substance content of 50 mg and 100 mg per tablet, respectively).
Keywords: hypertension, blood pressure, losartan medicines State Enterprise «Academpharm» - «Losartan» and «Losartan-NAN». Meditsinskie novosti. - 2014. - N6. - P. 42-46.
Болезни системы кровообращения (БСК) являются одной из важнейших медико-социальных проблем Республики Беларусь, решаемых в рамках Национальной программы демографической безопасности [21]. На долю болезней сердечно-сосудистой системы в структуре общей смертности в Республике Беларусь приходится около 54% [21].
В 2012 г. общая заболеваемость БСК составила 31 653 случая на 100 000 взрослого населения (2011 г. - 30 505 случаев). БСК стоят на первом месте по инвалиди-зации и смертности населения Беларуси: за январь-февраль 2013 г. по сравнению с аналогичным периодом 2012 г. смертность от БСК увеличилась на 4,3%: с 11 655 до 12 157 случаев [2]. В структуре
смертности от БСК в 2012 г. основное место в Беларуси занимали ишемическая болезнь сердца (ИБС) (66,3%) и церебро-васкулярные заболевания (21,9%) [2].
При артериальной гипертензии (АГ) более активно развивается атеросклероз [16], быстро возникают такие осложнения, как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и сердечная недостаточность [16]. Дан-
ные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у лиц с диасто-лическим артериальным давлением (АД) 105 мм рт. ст. риск развития инсульта выше в 10 раз, а ИБС - в 5 раз по сравнению с пациентами с диастолическим АД 76 мм рт. ст. [16]. Длительное снижение диастолического АД на 5; 7,5 и 10 мм рт. ст. приводит к снижению частоты развития инсультов на 34; 46 и 56% и ИБС -на 21; 29 и 37% соответственно (цит. по МеввегИ Р=И., 2003) [16].
Особую важность в этом ключе приобретает обеспеченность населения Республики Беларусь лекарственными средствами для рациональной, ранней терапии и реабилитации пациентов с АГ. Под руководством Европейской Лиги по АГ проведено международное исследование BP-CaRE (контроль Ад), целью которого был анализ качества обследования и лечения больных АГ в девяти европейских странах [7]. В Республике Беларусь в данное исследование было включено 3 219 пациентов с АГ из города Минска и областных городов. Анализ назначаемой антигипертензивной терапии показал, что лечение больных АГ в Республике Беларусь проводится современными препаратами, терапия сопоставима с результатами в других странах Европы [7].
К числу основных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, относятся селективные антагонисты (блокаторы) рецепторов ангиотензина II (БРА) типа 1 - лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан [12]. Данные многоцентровых исследований, а также отдельные менее масштабные клинические испытания показали высокую эффективность БРА, в частности лозар-тана (13 исследований) при АГ [1, 15, 22, 25, 34]. Важным преимуществом БРА является пролонгированное действие (не менее 24 ч), а также достаточно выраженный антигипертензивный эффект в конце действия принятой дозы (соотношение пик/плато), «гладкий» (без дополнительных колебаний и пиков) профиль концентрации в крови, что обеспечивает стабильный антигипертензивный эффект [17]. Обобщенные результаты исследований свидетельствуют, что БРА практически идеальные антигипертензивные препараты [17]. Сравнительно недавно БРА рассматривали как препараты для замещения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) при непереносимости последних (ВНОК, 2001). Основания для назначения БРА при АГ значительно расширены (хрониче-
ская сердечная недостаточность (ХСН), после ИМ, диабетическая нефропатия, протеинурия/микроальбуминурия, ГЛЖ, фибрилляция предсердий, метаболический синдром, кашель, вызванный иАПФ) [1, 4]. Во многих национальных рекомендациях БРА заняли прочные позиции по лечению АГ и ХСН [4, 8, 14, 22, 25, 29].
Лозартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь [5, 15]. Ангиотен-зин II избирательно связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангио-тензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза [5]. Лозартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотен-зинпревращающий фермент (АПФ), отвечающий за разрушение брадикинина [5]. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов (в частности, обусловленные воздействием брадикинина или развитием отеков (ло-зартан - 1,7%, плацебо - 1,9%)), не имеют отношения к действию лозартана.
Наработана серьезная доказательная база по применению лозартана [1]. Лозартан назначается по следующим показаниям: артериальная гипертен-зия; снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда; для защиты почек у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа с протеинурией (снижение риска развития гиперкреатининемии и протеинурии); хроническая сердечная недостаточность (при непереносимости или неэффективности лечения ингибиторами АПФ) [5].
Артериальная гипертензия.
Гипертрофия миокарда
В международном тройном слепом плацебо-контролируемом исследовании LIFE (The Losarían Intervention For Endpoint
Reduction in Hypertension) участвовали 9193 пациента в возрасте 55-80 лет с ГЛЖ, подтвержденной данными ЭКГ [13, 23]. В исследовании сравнивалась степень риска развития ИМ, инсульта и смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда при применении 1 раз в день лозартана (50 мг) и атенолола (50 мг). Если не удавалось достичь целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.), добавляли гидрохлортиазид (12,5 мг) или дозу лозартана и атенолола увеличивали до 100 мг/сут; при необходимости добавляли другие антигипертензивные средства, кроме иАПФ, БРА или p-блокаторов. Средняя продолжительность наблюдений составляла 4,8 года [13, 23]. Как показали исследования, лозартан снижал риск комбинированной конечной точки (развития инфаркта, инсульта и смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний) на 13% больше, чем атенолол (p=0,021) Риск развития инсульта лозар-тан снижал на 25% больше, чем атенолол (p=0,0001) [13, 23]. Важно и то, что у больных с СД 2 типа и АГ лозартан обеспечивал снижение общей смертности на 39% (р=0,001) [18]. Лозартан снижал риск возникновения новых случаев сахарного диабета на 25% больше, чем атенолол [13].
Согласно результатам исследования LIFE, применение лозартана в сравнении с пациентами, получавшими р-блокатор (атенолол), сопровождалось достоверно более значимым регрессом ГЛЖ (количественные значения электрокардиографических признаков гипертрофии уменьшились относительно исходных значений на 10,2% в группе лозартана и на 4,4% в группе атенолола; р<0,0001) [18]. У больных АГ ГЛЖ считается одним из самых важных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от кардиоваскулярных причин [18, 36]. Важным фактором являлось использование оптимальной дозы препарата, которая составила в среднем 82 мг/сут [18].
Предполагают, что лозартан может уменьшать ГЛЖ посредством нескольких механизмов: а) вследствие уменьшения выраженности АГ что способствует снижению массы левого желудочка; б) в исследованиях in vitro было показано, что ангиотензин II - довольно мощный фактор роста, который при воздействии на АТ1-рецепторы способствует гипертрофии кардиомиоцитов. Назначение лозар-тана препятствует развитию эффектов ангиотензина II, что также ведет к уменьшению гипертрофии миокарда [15].
В ходе анализа результатов исследования LIFE были выявлены дополнительные органопротективные эффекты
лозартана [18]. У пациентов, получавших лозартан, отмечалось уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий на 7,9%, а в группе атенолола - на 1,7% (различия между группами достоверны, р<0,05) [18]. В подгруппе пациентов без исходной фибрилляции предсердий терапия, основанная на ло-зартане, обеспечивала снижение частоты ее возникновения на 33% (р=0,001) [18]. Выявлено достоверное снижение уровня мочевой кислоты сыворотки крови на 29% (р=0,004) [18].
Необходимо отметить, что снижение АД в конце действия принятой дозы составляет 70-80% от эффекта, обнаруживаемого через 5-6 часов после приема лозартана [23]. Отмена лозартана у пациентов с АГ не влечет за собой резкого повышения АД [23].
Сахарный диабет,
осложненный нефропатией
Ангиотензин II вносит существенный вклад в развитие инсулинорезистентно-сти и последующее угнетение функции р-клеток поджелудочной железы [15].
В международном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RENAAL (Réduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) оценивались ренопротекторные свойства лозартана у пациентов с сахарным диабетом, осложненным нефропатией (про-теинурия, уровень креатинина в сыворотке 1,3-3,0 мг/дл), с АГ или без таковой. В исследовании принимали участие 1513 пациентов (751 пациент принимал лозар-тан) из 28 стран; исследование длилось в среднем 3,4 года (продолжительность наблюдения от 2,3 до 4,6 года) [23]. Пациенты получали лозартан первоначально в дозе 50 мг/сут (однократно), с увеличением дозы в случае необходимости (72% пациентов применяли лозартан в дозе 100 мг/сут на протяжении большей части наблюдения). В качестве сопутствующей терапии применялись диуретики, антагонисты кальция, а- или р-блокаторы, препараты центрального действия [19]. Первичной мерой оценки было время до первичной конечной точки: удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечной стадии ХПН или летального исхода [11, 19]. Конечная стадия ХПН определялась как потребность в долговременном гемодиализе или трансплантации почки [11]. Вторичными конечными точками были совокупность заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин (ИМ, инсульт, первая госпитализация по поводу сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, коронар-
ная или периферическая реваскуляриза-ция), динамика протеинурии и прогрессия поражения почек [11].
Лечение лозартаном обусловило снижение риска исходов первичной конечной точки на 16% (р=0,02) [11]. Более того, при анализе данных пациентов, не прерывавших предписанного лечения, терапия лозартаном ассоциировалась с еще большим снижением риска исходов первичной конечной точки (на 22%, р=0,008) [11]. Риск удвоения сывороточной концентрации креатинина в группе лозартана был на 25% ниже, чем в группе плацебо (р=0,006), а риск конечной стадии ХПН - на 28% (р=0,002) [11]. Экстраполяция этих данных позволяет предположить, что лозартан отдаляет потребность в гемодиализе или трансплантации почки в среднем на 2 года [11]. Суммарный риск конечной стадии ХпН или летального исхода в группе лозар-тана был на 20% меньше, чем в группе плацебо (р=0,01) [11].
Вторичная точка: достоверных различий между группами по частоте сердечнососудистых событий не было, кроме первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (89 больных группы лозартана (11,9%) и 127 - в группе плацебо (16,7%), снижение риска на 36%, р=0,005) [11]. Число инфарктов миокарда в группе лозартана (50 больных, 6,7%) было недостоверно меньше, чем в группе плацебо (68 больных, 8,9%), снижение риска на 28%, р=0,08 [11]. Лозартан привел к среднему снижению протеинурии (отношение альбумина к креатинину мочи) на 35% (р<0,001), тогда как в группе плацебо имелась тенденция к ее увеличению [11]. Лозартан замедлял снижение функции почек, оценивавшейся по концентрации креатинина сыворотки (на 18% по сравнению с плацебо) и по скорости клубочко-вой фильтрации (на 15% по сравнению с плацебо), р=0,01 [11].Снижение АД было сопоставимым в обеих группах, это позволяет сделать вывод об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [19, 24].
Многие факторы риска, а также СД и сопровождающая его гипергликемия, способствуют значимому ухудшению функции эндотелия, что обусловливает развитие и прогрессирование атеросклероза и его осложнений. Весьма важно, что у пациентов с СД 2 типа применение лозартана сопровождается уменьшением оксидативного стресса и улучшением эндотелиальной функции [18, 26].
Позитивные результаты исследования RENAAL во многом обусловлены при-
менением оптимальной дозы сартана -100 мг/сут. Этот факт подтверждается данными исследования ROAD, в котором у пациентов с хронической болезнью почек оценивалось влияние стандартной и высокой дозы лозартана на функцию почек. В группе пациентов, принимавших лозартан 100 мг/сут, первичная конечная точка (время до удвоения сывороточного креатинина, развитие ТПН или смерти) развивалась на 53% реже по сравнению с группой, принимавшей 50 мг/сут (p=0,022) при сопоставимой гипотензивной эффективности [18, 28].
Сердечная недостаточность
Ряд исследований был посвящен вопросу возможности использования сар-танов при ХСН, особенно у больных, которые по разным причинам не переносят иАПФ [19].
В рандомизированном двойном слепом исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study; 48 недель, 722 пациента), проводилось сравнение безопасности и эффективности применения лозартана и каптоприла у пожилых больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности (класс II-IY по NYHA) [23]. Показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4 %), чем у больных, получавших каптоприл (13,2%, р=0,002), в основном за счёт снижения общей смертности [19]. Прием лозартана был прерван у 12,2% испытуемых (ни в одном случае причиной не был сухой кашель), а в группе каптоприла лечение прекратили 20,8% пациентов (р=0,002) [19].
Поскольку изучение влияния на смертность не было изначальной задачей исследования ELITE, было проведено исследование ELITE II [19, 31], в котором специально оценивалось влияние лозар-тана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжелых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II-IV стадией хСн по классификации NYHA и с фракцией выброса 40% и менее [19]. Статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось, однако вновь было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплаентно-стью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7% против 14,7% в группе каптоприла, р<0,001), в том числе меньшим числом случаев сухого кашля (0,3% против 2,7%) [19].
Показана способность лозартана предупреждать утяжеление течения ХСН у пациентов с СД 2 типа и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32% (р=0,005), что выдвигает его в число препаратов для профилактики декомпенсации сердечной деятельности [19, 35].
Двойное слепое исследование HEAAL было выполнено на базе 255 центров, расположенных на территории 30 стран. 3846 пациентов (II-IV функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA, с фракцией выброса левого желудочка 40% или менее и непереносимостью иАПФ) были случайным образом распределены в группы лечения лозарта-ном в дозе 150 мг/день (n=1927) или 50 мг/день (n=1919). Продолжительность наблюдения составила в среднем 4,7 года. Первичная точка исследования - частота смертельных исходов от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Доказано дозозависимое действие лозартана при сердечной недостаточности. Применение 150 мг/сут (828 случаев) против 50 мг/сут (889 случаев) лозартана у пациентов с АГ и ИБС приводило к снижению смертности (на 10,1%; p=0,027) и частоты госпитализаций пациентов (на 13,5%; p=0,025) с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса с непереносимостью иАПФ [23].
Последние данные показывают, что применение лозартана не ограничивается только эссенциальной гипертензией [15]. Показана эффективность лозартана в новых для данного препарата сферах применения, в том числе при синдроме Марфана (наследственное заболевание соединительной ткани, которое, в числе прочего, характеризуется прогрессивным расширением корня аорты, расслоением ее стенки и, как правило, гибелью больного) [15].
В клинических исследованиях доказана эффективность лозартана при метаболическом синдроме [10]. Последние европейские рекомендации (2013) по лечению АГ (ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension) декларируют, что «...поскольку метаболический синдром часто расценивается как «предиабетическое» состояние, предпочтение отдается блокаторам ренин-ан-гиотензиновой системы и антагонистам кальция, поскольку они потенциально могут улучшать или по крайней мере не ухудшать чувствительность к инсулину, в то время как бета-блокаторы (за исключением бета-блокаторов с вазодилатиру-ющими свойствами) и диуретики должны рассматриваться как дополнительные
препараты, использовать которые предпочтительно в низких дозах» [25]. В разделе «Препараты, которым отдается предпочтение в определенных ситуациях», указывается, что иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты кальция являются препаратами выбора при метаболическом синдроме (цит. по [10]).
Установлена умеренная урикозури-ческая активность лозартана - снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови больных на 29% (р=0,004) [19]. В настоящее время лозартан - единственный представитель своего класса с доказанной способностью влиять на гиперури-кемию [18, 19, 32, 33, 38]. Способность лозартана снижать уровень мочевой кислоты имеет важное значение для пациентов с кардиоваскулярной патологией, так как уровень мочевой кислоты является независимым фактором риска развития ИБС и смертности от сердечно-сосудистых причин [18, 27].
Полагают, что благоприятные эффекты сартанов тесно связаны с нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада АТ1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, повреждающих эндотелиоцит, а стимулирование АТ2-рецепторов способствует повышению л2окального синтеза оксида азота NO [19]. Клинически показано, что у больных АГ на фоне терапии лозарта-ном улучшается эндотелий-зависимая релаксация артерий за счет увеличения синтеза NO, что нормализует местный сосудистый гомеостаз [19].
Улучшение когнитивных функций, снижение риска инсульта. Накапливаются данные об ингибирующем влиянии AII, действующего на рецепторы АТ1-подтипа, а также об облегчающей роли AIV действующего на рецепторы АТ4-подтипа, на процессы долговременной п4отенциации в гиппокам-пе, ассоциативного и пространственного обучения и памяти [37]. В недавних исследованиях показано, что рецепторы к AIV (АТ4-подтип) вовлечены в регуляцию ког-нит4ивных процессов, церебропротекцию, а также регулируют состояния стресса, тревожности и депрессии [37].
Несмотря на равноэффективное снижение АД, антигипертензивные препараты обладают различной выраженностью церебропротективного действия. БРА уже доказали свое преимущество в отношении снижения риска инсульта перед p-адреноблокаторами (исследования LIFE [30]), антагонистами кальция (исследование MOSES (Morbidity and Mortality
post Stoke: Eprosartan vs nitrodipine for Secondary Prevention) [30]). Учитывая, что к числу конечных точек в лечении АГ добавились когнитивные нарушения [9], российскими исследователями была сопоставлена выраженность положительного эффекта БРА (лозартан, 50 мг/сут) и иАПФ (лизиноприл, 20 мг/сут) на когнитивные функции в условиях 6-месячной монотерапии лозартаном и лизиноприлом у пациентов с АГ I-II степеней тяжести; подлежали оценке также уровень АД, эластичность сосудов. Доля лиц, достигших целевого уровня АД, в группах лозарта-на и лизиноприла, составила 40% и 37% соответственно. Практически по всем показателям суточного мониторирова-ния АД лозартан оказался эффективнее лизиноприла; коэффициент остаточного эффекта для лозартана составил 62%, для лизиноприла - 51% (p<0,05). Терапия лозартаном значимо улучшала показатели когнитивной функции в большей степени, чем лечение лизиноприлом, причем различия не связаны с разной антигипер-тензивной эффективностью. Лозартан и лизиноприл благоприятно влияли на сосудистую жесткость и ГЛЖ [9].
Была проведена оценка потенциальных экономических последствий улучшения когнитивных функций после назначения ло-заратана пожилым пациентам, страдающим артериальной гипертензией, проживающим в Швеции, в сравнении с результатами терапии гидрохлоротиазидом [3]. Улучшение когнитивных функций оказалось намного значительнее при лечении лозартаном. Снижение показателя MMSE на 1 балл соответствовало повышению годовой стоимости услуг примерно на 9 000 шведских крон (1 900 евро). На фоне лечения лозартаном в дозе 50 мг в течение 26 месяцев отмечалось нарастание показателя MMSE на 4 балла, в то время как назначение гидрохлортиазида в дозировке 25 мг способствовало его повышению лишь на 1 балл. Терапия лозартаном может привести к значительно более ощутимой экономии затрат, чем предполагалось ранее [3].
У лиц с АГ старше 65 лет в 50% случаев выявляют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) [20]. К числу препаратов выбора в этом случае относятся БРА (включая лозартан), которые не усугубляют обструкцию бронхиального дерева и не усиливают кашель [20]. Применение БРА у пациентов с АГ и ХОБЛ способствует снижению системного и легочного АД, улучшению функционального состояния легких (при длительном лечении) [20].
Лозартан относится к числу самых «продаваемых» антигипертензивных ле-
Таблиц^ Лекарственные средства белорусских производителей на основе лозартана, реализуемые в Республике Беларусь (http://www.tabletka.by - 09.04.2014)
Название (производитель) Форма выпуска Производитель субстанции лозартана Стоимость за 1 упаковку (за 1 дозированную единицу), бел. руб.
Лозартан (Гос. предприятие «Академфарм») Таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг №25 Teva Api India Ltd. 33 800 (1 352)
Лозартан (РУП «Белмедпрепараты») Таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг №30 Chuming Pharmaceutical Limited 47 400 (1 580)
Лозартан-НАН (Гос. предприятие «Академфарм») Таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг №30 Teva Api India Ltd. 67 500 (2 250)
карственных средств в мире [15]. На фармацевтическом рынке лозартан представлен в виде не только «оригинатора», но и многочисленных генериков, качество которых определяется прежде всего следованием стандартам GMP при их производстве [15]. Несмотря на достаточно широкий спектр зарубежных средств, в Беларуси зарегистрированы лишь четыре лекарственных средства белорусских производителей - генериков лозартана, в том числе «Лозартан» и «Лозартан-НАН», производимые Государственным предприятием «Академфарм» (таблица).
По содержанию активного вещества «Лозартан» («Академфарм», Республика Беларусь) соответствует оригинальному лекарственному средству «Козаар»® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг), а «Лозартан-НАН» («Академфарм», Республика Беларусь) - «Козаар»® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг). Проведенные клинические биоэквивалентные испытания выявили биоэквивалентность лозартана производства Государственного предприятия «Академфарм» (Беларусь) и «Козаар»® производства «Merck Sharp & Dohme, B.V» (Нидерланды) [6].
Для производства лекарственных средств «Лозартан» и «Лозартан-НАН» используется высококачественная субстанция лозартана калия одного из ведущих мировых производителей (Teva API India Ltd., рег. №1690/13); качество субстанции лозартана калия подтверждено Сертификатом соответствия требованиям монографии Европейской Фармакопеи №R0-CEP 2011-105-Rev 00, выданным Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению (EDQM).
Выводы:
1. Лозартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа
АТ1) обладает доказанными кардио-, нейро- и нефропротективным эффектами, обеспечивает улучшение прогноза у пациентов высокого риска: с АГ ГЛЖ, СД 2 типа. При наличии ХСН лозартан способен улучшить прогноз и снизить частоту госпитализаций по поводу декомпенсации недостаточности кровообращения [18].
2. Появление на фармацевтическом рынке Беларуси отечественных генери-ков лозартана позволяет обеспечить потребность здравоохранения Беларуси в современных, безопасных, эффективных и доступных по цене антигипертензивных лекарственных средствах.
3. Новые отечественные лекарственные средства «Лозартан» (50 мг) и «Лозартан-НАН» (100 мг), произведенные Государственным предприятием «Академ-фарм» (Беларусь), являются аналогами лекарственного средства «Козаар»® (50 мг и 100 мг), производства «Merck Sharp & Dohme, B.V» (Нидерланды). Качество «Лозартана» и «Лозартана-НАН», наряду с другими факторами, обеспечивается соблюдением требований GMP использованием новейшего оборудования, а также высококачественной субстанции лозартана калия ведущего мирового производителя (Teva API India Ltd.).
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Барышникова Г.А. // Рус. мед. журн. - 2010. -№22. - С.1356.
2. Все больше и больше белорусов умирают от БСК. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http:// news.mail.ru/inworld/ belorussia/society/13150834.
3. Джонссон Л., Герт В., Фастбон Ж. // Обзоры кли-нич. кардиологии - 2005. - №2. - С.35-37.
4. Диагностика, лечение и профилактика артериальном гипертензии: Нац. рек. - Минск 2010 г. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http://www.cardio.by.
5. Инструкция (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства Лозартан. - Утверждена 05.06.2013, рег. №682.
6. Кравченко Е.В.. ИльянокГ.А., Нехай А.С. и др. // Рецепт. - 2013. - Т.88, №2. - С.48-52.
7. Мрочек А.Г. 19 апреля - День профилактики болезней сердца. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http://www.25gdp.by/edz12_hd.html.
8. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (Ill пересмотр) 2009г. -[Электрон. ресурс]. Режим доступа: http://www. cardiosite.ru
9. Недогода C.B., Брель У.А., Чаляби Т.А. // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2007. - №3. - С.11-18.
10. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Саласюк А.С. // Фарматека. - 2013.- №18.- С.110-113.
11. Николаев А.Н. // Рус. мед. журн. - 2001. -N 18.- С.764-766 (По материалам: B.M.Brenner, M.E.Cooper, D.DeZeeuw et al. // N. Engl. J. Med. -
2001. - V345. - P.861-869).
12. Остроумова О.Д., Дудаев В.А., Фролова Л.И. // Consilium medicum. - 2011.- Т.13, №10. - С.39-44.
13. Полонский В.М. // Фарматека. - 2002. - №7/8. - С.3-9.
14. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ). Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010 г. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http://www.cardiosite.ru
15. Савустьяненко А.В. // Артериальная гипертен-зия. - 2009. - №1(3). - С.8-12.
16. Селюк М.Н, Козачок Н.Н. // УкраУнський медич-ний часопис. - 2010. - №2 (76). - C.51-55.
17. Сиренко Ю.Н. Преимущества Козаара: новые стандарты лечения больных артериальной гипертензией // Аптека. - 2001. - №291 (20). - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http://www.apteka.ua/article/11820.
18. Скибицкий В.В. // Системные гипертензии. -2011.-Т.8, №4. - С.39-42.
19. Стуров Н.В. // Трудный пациент. - 2007. - Т.5, №11. - С.11-14.
20. Трисветова Е. Л. // Мед. новости. - 2011. - №6.-С.47-50.
21. Указ Президента Республики Беларусь от 11 августа 2011г. №357. Об утверждении Национальной программы демографической безопасности Республики Беларусь на 2011-2015 годы. Изменения и дополнения: Указ Президента Республики Беларусь от 12 сентября 2012г. №406 (Национальный правовой Интернет-портал Республики Беларусь, 14.09.2012, 1/13752). - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http://pravo.by/world_of_law/text.asp?RN=P31100357.
22. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration // J. Hypertens. - 2007. - V25. - P.951-958.
23. Cozaar 12.5 mg, 50 mg & 100mg Film-coated Tablets. SPC. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http:// www.medicines.ie/medicine/14518/SPC /Cozaar+12.5 mg%2c+50mg+%26+100mg+Film-coated+Tablets. -Summary of Product Characteristics.ie: 05/02/2014.
24. Eijkelkamp W.B., Zhang Z, Remuzzi G. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - V18 (5). - P.1540-1546.
25. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2013. - V.31. -P.1281-1357.
26. Flammer A.J., Hermann F, Wiesii P. et al. // J. Hypertens. - 2007. - 25 (4). - P.785-791.
27. Hoieggen A, Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. // Kidney Int. - 2004. - V66 - P.1714-1715.
28. Hou FF, Xie D, Zhang X. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - V18. - P.1889-1898.
29. JessupM Abraham WT., CaseyD.E.et al. 2009 focus ad update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation // Circulation. -2009. - V119 (14). -Т.1977-2016.
30. Lindholm L.H.. Ibsen H, DahlofB. et al. // Lancet. -
2002. - V359. - P.1004-1010.
31. Pitt В., Poole-Wilson P.A., SegalR. et al. // Lancet. -2000. - V6, N355 (9215). - P.1582-1587.
32. Puig J.G., Mateos F, Buno A. // J. Hypertension. -1999. - V17. - P.1033-1039.
33. Rayner B.L. // Am. J. Hypertens. - 2006. - V19. -P.208-213.
34. Scmieder R.E, Hilgers K.F, Schlaich M.P. et al. // Lancet. - 2007. - Vol.369. - P.1208-1219.
35. Shahinfar S., Lyie P.A.., Zhang Z. et al. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2006. - 7(5). - P.623-630.
36. Wachteil K, Okin P.M., Olsen M.H. et al. // Circulation. - 2007. - V116. - P.700-705.
37. Wright WM, Yamamoto B.J, Harding J.W. // Prog. Neurobiol. - 2008. - Vol.84, N2. - Р.157-181.
38. Wurzner G, Gerster J.C., Chiolero A. et al. // J. Hypertens. - 2001. - V19 (10). - P.1855-1860.
Поступила 09.04.2014 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word
