CC BY
19
ВОПРОСЫ ОБЩЕЙ И ЧАСТНОЙ ХИРУРГИИ
«Вестник хирургии» • 2013
© Коллектив авторов, 2013 УДК 616.37-002-092-089
А. А. Поликарпов, А. В. Павловский, А. С. Гуло, А. С. Попов, П. Г. Таразов, Д. А. Гранов
ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО РЕНТГЕНОЭНДОВАСКУЛЯРНОГО И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРОТОКОВОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава РФ (дир. — академик РАМН проф. А. М. Гранов), Санкт-Петербург
Ключевые слова: гастропанкреатодуоденальная резекция, химиоэмболизация, регионарная химиоин-фузия
Введение. Наиболее эффективным методом лечения пациентов с протоковой аденокарцино-мой головки поджелудочной железы (ПАГПЖ) остается хирургическая операция, однако удельный вес резектабельных случаев составляет лишь 5-15% [4, 5, 13, 18]. Стандартная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) является самой распространённой радикальной операцией при ПАГПЖ, однако отдаленные результаты изолированной ГПДР остаются крайне неудовлетворительными: средняя продолжительность жизни (СПЖ) радикально оперированных больных составляет 8-18 мес, а 5-летняя выживаемость — всего 1-5% [3, 7, 19, 21]. В настоящее время большинство авторов признают необходимость дополнения ГПДР другими методами противоопухолевого лечения [10, 16, 17, 20].
Цель исследования — оценка отдаленных результатов комбинированного (хирургического и рентгеноэндоваскулярного) лечения пациентов с ПАГПЖ.
Материал и методы. Основой данной работы являются результаты лечения 105 пациентов с местно-распространённой неметастатической ПАГПЖ за период с 1999 по 2009 г. В основной группе у 51 пациента выполнили комбинированное лечение в объеме периоперационной регионарной химиотерапии гемцитабином и стандартную ГПДР. Данная группа больных получала
лечение в клинике РНЦРХТ. Контрольная группа из 54 пациентов, которым выполнили только ГПДР, была отобрана из материала проф. Н. Н. Артемьевой в различных хирургических стационарах Санкт Петербурга. Пациенты обеих групп стратифицированы по полу, возрасту, степени гистологической дифференцировки ткани опухоли и стадии заболевания (Т2Ы1М0, Т3Ы0М0, Т3Ы1М0).
При поступлении наиболее частым осложнением в обеих группах была механическая желтуха — у 94 (89,4%) пациентов. У всех больных осуществляли декомпрессию желчных протоков: чрескожное чреспеченочное холангиодренирова-ние (у 81%); хирургические обходные анастомозы (у 19%).
В основной группе лечение включало неоадъювантную внутриартериальную масляную химиоэмболизацию (ХЭ) ПАГПЖ, ГПДР и шесть курсов адъювантной внутриартери-альной химиоинфузии (ХИ), в контрольной — только ГПДР.
Метод ХЭ опухоли ПЖ разработан и впервые применен в ЦНИРРИ МЗ РФ в 1999 г. [3]: чрезбедренным способом выполняли катетеризацию сосудов опухоли головки поджелудочной железы и селективно вводили суспензию 400-800 мг/м2 гемцитабина в 3-8 мл сверхжидкого липи-одола. Для адьювантной ХИ через 3-4 нед после ГПДР осуществляли катетеризацию чревного ствола и вводили 1000 мг гемцитабина на 100 мл физиологического раствора натрия хлорида в течение 1 ч с помощью инфузомата. Процедуры осуществляли 1 раз в 3-4 нед, 6 циклов.
ГПДР у всех 105 пациентов выполняли по стандартной методике проф. Н. Н. Артемьевой с лимфодиссекцией. Длительность операции — от 6 ч 35 мин до 13 ч 50 мин (в среднем 8,8 ч), кровопотеря — от 200 до 2000 мл (в среднем 854 мл).
Для получения данных о выживаемости использовались записи актов гражданского состояния. К настоящему времени все больные умерли, СПЖ и погодовую выживаемость определяли прямым методом.
Сведения об авторах:
Поликарпов Алексей Александрович (e-mail: pol1110@mail.ru), Павловский Александр Васильевич (e-mail: crirri@peterlink.ru), Гуло Алексей Сергеевич (e-mail: aleksei_gulo@mail.ru), Попов Сергей Александрович (e-mail: spsergey27@mail.ru), Таразов Павел Гадельгараевич (e-mail: tarazovp@mail.ru), Гранов Дмитрий Анатольевич (e-mail: dmitriigranov@gmail.com), ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава РФ, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70
Результаты и обсуждение. У всех больных основной группы после выполнения внутриартериальной масляной ХЭ отмечался постэмболизационный синдром различной степени выраженности, который чаще всего проявлялся тошнотой и рвотой, болями в брюшной полости, повышением температуры тела. У большинства пациентов постэмболизационный синдром был купирован в 1-е сутки после эндоваскулярной процедуры. У 8 (15,6%) больных отмечались более выраженные клинические проявления, потребовавшие применения анальгетиков, введения противорвотных и антигистаминных препаратов, кортикостероидов и проведения дезинтоксикаци-онной терапии в течение 3 сут. Некротических панкреатитов в постэмболизационном периоде и летальности не было. У всех пациентов после проведения неоадъювантной внутриартериальной масляной ХЭ была выполнена ГПДР в запланированные сроки — от 7 до 10 сут.
Чаще других в обеих группах наблюдались инфекционные осложнения. У 21 пациента (43,7%) основной и у 20 (40,8%) — контрольной группы развилось нагноение раны, послеоперационная пневмония возникла у 2 (4,2%) и у 3 (6,1%) соответственно. Тяжелыми осложнениями ГПДР в обеих группах, потребовавшими проведения релапаротомий, были панкреонекроз (2%), внутрибрюшинные абсцессы (4%), несостоятельность панкреатикодегестивного анастомоза (4%), перитонит (6%). Всего повторные оперативные вмешательства потребовалось провести у 8 пациентов основной и 9 — контрольной групп, что достоверно не отличалось. Послеоперационной летальности не было.
СПЖ у 54 оперированных больных контрольной группы по поводу ПАГПЖ составила
(8,4±2,1) мес. Показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости были 46, 20 и 13% соответственно.
Неоадъювантная масляная ХЭ опухоли головки ПЖ и адьювантная ХИ позволили достигнуть однолетней выживаемости в 80,4% наблюдений,
2-летней — в 58,8%, 3-летней — в 43,1%, а СПЖ составила (22,3±2,1) мес. Различия в показателях выживаемости для больных основной и контрольной группы статистически достоверны (р<0,05) (рис. 1).
Установлено, что сроки возникновения локо-регионарного рецидива в проекции ложа удаленной железы и забрюшинных лимфатических узлах статистически значимо отличались в основной и контрольной группах (р<0,05), что обусловило, соответственно, различия по показателям 1-, 2- и
3-летней выживаемости (рис. 2).
По данным современной литературы, наиболее эффективным методом лечения ПАГПЖ считается радикальная хирургическая операция, однако удельный вес резектабельных случаев низкий и составляет 5-15% [12]. Так, в нашем исследовании II стадия ПАГПЖ имела место лишь у 11 больных, что составило 11%. У подавляющего же большинства пациентов (89%) были диагностированы Т3ШМ0 и Т3ШМ0 стадии заболевания. У 94 (89,4%) больных заболевание впервые проявилось таким грозным осложнением, как механическая желтуха. Из них 57 (39%) пациентов поступили в клинику в тяжелом состоянии с признаками печеночной недостаточности и кахексии.
Совершенствование малоинвазивных методик предоперационной коррекции механической желтухи, анестезиологических пособий, хирургической техники привели к тому, что послеоперационная летальность, по данным мировой литературы, приблизилась к нулю, с приемлемым числом осложнений [2, 11]. Это соот-
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
100 100 100 98 2
Месяцы
Основная группа Ц Контрольная группа
Рис. 1. Показатели общей выживаемости в основной и контрольной группе
%
А. А. Поликарпов и др.
«Вестник хирургии» • 2013
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Щ Основная группа Ц Контрольная группа Рис. 2. Частота прогрессирования у больных основной и контрольной группы
Месяцы
ветствует и нашим данным. Послеоперационной летальности не было в обеих группах. Тяжелые осложнения ГПДР, повлекшие за собой проведение релапаротомий, в обеих группах достоверно не отличались: они имели место у 8 пациентов основной и 9 — контрольной групп.
Отдаленные результаты изолированной ГПДР остаются неудовлетворительными: медиана выживаемости не превышает 20 мес [9, 13]. В России СПЖ радикально оперированных больных составляет 8-10 мес, а 5-летняя выживаемость 1-5% [3, 4]. Это соответствует и результатам нашей работы. Так, СПЖ 54 больных контрольной группы составила (8,4±2,1) мес, а 3-летняя выживаемость — 13%. Все больные умерли от прогрессирования заболевания.
В настоящее время большинство авторов признают необходимость дополнения ГПДР другими методами противоопухолевого лечения ПАГПЖ [8, 16]. Традиционная системная противоопухолевая лекарственная терапия у большинства пациентов с ПАГПЖ малоэффективна и сопровождается большим числом осложнений, связанных с системной токсичностью: фебриль-ная нейтропения (у 30%), тяжелая диарея (у 20%), периферическая нейротоксичность (у 40%) [14, 19]. Лучевая терапия злокачественных новообразований поджелудочной железы лимитирована повреждающим воздействием на соседние органы.
Известно, что регионарное введение химиопрепаратов снижает проявление системной токсичности и, тем самым, расширяет возможности сочетания с другими методами противоопухолевого лечения. Однако в современной литературе имеются лишь единичные сообщения о результатах регионарной химиотерапии в комбинации с ГПДР при ПАГПЖ, при этом 2-летняя выживаемость — крайне низкая [9]. Так, N. Lygidakis и соавт. [15] применили
оригинальную схему комбинированной нео- и адъювантной терапии. Через ангиографический катетер в верхнюю брыжеечную артерию болюс-но вводили 100 мг/м2 доцетаксела, 1000 мг/м2 гемцитабина и 200 мг/м2 карбоплатина в 10 мл сверхжидкого липиодола. Затем катетер перемещали в селезеночную артерию, соединяли с подкожной помпой и проводили иммунотерапию введением 1 мл пролейкина ежедневно в течение 10 сут. Еще через 10 сут пациентам выполняли ГПДР, а с 10-х суток послеоперационного периода иммуно- и болюсную химиотерапию повторяли в обратном порядке. В результате у 11 из 14 больных рецидива опухоли не отмечено в течение 9-29 мес, а 3 других пациентов живы с метастазами в печень или легкие 12-22 мес. Эти данные оказались значительно лучше, чем у 12 больных контрольной группы, из которых живы 6 человек: 3 — без рецидива в течение 9-20 мес и 3 — с локорегионарным рецидивом заболевания. Остальные 6 пациентов умерли от прогрессиро-вания ПАГПЖ через 7-18 (в среднем 10) мес. Дальнейшее изучение этой схемы показало, что у больных, получавших адъювантную регионарную химиоиммунотерапию, показатели 2- и 5-летней выживаемости после ГПДР составили 65 и 18% соответственно [15].
Мы считаем целесообразным использовать комбинированный подход в лечении пациентов с ПАГПЖ. Предложенная в нашей клинике методика селективной ХЭ показала свою эффективность в лечении пациентов с нерезектабельной ПАГПЖ [1, 5]. Учитывая хорошую переносимость данной процедуры (сравнение частоты изменений биохимических показателей крови у больных основной группы до начала лечения и после выполнения внутриартериальной масляной ХЭ не получило статистически значимых различий), мы эмпирически выбрали следующий протокол лечения пациентов
%
0
с местно-распространённой ПАГПЖ: проведение однократной масляной ХЭ гемцитабином, ГПДР на 7-10-е сутки, адьювантная ХИ через 3-4 нед. В результате проведение периоперационной регионарной химиотерапии гемцитабином у пациентов с местно-распространённой ПАГПЖ демонстрирует хорошие результаты в сочетании с ГПДР. СПЖ в основной группе составила (22,3±2,1) мес, а в контрольной — (8,4±2,1) мес (р<0,05). Остается актуальным изучение других схем регионарного введения химиопрепаратов, комбинация их с лучевой и системной химиотерапией, что, возможно, позволит получить более обнадеживающие результаты.
Вывод. Эффективность комбинированного рентгеноэндоваскулярного и хирургического лечения пациентов с ПАГПЖ достоверно выше, чем изолированной ГПДР.
Коллектив авторов выражает глубокую благодарность профессору Нине Николаевне Артемьевой за предоставленные материалы.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Гранов Д. А., Павловский А. В., Таразов П. Г. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы // Вопр. онкол. 2003. № 5. C. 579-583.
2. Кубышкин В. А., Щеголев А. И., Балукова О. В., Кочатков А. В. Отдаленные результаты лечения протоковой аденокарцино-мы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания // Анн. хир. гепатол. 2004. № 1. С. 129-134.
3. Патютко Ю. И., Котельников А. Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. М.: Медицина, 2007. 356 с.
4. Патютко Ю. И., Сагайдак И. В. Диагностика и лечение рака поджелудочной железы // Вестн. Российского онкол. научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН. 2006. № 2. С. 37-38.
5. Путов Н. В., Артемьева Н. Н., Коханенко Н. Ю. Рак поджелудочной железы. СПб.: Питер, 2005. 416 с.
6. Polikarpov A. A., Pavlovskij A. V., Tarazov P. G., Granov D. A. Transcatheter arterial oily chemoembolization (TAOCE) in the treatment of pancreatic cancer: First experience // Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. Р. 144.
7. Способ лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы // Патент на изобретение № 2156137 / А. В. Павловский, П. Г. Таразов, Д. А. Гранов; 05.10.1999.
8. Abrams R., Winter K., Regine W. et al. Failure to adhere to protocol specified radiation therapy guidelines was associated with decreased survival in RTOG 9704- a phase III trial of adjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy for patients with resected adenocarcinoma of the pancreas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. Vol. 82, № 2. Р. 809-816.
9. Alexakis N., Halloran C., Raraty M. et.al. Current standards of surgery for pancreatic cancer // Br. J. Surg. 2004. Vol. 91, № 11. Р. 1410-1427.
10. Golcher H., Brunner T., Grabenbauer G. et al. Preoperative chemoradiation in adenocarcinoma of the pancreas. A single centre experience advocating a new treatment strategy // Eur. J. Surg. Oncol. 2008. Vol. 34, № 7. Р. 756-764.
11. Eshuis W., van der Gaag N., Rauws E. et.al. Therapeutic delay and survival after surgery for cancer of the pancreatic head with or without preoperative biliary drainage // Ann. Surg. 2010. Vol. 252, № 5. Р. 840-849.
12. Kneuertz P., Cunningham S., Cameron J. et al. Palliative surgical management of patients with unresectable pancreatic adenocar-
cinoma: trends and lessons learned from a large, single institution experience // J. Gastrointest. Surg. 2011. Vol. 15, № 11. Р. 1917-1927.
13. Kure S., Kaneko T., Takeda S. Analysis of long-term survivors after surgical resection for invasive pancreatic cancer // HPB. 2005. Vol. 7, № 2. Р. 129-134.
14. Lorgis V., Chauffert B., Gentil J., Ghiringhelli F. Influcence of localization of primary tumor on effectiveness of 5-fluorouracil/ leucovorin combined with irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX) in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a retrospective study. // Anticancer Res. 2012. Vol. 32, № 9. Р. 4125-4130.
15. Lygidakis N., Dedemati G., Spenzaris N., Theodoropoulou M. Unresectable pancreatic cancer: is a multi-modality approach a promising therapeutical alternative // Hepatogastroenterol. 1997. Vol. 44, № 16. Р. 1222-1228.
16. Neoptolemos J., Stocken D., Friess H. et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer // N. Eng. J. Med. 2004. Vol. 350. Р. 1200-1210.
17. Ouaissi M., Giger U., Louis G. et al. Ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: a focus on current diagnostic and surgical concepts // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 28, № 24. Р. 3058-3069.
18. Papalezova K., Tyler D., Blazer D. et al. Does preoperative therapy optimize outcomes in patients with resectable pancreatic cancer? // J. Surg. Oncol. 2012. Vol. 106, № 1. Р. 111-118.
19. Picozzi V., Abrams R., Decker P. et al. Multicenter phase II trial of adjuvant therapy for resected pancreatic cancer using cisplatin, 5-fluorouracil, and interferon-alfa-2b-based chemora-diation: ACOSOG trial Z05031 // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22, № 2. Р. 348-354.
20. Tajima H., Ohta T., Kitagawa H. et al. Pilot study of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and oral S-1 for resectable pancreatic cancer // Exp. Ther. Med. 2012. Vol. 3, № 5. Р. 787-792.
21. Wente M., Shrikhande S., Muller M. et al. Pancreaticojejunostomy versus pancreaticogastrostomy: systematic review and meta-analy-sis // Am. J. Surg. 2007. Vol. 193, № 2. Р. 171-183.
Поступила в редакцию 27.03.2013 г.
A. A. Polikarpov, A. V. Pavlovsky, A. S. Gulo, A. S. Popov, P. G. Tarazov, D. A. Granov
LONG-TERM RESULTS OF COMBINED X-RAY ENDOVASCULAR SURGICAL TREATMENT OF PATIENTS WITH DUCTAL ADENOCARCINOMA OF THE PANCREATIC HEAD
Russian research centre of radiology and surgical technology of public health ministry of Russian Federation, Saint-Petersburg
On the basis of the results of treatment of 105 patients with locally advanced ductal adenocarcinoma of the pancreatic head the authors present the results of work over a period of time since 1999 to 2009. In the main group the combined treatment was used for 51 patients: the non-adjuvant selective chemoemboliza-tion of the pancreatic head adenocarcinoma was performed, than standard gastropancreatoduodenal resection with lymphodesec-tion and 6 cycles of adjuvant chemoinfusion in celiac trunk were completed. In control group standard gastropancreatoduodenal resection was performed. In the group of combined treatment the 1-, 2-, 3-year survival rates consist of 80.4%, 58.8% and 43.1%, respectively. The average life span was 22.3±2.1 months. The average life span of 54 patient of control group was 8.4±2.1 months and a common 3-year survival consists of 13%. There was no lethality after the performance of X-ray endovascular procedures and gastropancreatoduodenal resection. Postoperative complications reliably didn't differ in both groups.
Key words: gastropancreatoduodenal resection, chemoembolization, regional chemoinfusion
