CC BY
41
Т.А. ГРЕНКОВА, к.м.н., Е.П. СЕЛЬКОВА, д.м.н., профессор, Н.В. ГУДОВА, Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора
ОТЕЧЕСТВЕННАЯ ВИРОСОМАЛЬНАЯ ВАКЦИНА
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
К вакцинам последнего поколения относятся виросомальные вакцины, активирующие гуморальный и клеточный иммунитет, индуцирующие более высокую иммуногенность и более длительное сохранение протективного иммунитета. Представлены результаты клинических исследований отечественной гриппозной вакцины последнего поколения Ультрикс®, которые подтвердили ее безопасность, высокую иммуногенную активность в отношении вирусов гриппа H1N1, H3N2 и В, а также эпидемиологическую эффективность.
Ключевые слова:
вакцинопрофилактика иммунитет безопасность грипп, иммуногенность вакцина Ультрикс®
Грипп и прочие острые респираторные вирусные инфекции занимают лидирующее положение в инфекционной патологии человечества, в связи с чем имеют наиболее ощутимые экономические, социальные и медицинские последствия. По данным мониторинга Международной системы слежения за циркуляцией респираторных вирусов, наиболее часто заболевания вызывают вирусы гриппа и парагриппа, аденовирусы и РС-вирусы, риновирусы, коронавирусы и др.
Самые тяжелые последствия для здоровья, особенно среди детей и лиц пожилого возраста, вызывает грипп. В связи с этим поиск новых средств профилактики и лечения этого заболевания ведется постоянно. Вирусы гриппа имеют ряд особенностей, из которых наиболее значимы изменчивость и способность к формированию устойчивости к применяемым средствам лечения и профилактики. Именно изменчивость обусловливает периодические подъемы заболеваемости, эпидемии и пандемии, характеризующиеся высокими показателями заболеваемости, тяжестью течения болезни и высокой летальностью. По данным ВОЗ, последняя глобальная пандемия гриппа А(Н1М1)рс1|тЮ9 охватила 168 государств мира. Заболели более 220 тыс. человек, из них 1,9 тыс. скончались [1].
На территории Российской Федерации вирус гриппа А(Н1Ы1)рСт09 начал активно циркулировать в эпидемическом сезоне 2009-2010 гг. Только за 2009 г. доля гриппа и ОРВИ в суммарных экономических потерях от инфекционных заболеваний в нашей стране составила 91,6% (24,9 млрд руб.). По официальным статистическим данным, в последние 3 года эпидемические подъемы были смешанной этиологии, начинались в январе -
марте, приходились на зимне-весенние месяцы и были средней или низкой интенсивности. В эпидемический сезон 2012-2013 гг. вирус гриппа А(Н1Ы1)рСт09 циркулировал наравне с вирусами А(Н3Ы2) и В, потерял пандемическое значение и стал, как и другие вирусы гриппа, сезонным [2-4].
Ежегодная вакцинация лиц из групп риска повышенной заболеваемости гриппом признана лучшей стратегией снижения заболеваемости и смертности. В многочисленных исследованиях в различных странах мира было установлено, что у привитых лиц пожилого возраста отмечается снижение уровня заболеваемости гриппом и ОРЗ в среднем на 56%, числа случаев госпитализации - на 68%, постинфекционных осложнений - на 50% [5-12]. Кроме того, уменьшается показатель избыточной смертности среди пожилых лиц и лиц с хроническими заболеваниями, на долю которых приходится до 80% летальных исходов от гриппа и его осложнений в структуре общей смертности [13].
По данным ВОЗ, производство и применение гриппозных вакцин в ряде стран достигло значительных масштабов: в России - 200 доз на 1 000 человек, в США - 239 доз на 1 000 населения, в Германии и Англии - 186 доз. В настоящее время новые производства гриппозных вакцин развернуты в Египте, Бразилии, Мексике, Республике Корее, Индии, Таиланде, Иране, Индонезии, Вьетнаме, Румынии, Китае [14].
После принятия в 2006 г. федерального закона №91-ФЗ от 30 июня 2006 г. «О внесении изменений в ст. 9 федерального закона "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней"» удельный вес привитых против гриппа в России резко увеличился, достигнув в эпидемический сезон 2013-2014 гг. 27,8% от всего населения страны [4]. Именно высокий охват иммунизацией против гриппа детей и взрослого населения из групп повышенного риска заболеваемости объясняет умеренность характера эпидемического процесса гриппа в течение последних 5 лет.
На рисунке 1 четко видна зависимость количества заболевших гриппом от количества привитых.
До конца 1970-х гг. вакцинация против гриппа в нашей стране проводилась в основном живой гриппозной вакциной, в то время как за рубежом применялись только инактивированные вакцины. В настоящее время имеет место обратная тенденция: ежегодный рост доли живых вакцин в США и доминирование инактивированных гриппозных вакцин в России [14]. В распоряжении российских врачей имеется более 10 высококачественных вакцин как отечественного, так и импортного производства, относящихся к четырем видам: живые ослабленные, инактивированные цельновирионные, расщепленные (сплит-вакцины) и субъединичные.
В нашей стране зарегистрирована и успешно применяется инактивированная расщепленная вакцина Ультрикс® (номер регистрационного удостоверения ЛСР-001419/08), которая по технологии производства и ряду свойств отнесена к вакцинам последнего четвертого поколения -виросомальным вакцинам. Она представляет собой смесь высокоочищенных протективных поверхностных и внутренних антигенов вирусов гриппа типа А (Н1И1 и Н3Ы2) и типа В в количестве по 15 мкг.
Технология производства гриппозной вакцины Ультрикс® основана на новом подходе к разрушению вирионов вируса гриппа с последующей самосборкой виросом. В процессе расщепления вирионов под действием высокоэффективного детергента р-октилгликозида стало возможным максимально перевести в растворимое состояние поверхностные антигены вируса гриппа (гемаг-глютинин и нейраминидазу), внутренние антигены (мембранный белок и рибонуклеокапсид) с сохранением их антигенной активности, а также значительную часть липи-дов вирусной мембраны. В ходе проведения клинических исследований на добровольцах из различных возрастных групп австрийскими учеными было показано, что мембранный белок вируса гриппа индуцирует клеточный иммунитет и увеличивает эффективность вакцинации против гриппа [15]. Таким образом, гриппозная вакцина Ультрикс® стимулирует развитие не только гуморального, но и клеточного иммунитета, обеспечивая перекрестную защиту от дрейфующих эпидемических штаммов вирусов гриппа [16, 17-20].
Вакцина гриппозная инактивированная расщепленная Ультрикс® прошла все этапы доклинических исследований, которые при иммунизации ограниченного контингента от 3 до 60 лет и старше показали ее безопасность, хорошую переносимость, низкую реактогенность. Применение вакцины Ультрикс® не сопровождалось повышением продукции общего 1дЕ, что свидетельствует об отсутствии ее аллергизирующего действия.
В ходе доклинических исследований установлено соответствие иммуно-генной активности вакцины Ультрикс® требованиям Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потреби-
телей и благополучия человека (МУ 3.3.2.1758-03) и международным требованиям Комитета патентованных медицинских продуктов (CPMP, EMEA, CPMP/EWP/1045/01) по уровню сероконверсии: к вирусу гриппа A(H1N1) - до 94,0%, к A(H3N2) - до 86,%, к B - до 90,0%; по кратности прироста антител до 21,9; 12,6; 7,5; по уровню серопротек-ции - до 95,0; 90,0 и 78,0% соответственно.
Длительность сохранения гуморального иммунитета к вирусам гриппа после применения вакцины Ультрикс® составляет не менее 6 мес. [21-26]. Через 6 мес. после вакцинации Ультрикса число лиц с защитными титрами антител к вирусам A(H1N1) статистически не изменилось и составило 81,3 против 84,0% на 21-й день от вакцинации. Титр антител к вирусам A(H3N2) и В через 6 мес. после вакцинации уменьшился по сравнению с 21-м днем с 77,0 и 61,0 до 61,5 и 47,3% соответственно.
В период с 2007 по 2011 г. в соответствии с требованиями Руководства по надлежащей клинической практике и при соблюдении протоколов, одобренных Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств и Локальным этическим комитетом НИИ гриппа, проведены клинические исследования (II-III фазы) вакцины гриппозной инактивированной расщепленной Ультрикс®. В общей сложности в клинических исследованиях и эпидемиологическом наблюдении приняли участие 1 286 человек, в т. ч. 78 детей и 1 208 взрослых, 40 из которых - лица старше 60 лет.
В условиях сравнительного рандомизированного клинического исследования, проведенного под руководством профессора И.В. Фельдблюма среди детей 3-6 лет, привитых вакциной Ультрикс®, установлена ее ареакто-генность, выраженная иммуногенной активностью в отношении вирусов гриппа А и В [27]. Реактогенность вакцины оценивали в течение первых 7 дней поствакцинального периода по наличию местных и общих поствакцинальных реакций, степени их выраженности и продолжительности. Безопасность вакцины оценивали по показателям общего анализа крови и мочи, биохимического анализа крови и определения содержания IgE в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Оценку иммуногенно-сти вакцины проводили путем определения в сыворотках крови привитых антител к вирусам гриппа А (H1N1, H3N2)
Рисунок 1. Зависимость количества заболевших гриппом жителей РФ от количества привитых за период 2000-2013 гг.
Количество привитых, человек Количество заболевших гриппом, человек Линейная (количество привитых, человек) Линейная (количество заболевших гриппом, человек)
50 000 000-
40 000 000-
10 000 000-
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
5 000 000
- 4 500 000
- 4 000 000
- 3 500 000
- 3 000 000
- 2 500 000
- 2 000 000 -1 500 000 -1 000 000 - 500 000
0
Год
и В с расчетом уровней серопротекции и сероконверсии. Профилактическую эффективность в сравниваемых группах определяли по числу зарегистрированных случаев гриппа и ОРВИ в течение 3 мес. после вакцинации. В группе привитых вакциной Ультрикс® выявлена одна местная реакция и одно нежелательное явление с легким течением. В то же время не было выявлено влияния вакцинации на показатели общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, а также на уровень 1дЕ в сыворотке крови детей - после вакцинации они оставались на уровне первоначальных значений. При иммунизации вакциной Ультрикс® серопротекция к вирусу гриппа типа А(Н1Ы1) была установлена у 72,1 ± 5,8% привитых, к вирусу гриппа типа А(Н3Ы2) и В - у 72,1 ± 5,8 и 92,0 ± 3,5% соответственно. Сероконверсия к вирусу гриппа типа А(Н1Ы1) наблюдалась у 18,3 ± 5,0% привитых, к вирусу гриппа типа А(Н3Ы2) - у 33,3 ± 6,1%, к вирусу гриппа В - у 58,3 ± 6,4%. Была отмечена высокая профилактическая эффективность вакцины Ультрикс®: в течение трех месяцев наблюдения в поствакцинальном периоде только у двух добровольцев (3,3%), привитых вакциной Ультрикс®, были зарегистрированы ОРВИ, которые во всех случаях имели легкое течение и не требовали госпитализации.
Рисунок 2. Заболеваемость ОРВИ взрослого непривитого против гриппа населения г. Рязани и привитых вакциной Ультрикс® (500 человек) с 1-й по 18-ю нед. 2014 г.
Взрослые не привитые (по обращаемости) Взрослые привитые (вакцина Ультрикс)
Рисунок 3. Данные вирусологического мониторинга в рамках эпидемиологи ческого надзора за ОРВИ и гриппом по г. Рязани с 1-й по 18-ю нед. 2014 г.
Январь
Февраль
грипп
Аденовирус
10 11 Март
грипп А(H3N2)
12 13 14 15
Апрель
РС-вирус
В исследовании, проведенном в ноябре 2007 г., изучена реактогенность, безопасность и иммуногенность вакцины гриппозной Ультрикс®, использованной для защиты от гриппа лиц от 60 лет и старше [22]. В ходе исследования проводился анализ характера и частоты местных и общих реакций в течение 21 сут. с момента введения препарата. Кроме того, оценивалась безопасность вакцины лабораторно-инструментальными методами по показателям общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимическим показателям крови, а также уровню 1дЕ в сыворотке крови. Оценку иммуногенности вакцины Ультрикс® проводили на 21-е сут. после иммунизации и выявили четырехкратный прирост титров антител к вирусам гриппа А(Н1Ы1) у 80%, А(Н3Ы2) - у 85%, к серотипу В - у 65% привитых. Анализ полученных данных свидетельствует о хорошей переносимости, ареактогенности и безопасности вакцины Ультрикс®. Вакцинация не сопровождалась необычными поствакцинальными реакциями, а отмеченные слабовыраженные общие и местные реакции не вызывали ухудшения самочувствия привитых добровольцев. Местных и общих реакций сильной степени выраженности не было зарегистрировано.
Реактогенность вакцины Ультрикс® оценивалась нами при полевых испытаниях осенью 2013 г. по наличию общих реакций, НЯ и СНЯ у иммунизированных вакциной Ультрикс® 5 743 человек из 7 административных территорий РФ, в т. ч. 325 человек (5,6%) старше 60 лет. Выявлена одна местная реакция на введение вакцины, которая самостоятельно купировалась через 48 ч. Общие реакции на введение вакцин, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления не отмечены [28].
Изучение эффективности вакцины Ультрикс® против гриппа и прочих ОРВИ проводилось нами в эпидемический сезон 2013-2014 гг. на фоне низкой циркуляции вирусов гриппа А (Н1Ы1, Н3Ы2) и В на территории Рязани. Был проведен сравнительный анализ заболеваемости ОРВИ и гриппа среди взрослого населения Рязани (500 человек), привитых противогриппозной вакциной Ультрикс®, с заболеваемостью всего взрослого населения города (по обращаемости) (рис. 2). По данным вирусологического мониторинга (рис. 3) было установлено, что в январе-феврале 2014 г. в Рязани заболеваемость ОРВИ была связана в основном с вирусами парагриппа, которые выделялись из клинического материала больных. В марте месяце спектр респираторных вирусов, циркулирующих в городе, расширился за счет РС-вируса, аденовируса, а также
18 Недели
■ Тренд заболеваемости для привитых (вакцина Ультрикс)
18 Недели
Месяцы Парагрипп
1
2
Таблица 1. Показатели заболеваемости ОРВИ в опытных и контрольных группах (на 1 000 человек)
Группы наблюдения ОГ КГ Достоверность различий между ОГ и КГ, р.
Численность группы Заболели за период 12.13-04.14 Заболеваемость, о/ % Численность группы Заболели за период 12.13-04.14 Заболеваемость, о/ %
Коллектив ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ 130 6 46,2 150 27 180 p < 0,001
Коллектив филиала №5 ФГКУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко» МО 286 16 55,9 154 15 97,4 p < 0,001
Коллектив ФГКУ «1586 ВКГ» МО 178 7 39,3 184 26 141,3 p < 0,001
Итого медицинских работников 594 29 48,8 488 68 139,3 p < 0,001
Закрытые организованные коллективы (Калуга) 1 369 3 2,2 1 370 129 94,16 p < 0,001
Жители Тимашёвска 1 000 12 12 1 000 29 29 р = 0,002
вирусов гриппа А(Н1И1) и гриппа А(Н3Ы2), что привело к росту заболеваемости взрослого населения города ОРВИ и гриппом на 15% (по данным обращаемости). Незначительная циркуляция вирусов гриппа А(Н3Ы2) продолжалась 5 нед. (с 11-й по 15-ю нед. года), а вируса гриппа А(Н1И1) - только 1 нед. - 12-ю. Общая заболеваемость ОРВИ и гриппом взрослого населения города за указанный период возросла, но была ниже эпидемического порога на 9-15% (рис. 2). Вместе с тем заболеваемость ОРВИ (грипп не диагностирован!) среди привитых имела четкую тенденцию к снижению, несмотря на то что ОРВИ среди этого контингента выявлялись активно: методом еженедельного опроса и - при предъявлении жалоб -врачебного осмотра.
Результат проведенного эпидемиологического наблюдения подтвердил выводы других исследовательских центров о снижении заболеваемости прочими ОРВИ среди привитых против гриппа контингентов населения разных возрастных групп. Так, при изучении эффективности вак-цинопрофилактики гриппа среди школьников девяти школ Подольска Московской области было установлено, что вакцинация снижает заболеваемость гриппом привитых в 4,7 раза, другими ОРВИ - в 1,4 раза [14, 29].
Механизм воздействия противогриппозных вакцин, обеспечивающий привитому защиту от прочих респираторных вирусов, изучен недостаточно. По мнению ведущего специалиста в области вакцинопрофилактики В.К. Таточенко (Научный центр здоровья детей РАМН, Москва), некоторые вакцины против гриппа (сплит и цельновирионные), содержащие РНК вируса гриппа, обладают способностью усиливать выработку эндогенных интерферонов. Другой возможный механизм неспецифической защиты противогриппозной вакцины, по его мнению, связан с поликлональной активацией иммунной системы. Известно, что инфицирование респираторным вирусом способно вызывать не только специфический иммунный ответ, но и активировать механизмы иммунологической памяти в отношении других возбудителей, с которыми организм больного встречался ранее. Поэтому введение гриппозной вакцины может «подстегнуть» снижающийся иммунитет к другим вирусам, что предотвратит заболевание при встрече с ними в данном сезоне.
В период с ноября 2013 г. по апрель 2014 г. нами проведено масштабное открытое рандомизированное исследование по изучению эффективности противогриппозной расщепленной вакцины Ультрикс® в отношении респираторных вирусов, циркулирующих среди контингентов повышенного риска инфицирования (медицинские работники и лица из закрытых организованных коллективов), а также среди среднестатистической группы взрослого населения Тимашёвска (Краснодарский край) [28]. В опытную группу (ОГ) вошли 2 963 человека, вакцинированных гриппозной вакциной Ультрикс®. Контрольную группу (КГ) составили 2 858 человек, которые не были вакцинированы и не получали противовирусную химиопрофилактику. Группы участников исследования были сопоставимы по количеству, социальному статусу и возрасту. Наблюдение за их здоровьем проводилось методами активного еженедельного опроса, а при предъявлении жалоб осуществлялся врачебный осмотр и клиническое обследование. Случай заболевания ОРВИ оценивался по следующим симптомам, внесенных в индивидуальные листы наблюдения: при температуре (равна или выше 37,5 °С), гиперемии зева, ринорее или заложенности носа, конъюнктивите, кашле и подчелюстной аденопатии. Диагноз респираторной инфекции ставился на основании как минимум двух из перечисленных симптомов. На испытуемых, заболевших ОРВИ, оформлялась первичная медицинская документация. Анализ заболеваемости ОРВИ в группах наблюдения проводился по отчетам и данным первичной медицинской документации.
Полученные в эпидемиологическом наблюдении данные достоверно выявили более высокую заболеваемость ОРВИ в КГ по сравнению с ОГ по всем анализируемым группам (табл. 1). В группе медицинских работников Москвы и Московской области заболеваемость ОРВИ среди непривитых против гриппа была в 2,8 раза выше, чем среди привитых вакциной Ультрикс®. В закрытом организованном коллективе Калужской области заболеваемость невакцинированных против гриппа в 47 раз превысила заболеваемость ОРВИ среди привитых вакциной Ультрикс®. Показано, что заболеваемость включенных в исследование жителей Тимашёвска в ОГ была в 2,4 раза ниже, чем в КГ
Таблица 2. Длительность течения случая заболевания ОРВИ и количество осложненных форм (%) в опытных и контрольных группах
Медицинские организации и прочие группы лиц, принявшие участие в КИ Продолжительность заболевания, дни % осложненных форм
ОГ КГ ОГ КГ
ЛПО, Москва 3,5 ± 0 6,9 ± 0,6 0 14,8
ЛПО №1, МО 5 ± 0,7 6,3 ± 0,5 0,4 1,9
ЛПО №2, МО 4,5 ± 0,4 5,8 ± 0,6 0 2,7
Закрытые коллективы, Калужская обл. 3,0 ± 0,00 3,42 ± 0,05 0 0
Жители Тимашёвска 4,2 ± 0,4 7,2 ± 1,1 9,1 36
Анализ данных о средней длительности случая ОРВИ в опытных и контрольных группах, в т. ч. с осложненным течением заболевания, представлен в таблице 2.
При сравнении длительности и тяжести течения респираторной инфекции в опытных и контрольных группах (табл. 2) установлено, что среди наблюдаемых лиц ОГ длительность заболевания ОРВИ была короче. Так, у медицинских работников ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» длительность одного случая заболевания ОРВИ составила
3,5 ± 0 дней у лиц ОГ и 6,9 ± 0,6 дня у лиц КГ. Среди жителей Тимашёвска длительность одного случая ОРВИ составила 4,2 ± 0,4 дня в ОГ и 7,2 ± 1,1 дня у лиц КГ. Среди медицинских работников, вакцинированных против гриппа вакциной Ультрикс®, случаи осложнений после перенесенных ОРВИ не выявлены, тогда как среди заболевших ОРВИ из КГ осложнения зарегистрированы в 14,8% случаев. Среди заболевших ОРВИ жителей Тимашёвска, вакцинированных против гриппа, осложненное течение респираторной инфекции зарегистрировано в 9,1%, среди заболевших из КГ число осложнений у заболевших ОРВИ достигло 36%.
Таким образом, результаты проведенных доклинических и клинических исследований показали, что вакцина Ультрикс® является ареактогенным, безопасным и высокоиммуногенным препаратом, обладающим высокой профилактической эффективностью. Это позволяет считать вакцину Ультрикс® первой в России виросо-мальной вакциной нового поколения, которая может быть рекомендована для иммунизации против гриппа детского и взрослого населения, в т. ч. старше 60 лет, в рамках Национального календаря профилактических прививок.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses. Publication date: 20 August 2009.
2. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2011 году».
3. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году».
4. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году».
5. Crosetti E, Arniani S, Bordoni F et al. Effectiveness of influenza vaccination in the elderly in a community in Italy. Eur J Epidemiol., 2001, 17: 163-168.
6. Fedson DS, Wajda A, Nicol JP et al. Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba. JAMA, 1993, 270: 1956-1961.
7. Foster DA, Talsma A, Furumoto-Dawson A et al. Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization for pneumonia in the elderly. Am. J. Epidemiol. 1992, 136: 296-307.
8. Puig-Barbera J, Marquez-Calderon S, Masoliver-Fores A et al. Reduction in hospital admission for pneumonia in non-institution-alised elderly people as a result of influenza vaccination: a case-control study in Spain. J Epidemiol Community Health, 1997, 51: 526-530.
9. Stamboulian D, Bonvehi PE, Nacinovich FM, Ruttimann RW. Immunization against influenza in the elderly, the Argentinian experience, 1993-1997. Vaccine, 1999: 53-56.
10. Simonsen L, Schonbenger L, Stroup D et al. The impact of influenza on mortality in the USA. In Options for the control of influenza III. Eds. L. Brown, A. Hampson, R. Webster. Elsevier Sci., 1996: 26-33.
11. Wang CS, Want ST, Chou P. Efficacy and cost-effectiveness of influenza of the elderly in a densely populated and unvac-cinated. Vaccine. 2002, 20: 2494-2409.
12. Nichol KL et al. The efficacy and cost efec-tivenes of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. The New England J of Medicine, 1994: 778-784.
13. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA, 2004, 292(11): 1333-1340.
14. Брико Н.И. Вакцинация - решающая мера профилактики гриппа. Лечащий врач, 2011, 8: 90-93.
15. Rennels M B, Meissner H.C. Technical Report. Reduction of influenza burden at the children. Pediatrics, 2002, 110: 80.
16. Huckriede A, Bungener L, Stegmann T et al. The virocome concept for influenza vaccines. Vaccine, 2005.
17. Bruijn IA et al. Virosomal influenza vaccine: a safe and effective influenza vaccine with high efficacy in elderly and subjects with low pre-vaccination titers. Virus Research, 2004, 103: 139-145.
18. Huckriede AT et al. The virocome concept for influenza vaccines. Vaccine, 2005.
19. Kanra G et al. Comparison of immunogenicity and tolerability of a virosome-adjuvanted and a split influenza vaccine in children. Pediatric Infectious Disease Journal, 2004, 23(4): 300-306.
20. Almanzar G et al. Immunodominant peptides from conserved influenza proteins - A tool for more efficient vaccination in the eldery? Wien Medizinische Wochenschr., 20.
21. Зверев В.В. Разработка и внедрение в практику здравоохранения РФ новой отечественной расщепленной виросомальной вакцины против гриппа. Михайлова Н.А., Коровкин С.А., Миронов А.Н., Мельников С.Я., Ерофеева М.К., Дылдина Н.В., Никоноров И.Ю., Максакова В.Л. Лечащий врач, 2008, 9: 68-70.
22. Зверев В.В. Профилактическая эффективность новой отечественной гриппозной инактиви-рованной вакцины Ультрикс®. Михайлова Н.А., Ерофеева М.К., Фельдблюм И.В., Чуйкова К.И., Миронов А.Н., Мельников С.Я., Дылдина Н.В. Инфекционные болезни, 2008, 3, 6: 78-82.
23. Киселев О.И. Результаты клинического исследования реактогенности, безопасности и
иммуногенности вакцины Ультрикс® на пожилом контингенте (от 60 лет и старше). Коровкин С.А., Миронов А.Н., Мельников С.Я., Дылдина Н.В., Ерофеева М.К., Соминина А.А., Войцеховская Е.М., Стукова М.А. Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2008, 4: 36-39.
24. Мельников С.Я. Разработка и доклиническое исследование виросомальной расщепленной гриппозной вакцины нового поколения Ультрикс®. Зверев В.В., Коровкин С.А., Миронов А.Н., Дылдина Н.В., Михайлова НА, Файзулоев Е.Б., Лотте В.Д. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2009, 1: 21-26.
25. Зверев В.В. Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности виросомальной расщепленной инактивированной гриппозной вакцины Ультрикс® в I фазе клинического исследования. Коровкин С.А., Миронов А.Н., Мельников С.Я., Михайлова Н.А., Костинов М.П., Дылдина Н.В., Жирова С.Н. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2009, 1: 26-31.
26. Зверев В.В. Клиническое исследование новой инактивированной гриппозной вакцины Ультрикс®. Киселев О.И., Коровкин С.А., Миронов А.Н., Мельников С.Я., Михайлова Н.А., Костинов М.П., Ерофеева М.К., Соминина А.А., Дылдина Н.В., Жирова С.Н., Стукова М.А. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2009, 2: 35a-40.
27. Мельников С.Я., Войцеховская Е.М., Дринев-ский В.П., Ерофеева М.К. [и др.]. Оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Ультрикс®. ЖМЭИ, 2010, 2: 55-59.
28. Селькова Е.П. Эпидемиологическая значимость вакцинопрофилактики гриппа. Отечественная гриппозная вакцина последнего поколения. Гренкова Т.А., Гудова Н.В., Оганесян А.С., Полежаева Н.А. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014, 4: 43-52.
29. Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Лыткина И.Н., Иванова А.С., Пинегин Б.В. О влиянии вакци-нопрофилактики на уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ. Вакцинопрофилактика гриппа. Вакцинация, 2001, 5(17).
