ОТЕЧЕСТВЕННОЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2-[3-(2-ХЛОРЭТИЛ)- 3-НИТРОЗОУРЕИДО] 1,3 -ПРОПАНДИОЛ (ХЛОНИЗОЛ). ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

■ ■

Токсикологический вестник №б (165)

►

НОВЫЕ СВЕДЕНИЯ О ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ)

УДК 615.917:541-304

DOI: 10.36946/0869-7922-2020-6-49-53

ОТЕЧЕСТВЕННОЕ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ

СОЕДИНЕНИЕ

2-[ 3-(2-ХЛОРЭТИЛ)-

3-НИТРОЗОУРЕИДО] 1,3 -ПРОПАНДИОЛ (ХЛОНИЗОЛ). ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

A.Н. Стуков1, С.Ф. Вершинина2, Н.Н. Харитонова2, Л.В. Филатова1, Д.Х. Латипова1, М.Л.Тындык1, Ю.Г. Змитриченко1, А.Л. Семенов1,

B.Г. Беспалов,1, Т.Ю. Семиглазова1

1ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава РФ, 197758, Санкт-Петербург, Российская Федерация; 2ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А. М. Гранова» Минздрава РФ, 197758, Санкт-Петербург, Российская Федерация;

3ВМА им. С. М. Кирова, 194044, Санкт-Петербург, Российская Федерация 4ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация

2-[3-(2-Хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол) является представителем отдельной группы производных класса нитрозоалкилмочевин - алкилнитрозоуреидопро-пандиолов, отличающихся высокой противоопухолевой активностью на широком спектре экспериментальных опухолей. LD50 хлонизола у мышей самцов при внутривенном введении составила 35 мг/кг, внутрибрюшинном - 39 мг/кг, у мышей самок - соответственно 34 мг/кг и 36 мг/кг. У крыс самцов при внутрибрюшинном введении LD50 составила 30 мг/кг, у крыс самок - 32 мг/кг. Максимально переносимая доза у мышей, крыс, морских свинок и кроликов равнялась 20 мг/кг. Переносимой дозой для собак была доза 2 мг/кг. Дозолимитирующим побочным эффектом была миелодепрессия. Летальные и сублетальные дозы хлонизола вызывали у животных аплазию костного мозга и лимфоидных органов, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, дистрофические изменения в миокарде, легких, печени, почках, поджелудочной железе, репродуктивных органах. В поздние сроки после внутрибрюшинного введения сублетальных доз хлонизола у части крыс обнаруживался хилоторакс и хилоперито-неум.

Ключевые слова: нитрозоалкилмочевины, алкилнитрозоуреидопропандиолы, 2-[3-(2-хлорэ-тил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол, хлонизол, острая токсичность.

Цит: А.Н. Стуков, С.Ф. Вершинина, Н.Н. Харитонова, Л.В. Филатова, Д.Х. Латипова, М.Л.Тындык, Ю.Г. Змитриченко, А.Л. Семенов, В.Г. Беспалов, Т.Ю. Семиглазова. Отечественное противоопухолевое соединение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] 1,3 -пропандиол (хлонизол). Острая токсичность. Токсикологический вестник. 2020; 6:49-53

Стуков Александр Николаевич (Stukov Alexander Nikolaevich), доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФБГУ «НМИЦ онкологии им. им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, stukov2008@yandex.ru

Вершинина София Фатхутдиновна (Vershinina Sofia Fathutdinovna), доктор биологических наук, ведущий сотрудник ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова» Минздрава РФ, sofia.vershinina 2010@mail.ru

Харитонова Наталья Николаевна (Kharitonova Natalja.Nicolaevna), кандидат медицинских наук, доцент ВМА им. С.М. Кирова, natal56@mail.ru Филатова Лариса Валентиновна (Filatova Larisa Valentinovna), ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, larisa_filatova@list.ru

Латипова Дилором Хамидовна (Latipova Dilorom Hamidovna), ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, dilat77@mail.ru Тындык Маргарита Леонидовна (Tyndyk Margarita Leonidovna), ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, margo_159@mail.ru

Змитриченко Юлия Геннадьевна (Zmitrichenko Yuliya Gennadievna), ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, zmitrichenko@gmail.com

Семенов Александр Леонидович (Semenov Alexander Leonidovich), ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, genesem7@mail.com

Беспалов Владимир Григорьевич (Bespalov Vladimir Grigorievich), ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, bespalov_niio@mail.ru

Семиглазова Татьяна Юрьевна (Semiglazova Tatiana Yuryevna), доктор медицинских наук, руководитель отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФБГУ «НМИЦ онкологии им. им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, tsemiglazova@mail.ru

49

НОЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2020

■ ■

Введение. 2-[3-(2-Хлорэтил)-3-нитрозоуре-идо]-1,3-пропандиол (хлонизол) принадлежит к алкилнитрозоуреидопропандиолам - отдельной группе производных нитрозоалкилмочевины, у которых носителем алкилнитрозомочевинной цитотоксической функции являются 2-замещен-ные 2-амино-1,3-пропандиолы. Была установлена высокая противоопухолевая активность алкил-нитрозоуреидопропандиолов на широком спектре перевиваемых опухолей [1]. Отобранный для углублённого изучения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитро-зоуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол) представляет собой кристаллический порошок желтого цвета, хорошо растворимый в воде, в 95% спирте, растворим в хлороформе, ацетоне, этилацета-те. Под влиянием хлонизола достигается значительное увеличение продолжительности жизни вплоть до полного излечения мышей с лейкемией L 1210 и Р-388, на 90-100% тормозится рост ме-ланомы В-16, эпидермоидной карциномы легких Lewis, асцитной и солидной опухоли Эрлиха, саркомы 180, лимфосаркомы лИО-1, ИБК2-поло-жительных опухолей молочных желёз у мышей, саркомы 45 и карциносаркомы Walker 256 у крыс. Хлонизол хорошо проникает через гематоэнце-фалический барьер и оказывает значительный терапевтический эффект при опухолях, трансплантированных в головной мозг [2-4].

Цель исследования - изучение токсических свойств хлонизола при его парентеральном однократном введении».

Материалы и методы. Эксперименты проводились на мышах, крысах, морских свинках, кроликах и собаках. Хлонизол вводили внутрибрю-шинно и внутривенно. Хлонизол растворяли ex tempore в 0,9% растворе натрия хлорида. Изучали состояние животных, динамику массы тела, выживаемость; проводили гематологические, биохимические и морфологические исследования.

В течение эксперимента все животные находились в стандартных условиях, получали стандартный комбинированный корм и питьевую воду ad libitum. Все экспериментальные исследования проводились в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург,1986), под контролем Комитета по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России.

Результаты и обсуждение.

У мышей-самцов при однократном внутри-брюшинном введении LD50 хлонизола составила 39 мг/кг, при внутривенном - 35 мг/кг, у мышей самок - соответственно 36 мг/кг и 34 мг/кг. У крыс-самцов при внутрибрюшинном введении LD50 равнялась 30 мг/кг, у самок - 32 мг/кг. Максимально переносимая доза у мышей и крыс при

однократном введении - 20 мг/кг.

Морские свинки при однократном внутрибрюшинном введении переносили дозу 20 мг/кг. Доза 20 мг/кг была переносимой и для кроликов при однократном внутривенном введении.

Для собак при однократном внутривенном введении доза 10 мг/кг оказалась летальной, доза 2 мг/кг переносилась без особых последствий.

При введении летальных доз гибель животных происходила главным образом на 4-8 сутки. У погибших животных обнаруживалась аплазия лим-фоидных органов, кровоизлияния, эрозии и язвы в выходном отделе желудка и в тонком кишечнике. На 3-й день после введения токсических доз препарата у животных обнаруживалась диарея, к 4-5 дню развивалась лейкопения. Под влиянием высоких доз хлонизола у животных снижался аппетит, уменьшалась масса тела. У животных, получивших максимально переносимые дозы хлонизола, нарастание массы тела по сравнению с интактным контролем происходило с заметным отставанием.

У мышей, погибших после введения высоких доз хлонизола, отмечалась аплазия лимфоидных органов. Напротив, у выживших животных на 45 день масса вилочковой железы и селезенки оказалась даже больше, чем в контроле, что свидетельствует о компенсаторной гипертрофии лим-фоидных органов. Отмечалось снижение массы семенников. Обращает на себя внимание увеличение массы и коэффициента массы легких у мышей, получивших хлонизол в дозе 40 мг/кг.

При аутопсии у крыс, погибших после внутри-брюшинного введения высоких доз хлонизола, в плевральной и брюшной полостях обнаруживался серозный или серозно-геморрагический выпот. На слизистой оболочке желудка имелись эрозии и изъязвления. Селезенка и вилоч-ковая железа значительно уменьшены в размерах, масса семенников и яичников не снижена. При микроскопических исследованиях в миокарде выявлялись дистрофические изменения кардиомиоцитов, в легких - геморрагический отек, в печени - зернистая и гидропическая дистрофия гепатоцитов, в почках - зернистая дистрофия эпителия извитых канальцев, в селезенке - резкое обеднение клеточными элементами, в слизистой желудка, тонкой и толстой кишок -резко выраженные дистрофические изменения эпителия вплоть до некрозов, в поджелудочной железе - дискомплексация долек, отек стромы, очаговые некрозы, в головном мозгу - перицел-люлярный и периваскулярный отек. Выявлялась выраженная аплазия костномозгового кроветворения.

У крыс на 14 день после однократного вну-трибрюшинного введения сублетальных доз хлонизола были обнаружены умеренные дис-

■ ■

Токсикологический вестник №б (165)

трофические изменения паренхиматозных органов, гипоплазия вилочковой железы, селезенки и костного мозга. У крыс на 45 день после однократного внутрибрюшинного введения сублетальных доз хлонизола отмечалось значительное уменьшение жировой клетчатки, очаговая лимфоцитарная инфильтрация и отек стромы в миокарде, слабая и умеренная дистрофия в паренхиматозных органах, репаративные процессы в селезенке и костном мозге. Измерение массы и коэффициентов массы внутренних органов показало, что лимфоидные органы практически вернулись к исходным величинам, масса семенников не отличалась от контроля, однако яичники были меньше, чем в контроле.

У части крыс в поздние сроки после внутри-брюшинного введения сублетальных доз хлони-зола в брюшной, а иногда и в плевральной, полостях определялось значительное количество жидкости молочно-белого цвета с высоким содержанием мононуклеаров. Учитывая характер этой жидкости, а также то, что при внутривенном пути введения хлонизола она не обнаруживалась, данное осложнение следует расценивать как хилоперитонеум и хилоторакс, обусловленные прямым повреждением лимфатической системы хлонизолом при его внутриполостном введении.

Гематологические исследования показали, что введение крысам летальных и сублетальных доз вызывает глубокое подавление всех ростков кроветворной системы. У крыс, погибших на 4 - 10 сутки после однократного введения хлонизола в дозах 40 - 70 мг/кг, регистрировалась практически тотальная аплазия костного мозга. Однократное внутрибрюшинное введение хлонизола в максимально переносимой дозе 20 мг/кг вызывало у крыс лейкопению с лимфо- и гранулоци-топенией. Количество лейкоцитов на 5 день было снижено на 35%, на 14 день - на 41%. Отмечался сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением в периферической крови метамиелоцитов. К 20 дню общее количество лейкоцитов почти вернулось к исходному, но число лимфоцитов составляло лишь 63% от исходного, тогда как число сегментоядерных гранулоцитов превышало исходное значение на 51%, а палочкоядерных - на 888% (исходный уровень палочкоядерных грану-лоцитов (х106/л) был равен 128±30, а к 20 дню он возрос до 1264±360). К 42 дню количество лимфоцитов мало отличалось от исходного, количество сегментоядерных и палочкоядерных гранулоци-тов значительно снизилось, но всё еще оставалось повышенным. Обращает на себя внимание умеренное, но продолжительное снижение количества тромбоцитов. Другие показатели периферической крови под влиянием хлонизола в дозе 20 мг/кг существенно не изменялись.

В исследованиях на морских свинках хлонизол вводили внутрибрюшинно однократно в дозах 10 мг/кг и 20 мг/кг. Эти дозы не вызывали гибели животных и не оказывали заметного влияния на их состояние. Хлонизол не оказал существенного влияния на содержание эритроцитов в периферической крови у морских свинок, уровень гемоглобина, количество ретикулоцитов, тромбоцитов, скорость свертывания крови. В то же время обе дозы вызывали сильное угнетение лейкопоэза. К 5 дню после введения хлонизола в дозе 10 мг/кг число лейкоцитов в периферической крови у морских свинок снизилось на 65% по отношению к исходному, а в дозе 20 мг/кг -на 73%. Наиболее выраженным было угнетение гранулоцитопоэза. При дозе 10 мг/кг количество гранулоцитов снизилось на 79%, а при дозе 20 мг/ кг - на 98%. Количество лимфоцитов снизилось соответственно на 57% и 64%. При дозе 10 мг/ кг количество гранулоцитов и лимфоцитов вернулось к исходному уровню к 28 дню. При дозе 20 мг/кг общее число лейкоцитов приблизилось к исходному к 14 дню, но при этом отмечался значительный сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением числа палочкоядерных гранулоцитов и появлением в периферической крови метамиелоцитов. К 28 дню общее число лейкоцитов у морских свинок, получивших 20 мг/кг, превысило исходный уровень на 32%, лимфоцитов - на 17%, гранулоцитов - на 73% и палочкоядерных -на 133%.

Кроликам хлонизол вводили внутривенно однократно в дозах 10 мг/кг и 20 мг/кг. Введение хлонизола в дозе 10 мг/кг не отразилось на состоянии и поведении кроликов, не вызывало диареи, нарушения аппетита, изменений в периферической крови.

Доза 20 мг/кг при однократном внутривенном введении также не была летальной, но оказывала заметное токсическое действие. У кроликов снижалась масса тела, к 21 дню наблюдения она оказалась меньше исходной на 20%.

Внутривенное введение хлонизола в дозе 20 мг/кг не оказало у кроликов существенного влияния на уровень эритроцитов, гемоглобина, СОЭ, гематокрит, скорость свертывания крови, содержание тромбоцитов. Однако влияние на лейкопоэз было заметным. На 6 день количество лейкоцитов снизилось на 54%, лимфоцитов - на 54%, сегментоядерных гранулоцитов -на 58% и палочкоядерных - на 73%. К 20 дню общее число лейкоцитов составило 91% от исходного, гранулоцитов - 81%, уровень лимфоцитов вернулся к исходному. При биохимических исследованиях крови, произведенных на 3 и 10 дни после введения хлонизола, достоверных отличий от исходных величин выявлено не было.

51

■ I

НОЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2020

При аутопсии кроликов, произведенной на 21 день после введения хлонизола, макроскопических изменений во внутренних органах не отмечалось. При гисто-логических исследованиях у кроликов, получивших хлонизол в дозе 10 мг/ кг и 20 мг/кг, в миокарде обнаруживалась очаговая фрагментация волокон и очаговая лимфо-цитарная инфильтрация, в печени - зернистая и гидропическая дистрофия гепатоцитов, в легких - склероз стенок сосудов, в почках - зернистая дистрофия эпителия извитых канальцев, в селезенке - реактивные центры слабо выражены, рисунок строения стерт, в семенниках -умеренная атрофия канальцев, желудок, тонкий и толстый кишечник - обычного строения, в головном мозгу - перицеллюлярный отек.

В исследованиях на собаках хлонизол вводили внутривенно однократно дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг. Доза 2 мг/кг для собаки была выбрана, исходя из максимально переносимой для мышей лозы 20 мг/кг, соответствующей 60 мг/м2 для мыши с массой тела 20 г и приближающейся для собак с массой тела свыше 15 кг к 2 мг/кг. Введение собаке (самец, масса тела 25 кг) хлонизола в дозе 2 мг/ кг не отразилось на состоянии и поведении животного в течение всего периода наблюдения (1,5 мес.). Собака оставалась активной, у нее сохранялся хороший аппетит, масса тела животного за 45 дней возросла с 25 до 28 кг. Со стороны периферической крови не было особых отклонений в сравнении с исходным уровнем за исключением умеренного лейкоцитоза на 42 день. Не было выявлено патологических изменений в моче. При биохимических исследованиях крови отмечалось повышение по сравнению с исходным уровнем глюкозы и аланинаминотрансферазы.

При аутопсии собаки, произведенной на 45 день после введения хлонизола в дозе 2 мг/кг, макроскопических изменений обнаружено не было. При гистологическом исследовании внутренних органов установлена лишь легкая дистрофия части гепатоцитов и кардиомиоцитов.

Другой собаке (самец, масса тела 25 кг) хлони-зол был введен в дозе 10 мг/кг также внутривенно однократно. В течение первых двух дней состояние собаки оставалось удовлетворительным. На 3 день началась диарея. Биохимическое исследо-

вание крови, произведенное на 3 день, не выявило резких изменений по сравнению с исходными данными.

До 6 дня собака оставалась активной, но аппетит резко снижался. На 7 день собака стала очень вялой и на 8 день погибла при явлениях резкой адинамии и сукровичных выделений из рта и прямой кишки. При вскрытии собаки в трахее обнаружена жидкая кровь, на поверхности легких - множественные кровоизлияния, аплазия вилочковой железы и лимфатических узлов, кровоизлияния в выходном отделе желудка, глубокая язва в стенке 12-перстной кишки. При гистологическом исследовании установлено: в миокарде - отек стромы, умеренная лимфоцитарная инфильтрация, выраженная зернистая дистрофия кардиомиоцитов, в легких - венозное полнокровие, местами геморрагический отек, в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта - атрофия желез, местами очаговые некрозы, множественные острые язвы, в печени - гиперхроматоз ядер гепатоцитов, зернистая и гидропическая дистрофия, в поджелудочной железе - отек стромы и диском-плексация долек, в селезенке - обеднение клеточными элементами ретикулярного синцития, центры размножения отсутствуют, в почках -резко выраженное венозное полнокровие и зернистая дистрофия эпителия извитых канальцев, в семенниках морфологических изменений не обнаружено, в головном мозгу - слабый перицеллюлярный и периваскулярный отек, полнокровие сосудов.

Заключение. Однократное введение сублетальных и летальных доз хлонизола вызывало аплазию костного мозга и лимфоидных органов, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, дистрофические изменения в миокарде, легких, печени, почках, поджелудочной железе, репродуктивных органах. При введении максимально переносимых доз токсическое действие выражалось главным образом в обратимой миелодепрессии. Максимально переносимая доза при однократном введении у мышей, крыс, морских свинок и кроликов равнялась 20 мг/кг. Переносимой дозой для собак при однократном введении была доза 2 мг/кг.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ/REFERENCES

1. Коньков С.А., Стуков А.Н., Резцова В.В. и др. Алкилнитрозоуреидодиоксаны и алкилнитрозоуреидопропандио-

лы - новые группы противоопухолевых соединений. Вопр.онкологии. 1998; 44 (1): С. 97-99./Kon'kov S.A., Stukov A.N., Reztsova V.V. etc. Alkylhydroperoxide and alkylatorspodophyllin - new group of anticancer compounds. Oncology Issues. 1998; 44 (1): 97-99 (in Russian).

2. Островская Л. А., Филов В. А., Ивин Б.

А. и др. Хлонизол - новый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал. 2004; 3, (1): 3-48. /Ostrovskaya L.A, Filov V.A, Ivin B.A. et al. Chlonizol - the new alkylnitrosourea J drug with antitumor activity. Russian Biotherapeutic ournal. 1998; 3 (1): 37-48 (in Russian).

3. Стуков А.Н., Есиков К.А., УсмановаЛ.М. и др. Способ синтеза

2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреи-до]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью. Патент РФ; № 2678846; 2018./Stukov A.N., Esikov K.A., Usmanova L.M. et al. Method of synthesis 2-[3-(2-chlorethyl)-

3-nitrosoureido]-1,3-propanediol owned with antitumor activity. Patent RF, № 2678846; 2018 (in Russian).

4. Стуков А.Н., Семиглазова Т.Ю., ФилатоваЛ.В. и др. Применение

соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-ни-трозоуреидо]-1,3-пропандиол для лечения Ю2-положительных опухолей в эксперименте. Патент РФ № 2695787; 2018./Stukov A.N., Semiglasova T.Yu., Filatova L.V. et al. Use of the compound 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol for the treatment of HER2-positive tumors in the experiment. Patent R F; № 2695787; 2018 (in Russian)

Токсикологический вестник №б (165)

A.N. Stukov1, S.F. Vershinina2, N.N. Kharitonova3, L.V. Filatova1, D.Kh. Latipova1, M.L. Tyndyk1, Yu.G. Zmitrichenko1, A.L. Semenov1, V.G. Bespalov1, T.Yu. Semiglazova1

DOMESTIC ANTITUMOR COMPOUND 2-[3- (2-CHLOROETHYL) -3 -NITROSOUREID O] -1,3-PROPANEDIOL (CHLONISOL). ACUTE TOXICITY

1N.N. Petrov Scientific Research Center of Oncology, RF Ministry of Health, 197758, Saint Petersburg, Russian Federation 2A.M. Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, RF Ministry of Health, 197758, Saint Petersburg, Russian Federation

3S.M. Kirov Military Medical Academy, 194044, Saint Petersburg, Russian Federation

2-[3-(2-Chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (Chlonisol) is a representative of a separate group of derivatives of the class of nitrosoalkylureas - alkylnitrosoureidopropanediols, which are characterized by high antitumor activity on a wide range of experimental tumors. Chlonisol LD50 in male mice for intravenous administration was 35 mg/kg, intraperitoneal - 39 mg/kg, in female mice - 34 mg/kg and 36 mg/kg, respectively. In rats of males with intraperitoneal administration, LD50 was 30 mg/kg, in rats of females - 32 mg/kg. The maximum tolerated dose in mice, rats, guinea pigs and rabbits was 20 mg/kg. The tolerated dose for dogs was a dose of 2 mg/kg. Myelo-depression was a dose-limiting side effect. Lethal and sublethal doses of Chlonisol caused aplasia of the bone marrow and lymphoid organs, damage to the mucous membrane of the gastrointestinal tract, and dystrophic changes in the myocardium, lungs, liver, kidneys, pancreas, and reproductive organs. In the late stages after intraperitoneal administration of sublethal doses of Chlonisol, chylothorax and chyloperitoneum were found in some rats.

Keywords: nitrosoalkylureas, alkylnitrosoureidopropanediols, 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol, Chlonisol, acute toxicity.

Quote: A.N. Stukov, S.F. Vershinina, N.N. Kharitonova, L.V. Filatova, D.Kh. Latipova, M.L. Tyndyk, Yu.G. Zmitrichenko, A.L. Semenov, V.G. Bespalov, T.Yu. Semiglazova. Domestic antitumor compound 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (Chlonisol). Acute toxicity.Toxicological Review. 2020; 6:49-53

Переработанный материал поступил в редакцию 20.10.2020 г.

53