CC BY
39
Отдаленные сердечно-сосудистые события в зависимости от биомаркерного профиля
у пациентов с инфарктом миокарда
1 1 2 1 12 Хамитова А. Ф. , Загидуллин Ш. З. , Лакман И. Р. , Гареева Д. Ф. , Загидуллин Н. Ш. '
Острый коронарный синдром (ОКС) и его осложнения являются одной из основных причин смертности и инвалидизации в мире. Появление "новых" биомаркеров, таких как 8Т2, ИТ-ргоВИР и Реп^ахт-3 (РЬ(-3) предоставляют больше возможностей в диагностике заболеваний и в оценке прогноза их развития.
Цель. Изучение стандартных и "новых" биомаркеров при разных вариантах инфаркта миокарда (ИМ) и определение их взаимосвязи с отдалёнными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями через 1 год после ИМ.
Материал и методы. У 180 пациентов, перенесших ИМ (61,4±1,7 лет), определяли уровень стандартных и "новых" (8Т2, ИТ-ргоВИР, Р1х-3) биомаркеров в группах с О/не-О, с подъемом и без подъёма сегмента 8Т, и через 1 год (384,3±21,2 дней) определялись конечные точки исследования (ИМ, инсульты, повторные госпитализации и сердечно-сосудистая смертность). Результаты. Пациенты с О-ИМ и ИМ с подъёмом 8Т имели более высокий риск развития всех неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (р<0,05). Р1х-3 >43,9 нг/мл являлся фактором риска смертельного исхода (чувствительность 70,0%, специфичность 52,9%), а более 125,9±0,062 нг/мл (74,1% и 44,1%) — повторного ИМ.
Заключение. Биомаркеры ИТ-ргоВИР, 8Т2 и Р1х-3 продемонстрировали прогностическую значимость в диагностике отдалённых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Российский кардиологический журнал. 2019;24(3):24-31
http://dx.doi.org/1015829/1560-4071-2019-3-24-31
Ключевые слова: инфаркт миокарда, отдаленный прогноз, стимулирующий фактор роста 8Т2, И-концевой предшественник мозгового натрийуретиче-ского пептида (ИТ-ргоВИР), пентраксин-3 (Реп^ахт-3).
Конфликт интересов: не заявлен.
Финансирование. Выполнены при поддержке гранта "Умник Хелснет НТИ" следующие работы: дизайн, сбор информации, анализ и интерпретация данных, построение статистических моделей.
Благодарности: зав. отделением кардиологии ГКБ № 21 д.м.н. Тулбаеву Э. Л., студенту 5 курса БГМУ Дождеву С. С., аспиранту УГАТУ Ахметвалееву Р. Р.
1фГБОУ ВО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава России, Уфа; 2Уфимский государственный авиационный технический университет, Уфа, Россия.
Хамитова А. Ф. — аспирант II года очного обучения кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-0002-7496-7172, Загидуллин Ш. З. — д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 00000002-7249-3364, Лакман И. Р. — к.тех.н., доцент кафедры вычислительной математики и кибернетики, ORCID: 0000-0001-9876-9202, Гареева Д. Ф. — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-00021874-8661, Загидуллин Н. Ш.* — д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, ORCID: 0000-0003-2386-6707
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
AUC — площадь под кривой, NT-proBNP — N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида, Ptx-3 — пентраксин-3, ROC — receiver operating characteristic, CLARITY-TIMI -Clopidogrel as Adjunctive Reperfuslon Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction, АСТ — аспартата-минотрансфераза, ДИ — доверительный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ИБС — ишемическая болезнь сердца, КАГ — коронароангиография, КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракция, ЛЖ — левый желудочек, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ОКС — острый коронарный синдром, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, СН — сердечная недостаточность, СД — сахарный диабет, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХС — холестерин, ЭКГ — электрокардиография, ЭхоКГ — эхокардиография.
Рукопись получена 24.08.2018
Рецензия получена 14.10.2018 (cc^TTZfi^^l
Принята к публикации 2911.2018 J ЬЛМш^^^ЖЯ
Analysis of distant cardiovascular events depending on the biomarker profile in patients with myocardial infarction
1 1 2 1 12 Khamitova A. F. , Zagidullin Sh. Z. , Lakman I. R. , Gareeva D. F. , Zagidullin N. Sh. '
Acute coronary syndrome (ACS) and Its complications Is one of the main reasons of mortality and Invalidation In the world. New biomarkers, such as ST2, NT-proBNP u Pentraxin-3 (Ptx-3) present much more opportunities in the diagnostics of diseases and risk of its development.
Aim. To investigate standards and "new" biomarkers in different variants of MI and cardiovascular events in 1 year after MI.
Material and methods. In 180 patients with MI (61,4±1,7 years) we determined the serum concentration of standard and "new" (ST2, NT-proBNP, Ptx-3) biomarkers in groups with Q/non-Q, STEMI and NSTEMI and the endpoints (MI, strokes, repeated hospitalizations and sudden deaths) in 1 year (384,3±21,2 days) after MI.
Results. Patients with Q-MI and STEMI had higher risk of unfavorable cardiovascular events (p<0,05). Ptx-3 >43,9 ng/ml was shown to be risk factor for sudden death (sensitivity 70,0%, specificity 52,9%), and >125,9±0,06 ng/ml (74,1% and 44,1%) — of recurrent MI.
Conclusion. NT-proBNP, ST2 and Ptx-3 showed prognostic value in the diagnostics of unfavorable cardiovascular endpoints.
Russian Journal of Cardiology. 2019;24(3):24-31
http://dx.dol.org/10.15829/1560-4071-2019-3-24-31
Key words: myocardial infarction, long-term prognosis, stimulating growth factor ST2, N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), Pentraxin-3 (Ptx-3).
Conflicts of Interest: nothing to declare.
Funding. The following works were carried out with the support of the grant of the "Umnik Helsnet NTI": design, information collection, analysis and interpretation of data, construction of statistical models.
Acknowledgments: Head of cardiology department of Clinical Hospital № 21, MD Tulbaev E. L., fifth-year student of the Belarusian State Medical University Dozhdev S. S., postgraduate student of Ufa State Aviation Technical University Akhmetvaleev R. R.
'Bashkir state Medical University, Ufa; 2Ufa State Aviation University, Ufa, Russia.
Khamitova A. F. ORCID: 0000-0002-7496-7172, Zagidullin Sh. Z. ORCID: 00000002-7249-3364, Lakman I. R. ORCID: 0000-0001-9876-9202, Gareeva D. F. ORCID: 0000-0002-1874-8661, Zagidullin N. Sh. ORCID: 0000-0003-2386-6707.
Received: 24.08.2018 Revision Received: 1410.2018 Accepted: 2911.2018
Одной из основных проблем современной кардиологии и здравоохранения в целом является ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) и основной причиной госпитализации при ИБС является развитие острого коронарного синдрома (ОКС) [1]. Важнейшей задачей при установлении ОКС является определение долгосрочного прогноза пациента, что необходимо для выбора тактики лечения, сроков пребывания пациента в стационаре, разработки индивидуальных программ реабилитации и вторичной профилактики. Пациенты с ОКС имеют повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как повторный инфаркт миокарда (ИМ), инсульты и внезапная смерть как при госпитализации, так и в последующем периоде. Стратификация рисков при ОКС в настоящее время несовершенна и в связи с этим ведется поиск новых маркеров, в том числе лабораторных, имеющих высокую прогностическую ценность, для решения вышеуказанных задач у пациентов как в периоды ОКС, так и после его разрешения. Уровень кардиоспецифических биомаркеров коррелирует с тяжестью события, отражает динамику заболевания и эффективность проводимой терапии. Наряду с классическими биомаркерами, такими как креатин-фосфокиназа-МВ фракция (КФК-МВ), аспартатами-нотрансфераза (АСТ) и проч-но вошедшими в клиническую практику тропонинами Т и I, появились "новые" сывороточные биомаркеры, такие как ST2, NT-proBNP и Pentraxin-3 (Ptx-3), которые определяют механизмы повреждения ткани миокарда.
ST2, стимулирующий фактор роста, является членом семейства рецепторов интерлейкина-1. Повышение его концентрации в крови указывает на высокий риск развития неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ и сердечной недостаточностью [2, 3]. Pentraxin-3 (Ptx-3) относится к суперсемейству пентраксинов. Повышение Ptx-3 характерно для пациентов с ИБС, в том числе при ОКС, а его высокие плазменные уровни являются предикторами неблагоприятных клинических исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Повышение уровня Ptx-3 в периферической крови ассоциируется с наличием диастолической дисфункции у пациентов как с признаками ХСН, так и с сохранённой фракцией выброса левого желудочка [4]. NT-proBNP является пептидным гормоном, секретирующимся в ответ на растяжение кардиомиоцитов из-за повышенного давления или объема. Определение его уровня является надежным скрининговым тестом для диагностики ХСН, стратификации риска ее развития и определения прогноза. Кроме того, NT-proBNP является важным маркером в оценке проводимой терапии.
Высокий уровень КТ-ргоВКР является прогностическим фактором, указывающим на повышенный риск внезапной смерти, рецидива ИМ или развития ХСН не только у больных с ИМ, но и у пациентов с нестабильной стенокардией [5]. Мультимаркерный анализ при ОКС является весьма эффективным для прогностической эффективности оценки развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и лучшего контроля состояния пациентов.
Цель исследования: изучить стандартные и "новые" биомаркеры при разных вариантах ИМ и определить их взаимосвязь с отдалёнными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями через 1 год после ИМ.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе отделений реанимации, кардиологии и интенсивной терапии ГБУЗ РБ Г КБ № 21 г. Уфы. Было исследовано 180 пациентов (61,4±1,7 лет), которые госпитализировались с диагнозом "ОКС" и в последующем был верифицирован ИМ. Верификацию диагноза проводили по клиническим, электрокардиографическим (ЭКГ), эхокардиографическим (ЭхоКГ), лабораторным и рент-генхирургическим методам исследования. Терапия ОКС проводилась в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
Критерии включения:
— возраст старше 18 лет;
— диагноз ОКС при поступлении устанавливали согласно рекомендациям ВНОК (РКО): наличие болевого синдрома ангинозного характера за грудиной продолжительностью 20 мин и более; подъем сегмента на 0,1 мВт в двух смежных отведениях и более или появление полной блокады левой ножки пучка Гиса на электрокардиограмме; повышение уровня тропонина Т более 0,1 нг/мл;
— информированное согласие.
Критерии невключения:
— более 3 дней с момента развития ОКС,
— врожденные и приобретенные пороки сердца,
— нарушения проводимости сердца — синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II и III степеней,
— хроническая болезнь почек 2а и более степеней тяжести,
— тромбоэмболия легочной артерии и злокачественные новообразования в анамнезе,
— хроническая обструктивная болезнь легких и другие заболевания органов дыхания,
— острые инфекционные заболевания и обострение хронических заболеваний на момент включения в исследование,
Таблица 1
Характеристика пациентов в группе
Параметр Значение
п (n=180)
Возраст, лет 61,4±1,7
Пол, м/ж 136/44
КАГ, п (%) 132 (73,3%)
Тромболизис, п (%) 26 (14,4%)
Пораженные коронарные артерии:
ПМЖА 51 (38,6%)
ОА 12 (9,1%)
ПКА 48 (36,4%)
ЛКА 1 (0,76%)
Краевая ветвь 2 (1,5%)
Многососудистое 18 (13,6%)
ИМ в анамнезе, п 42 (23,0±0,7)
Курение, п 28 (16,0%)
Сахарный диабет в анамнезе, п (%) 31 (170%)
Наличие АГ, п (%) 167 (92,0%)
ФВ ЛЖ по Тейхольцу, (%) 53,35±0,62
ХС, ммоль/л 5,37±0,34
ЛПНП, ммоль/л 3,37±0,2
ЛПВП, ммоль/л 1,28±0,06
ТГ, ммоль/л 1,7±0,01
Тропонин I, нг/мл 1477,0±4,7
АСТ, ммоль/л 97,5±20,9
АЛТ, ммоль/л 58,35±3,92
КФК МВ, ммоль/л 104,3±4,7
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-фераза, КАГ — коронароангиография, КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракция, ЛКА — левая коронарная артерия, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ОА — огибающая артерия, ПКА — правая коронарная артерия, ПМЖА — передняя межжелудочковая артерия, ТГ — триглицериды, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХС — холестерин.
— беременность, ранний послеродовой период, период лактации.
При поступлении пациентов в стационар осуществлялся забор крови, которая центрифугировалась, и полученная сыворотка замораживалась. Определение концентрации биомаркеров NT-proBNP, ST2 и Ptx-3 проводили иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирм Critical diagnostics (США), Biomedica (Словакия) и Hycult biotech (США), соответственно. Период последующего наблюдения за пациентами составил в среднем 384,3+21,2 дней. Посредством программы "ПроМед", телефонных контактов и личных встреч определялись первичные конечные точки исследования: повторный ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть и госпитализации в связи с ухудшением течения ИБС.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинской Декларации. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России и ГБУЗ РБ ГКБ № 21 г. Уфы. До включения в исследование
Таблица 2
Параметры биомаркеров в группе
Параметр Норма Значение
n 180
NT-proBNP, пг/мл 0-200 127317±25,4
ST2, нг/мл мужчины — 8,5-49,3, женщины — 71-33,5 56,9±2,5
Ptx-3, нг/мл отсутствуют 1677±6,5
Тропонин I, нг/мл до 01 1477,0±1033
у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Данные представлены в виде средних значений (М), и ошибки средней квадратичной (m). В качестве статистических критериев для определения различий в подгруппах использовался критерий Манна-Уитни как имеющий наибольшую статистическую мощность среди непараметрических тестов при малых объемах выборок. Качественные признаки анализировались с помощью стандартного статистического критерия Хи-квадрат. Для оценки прогностического значения показателей определялись площади под ROC-кривой (AUC), пороговые значения рассчитывались с использованием ROC-кривых. Статистически значимым считалось значение при уровне значимости p<0,05. Статистическая обработка проводилась с применением пакета прикладных программ SPSS 21 и MedCalc 8.2.0.3.
При поддержке гранта "Умник Хелснет НТИ" выполнены следующие фрагменты работы: дизайн, сбор информации, построение статистических моделей, анализ и интерпретация данных.
Результаты
В общей выборке пациентов преобладали мужчины (n=136) над женщинами (n=44). Из сопутствующих заболеваний встречались артериальная гипер-тензия (АГ, n=167; 92%), ИМ (42; 23%), сахарный диабет (СД, 31; 17%). На протяжении всего наблюдения в стационаре проводилась стандартная терапия при ИМ, чрескожное вмешательство (ЧКВ) на инфаркт-зависимой артерии применялось у 132 (73,3%) пациентов, а при наличии противопоказаний — тромболитическая терапия (ТЛТ) — 26 (14,4%). ST2, NT-proBNP, Ptx-3 оценивались через 3 дня после поступления в стационар. В таблице 1 представлена характеристика пациентов в группе.
При проведении статистической обработки получены средние значения исследуемых нами биомаркеров, данные результаты и нормальные показатели представлены в таблице 2. В настоящее время нормативные показатели для Ptx-3 не разработаны. Все значения при ИМ в общей группе были повышены в несколько раз, в особенности тропонина I.
За период последующего наблюдения (384,3±21,2 дней) летальный исход был зарегистрирован у 22
Таблица 3 Характеристика пациентов в группах в зависимости от О/не-Q ИМ
Параметр Не-О-ИМ Q-ИМ p
n 31 149
Возраст, лет 61,25±3,94 61,44±1,92 0,9094
Пол, м/ж 19/12 117/32 0,0432*
ИМ в анамнезе, (%) 7 (22,6) 35 (23,5) 0,9113
ФВ, % 56,0±2,9 52,9±1,07 0,043*
ХС, ммоль/л 4,88±0,34 5,47±0,21 0,0275*
ЛПНП, ммоль/л 2,93±0,35 3,45±0,18 0,0415*
ЛПВП, ммоль/л 1125±017 1,307±0,08 0,0694
Глюкоза, ммоль/л 6,65±0,82 744±0,65 0,5560
СД, n (%) 4 (12,9) 27 (1812) 0,484
Тропонин, нг/мл 656,4±686,9 1629,2±472,5 0,0137*
КФК МВ, ммоль/л 78,2±25,9 109,4±15,3 0,065
АСТ, Ед/л 611±23,9 105,47±20,6 0,0008**
АЛТ, Ед/л 47,26±22,7 60,7±15,6 0,0208*
NT-proBNP, пг/мл 49,46±21,5 5715±9,02 0,013*
ST2, нг/мл 154,2±378 170,83±18,57 0,06
Pentraxin-3, нг/мл 819,2±506,0 1349,998±254,8 0125
Примечание: * — p<0,05, ** — p<0,001.
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-фераза, ИМ — инфаркт миокарда, КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракция, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, СД — сахарный диабет, ТГ — триглицериды, ФВ — фракция выброса, ХС — холестерин.
Таблица 4
Исходы в группах в зависимости от Q/не^ ИМ
Все Q-ИМ Не-Q ИМ p
n 33 147
Умершие, n 22 20 (111%) 2 (1%) p<0,001
ИМ, n 32 29 (16%) 3 (1,6%) p<0,001
ОНМК, n 1|5 4 (2%) 1 (0,5%) p<0,001
Госпитализации, n 52 42 (23%) 10 (5,6%) p<0,001
Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
Таблица 5 Характеристика пациентов в группах в зависимости от наличия подъема сегмента ЭТ
Параметр ИМбпST ИМпST p
n 33 147
Возраст, лет 63,6±3,55 60,91±1,95 0,0107*
Пол, м/ж 18/15 112/29 01150
ИМ в анамнезе, % 8 (24,2) 34(231) 0,024*
ФВ, % 56,72±2,02 52,76±115 0,041*
ХС, ммоль/л, среднее 5,045±0,31 5,45 ±0,22 0,7771
ЛПНП, ммоль/л 3,2±0,31 3,41±0,19 0,9420
ЛПВП, ммоль/л 1,23±0,18 1,29±0,08 0,5381
Глюкоза, ммоль/л 7,3±1,32 7,3±0,62 0,0191
СД, n (%) 8 (24,24) 23 (15,65) 0,067
Тропонин, нг/мл 732,3±823,21 1625,4±456,89 0,0744
АСТ, Ед/л 54,2±17,74 107,3±21,04 0,2110
АЛТ, Ед/л 33,62±8,92 63,9±16,30 0,0592
ST2, нг/мл 45,36±13,70 5817±9,70 <0,0001**
Ptrx-3, нг/мл 154,9±34,13 170,9±18,96 0,0675
NT-proBNP, пг/мл 883,3±379,49 1342,8±266,43 <0,0001**
Примечание: * — p<0,05, ** — p<0,001.
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-фераза, ИМ — инфаркт миокарда, КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракция, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, СД — сахарный диабет, ТГ — триглицериды, ФВ — фракция выброса, ХС — холестерин.
Таблица 6
Исходы в группах с ИМбпЭТ/ИМпЭТ
n ИМбпST ИМпST P
n 180 149 31
Умершие, n 22 3 (1,6%) 19 (10,5%) p<0,001
ИМ, n 32 5 (2,7%) 27 (15%) p<0,001
ОНМК, n l|5 2 (1,1%) 3 (1,6%) p=0,009
Госпитализации, n 52 8 (4,4%) 44 (24,4%) p<0,001
Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
пациентов, повторный ИМ — у 32, госпитализаций в связи с ухудшением течения ИБС — 52, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — у 5. В ходе исследования все пациенты были разделены на несколько пар сравнения: в первой паре — по наличию/отсутствию подъема сегмента ST, во 2-й — патологического зубца Q, в 3-й и 4-й — по нормальным/выше нормальных показателям биомаркеров ST2 и NT-proBNP, соответственно.
В зависимости от Q/не-Q инфаркта миокарда. Число пациентов с Q-ИМ составило 149 человек (82,1%), а с не^ ИМ — 31 человек (17,2%) — таблица 3. Для группы с Q-ИМ было характерно преобладание мужчин, высокий уровень общего холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности
(ЛПНП) (р=0,0275 и p=0,042, соответственно) и значительно повышенные кардиоспецифические маркеры повреждения (р<0,05). Уровни ST2 и Ptx-3 не различались достоверно между группами, однако ЭТ-ргоВОТ был выше в группе с Q-ИМ (р=0,013).
В таблице 4 представлены конечные сердечнососудистые точки через 1 год. Частота конечных точек в группе с Q-ИМ достоверно выше (все р<0,001): число умерших и с повторным ИМ было в 10 раз выше, а частота ОНМК и госпитализаций в связи с ухудшением течения ИБС — в 4 раза.
В зависимости от наличия/отсутствия подъёма сегмента ST. Больные с ИМбпST были старше, чем в группе с ИМпST (р=0,011). ИМ в анамнезе чаще определялся при ИМбпST (р=0,024) — таблица 5. Для
Таблица 7 Характеристика пациентов в группах с нормальным/патологическим ST2
Параметр ST2 в норме БТ2 выше нормы Р
n 84 96
Возраст, лет 59,9±2,09 63,42±2,88 0,0107*
Пол, м/ж 68/16 (%) 68/28 (%) 0,0031
ИМ в анамнезе, (%) 16 (19,0) 26 (27,0) 0,8913
ХС, ммоль/л 5,32±0,21 5,44±0,35 0,7771
ЛНП, ммоль/л 3,35±0,20 3,41±0,29 0,9420
ЛВП, ммоль/л 1,29±0,08 1,26±0,12 0,5381
Глюкоза, ммоль/л 6,8±0,62 796±1 0,0191*
СД, n (%) 12 (14,3) 19 (19,7) 0,362
ФВ, % 54,16±1,28 52,56±1,71 0,0566
Тропонин, нг/мл 1554,56±639,5 1331,64±420,51 0,0744
АСТ, Ед/л ||96,6±27 98,8±19,65 0,2110
АЛТ, Ед/л 53,7±19,74 64,9±17,01 0,0592
КФК МВ, ммоль/л 102,6±17,27 1061±21,67 0,231
NT-proBNP, пг/мл 88702±294,44 1778,61±399,19 0,0675
ST2, нг/мл 271±2,07 99,0±15,83 <0,0001**
Pentraxin-3, нг/мл 14518±15,04 199,8±32,87 <0,0001**
Примечание: * — р<0,05, ** — р<0,001.
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-фераза, ИМ — инфаркт миокарда, КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракция, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, СД — сахарный диабет, ТГ — триглицериды, ФВ — фракция выброса, ХС — холестерин.
Таблица 8
Исходы в группе с нормальным/патологическим ST2
Все ST2 в норме БТ2 выше нормы Р
n 180 84 96
Умершие, n 22 6 (3,3%) 16 (8,9%) 0,052
ИМ, n 32 15 (8,3%) 17 (9,4%) 0,98
ОНМК, n 5 1 (0,5%) ||4 (2,2%) 0,226
Госпитализации, n 52 23 (12,7%) 29 (16,1%) 0,0387
Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
группы ИМбп8Т характерны отсутствие достоверных различий по стандартным маркерам и факторам риска. В группе с ИМп8Т достоверно были выше значения 8Т2 и КТ-ргоВКР (в обоих случаях р<0,001).
В таблице 6 представленные неблагоприятные сердечно-сосудистые точки в данных группах через 1 год. Частота изученных конечных точек была достоверно выше в группе с ИМп8Т: умершие (10,5% против 1,6%, р<0,001), повторный ИМ (15% против 2,7%, р<0,001), госпитализация (24,4% против 4,4%, р<0,001), ОНМК (1,6% против 1,1% р=0,009).
В зависимости от нормального/патологического ST2. Больные с высоким 8Т2 встречались чаще в более старшем возрасте (р=0,01) и достоверно чаще у женщин (р=0,0031) — таблица 7. Распределение
Таблица 9
Профиль пациентов в группах с нормальным/патологическим NTproBNP
Параметр NTproBNP в норме ИТргоВИР больше нормы Р
n 71 109
Возраст, лет 55,94±216 64,98±2,24 <0,001***
Пол, м/ж 63/8 73/36 0,0009**
ИМ в анамнезе 12 (16,9) 30 (27,5) 0,0996
ФВ, % 57,21±1,41 51,0±1,24 0,034*
ХС, ммоль/л 5,56±0,31 5,25±0,24 01175
ЛПНП, ммоль/л 3,52±2,58 3,27±0,22 01756
ЛПВП, ммоль/л 1,28±013 1,28±0,08 0,6418
Глюкоза, ммоль/л 6,34±0,59 7,93±0,82 0,0146*
СД, n (%) 7 (9,84) 24 (22,01) 0,035*
Тропонин, нг/мл 1066,54±554,68 1719,06±572,42 01085
КФК МВ 75,0±15,3 12311±1918 0,029*
АСТ, Ед/л 63,39±11,24 119,83±27,61 <0,001***
АЛТ, Ед/л 43,69±813 6798±21,52 0,0851
NT-proBNP, пг/мл 55,26±11,88 2042,39±297,89 0,0164*
ST2, нг/мл 42,07±7,35 64,77±12,64 0,002**
Ptx-3, нг/мл 134,85±14,33 189,53±25,16 <0,001***
Примечание: * — р<0,05, ** — р<0,01, *** — р<0,001.
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотранс-фераза, ИМ — инфаркт миокарда, КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракция, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, СД — сахарный диабет, ТГ — триглицериды, ФВ — фракция выброса, ХС — холестерин.
Таблица 10
Исходы в группах с нормальным/патологическим NTproBNP
Все МТргоВМР> ИТргоВИР в норме р
n 109 71
Умершие, n 22 20 (11,1%) 2 (1,1%) 0,002**
ИМ, n 32 22 (12,2%) 10 (5,5%) 0,296
ОНМК, n ¡5 3 (1,6%) 2 (1,1%) 0,972
Госпитализации, n 52 30 (16,6%) 22 (12,2%) 0,956
Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
пациентов в данной группе было примерно одинаковым (96 с патологическим и 84 — с нормальным). Достоверных различий в группах по остальным параметрам не было выявлено, кроме различий в уровне глюкозы (р<0,001) и "новых" биомаркеров — 8Т2 (р<0,001) и Р1х-3 (р<0,001).
Проведён анализ отдалённых неблагоприятных сердечно-сосудистых точек через 1 год в зависимости от концентрации 8Т2 в крови (табл. 8). Отмечена тенденция к повышению всех рассматриваемых точек в группе с патологическим 8Т2 (р>0,005).
В зависимости от нормального/патологического значения В группе с повышенным КТ-
ргоВКР пациенты были значительно старше, чем
Рис. 1. Определение точки отсечения по Ptx-3 по выживаемости через 1 год после ИМ (>43,9 нг/мл, чувствительность 70,0%, специфичность 52,9%, имели АиС 0,66 с 95% ДИ: 0,586-0,729; р=0,001).
Рис. 2. ЯОС-анализ для определения точки отсечения по Ptx-3 по риску развития повторного ИМ через 1 год после ИМ (>125,9±0,062 нг/мл, чувствительность 741%, специфичность 441%; АиС 0,598 с 95% ДИ: 0,522-0,67; р=0113).
в группе с нормальным показателем (55,94 против 64,98 лет, соответственно, p<0,001), и чаще повышение встречалось у женщин (табл. 9). Глюкоза была выше в группе с NT-proBNP (p=0,015), что соответствует разнице в частоте встречаемости частоте СД между группами (p=0,035). Если среди "стандартных" биомаркеров только ACT был больше в группе высокого NT-proBNP, то все 3 "новых" биомаркера достоверно отличались между собой (p<0,05).
В таблице 10 представлены результаты анализа отдалённых конечных точек в зависимости от показателей данного биомаркера. Количество пациентов с повышенным уровнем NT-proBNP больше (n=109), при этом частота встречаемости конечных сердечнососудистых точек в этой группе выше, чем в группе, где NT-proBNP был в норме, однако достоверно частота конечных точек различалась только по показателю смертности (11,1% против 1,1%, p=0,002).
Поскольку нормативные показатели для Ptx-3 не разработаны, то в ходе нашего исследования был проведён ROC-анализ для Ptx-3 в отношении выживаемости, где определили пороговое значение >43,9 нг/мл (чувствительность 70,0%, специфичность 52,9%; AUC 0,66; 95% ДИ 0,586-0,729, р=0,001) -рисунок 1.
Аналогичным образом была определена точка отсечения по риску развития повторного ИМ (рис. 2). Она оказалась >125,9+0,062 нг/мл, чувствительность 74,1%, специфичность 44,1%; AUC 0,598 с 95% ДИ: 0,522-0,670; р=0,113).
Обсуждение
Для рациональной стратификации риска у пациентов с перенесенным ИМ и получения дополнительной прогностической информации предлагается использовать в анализе два и более биомаркеров из различных патогенетических классов [6]. Большинство мультимаркерных подходов включает добавление новых перспективных биомаркеров к хорошо изученным факторам риска [7, 8].
В проведенном исследовании, наряду со стандартными биомаркерами, у 180 пациентов с ИМ было проанализировано прогностическое значение "новых" биомаркеров NT-proBNP (маркера миокардиального стресса), ST2 (маркера фиброза миокарда и ремодели-рования) и Ptx-3 (маркера воспаления) в отношении развития сердечно-сосудистых событий через 1 год.
При сравнении групп с Q и не-Q ИМ факторами риска развития Q-ИМ оказались мужской пол, высокий уровень ХС и ЛПНП. Также такие биомаркеры как тропонин, КФК МВ, АСТ, АЛТ и NTproBNP были достоверно выше при Q-ИМ (p<0,001). Q-инфакт миокарда характеризуется большим объёмом и площадью повреждения миокарда, что уменьшает сократительную способность миокарда левого желудочка (ФВ ЛЖ меньше при Q-ИМ, p=0,041), увеличивает скорость развития сердечной недостаточности, риска развития фибрилляции желудочков [9] и, как было показано в нашем исследовании, приводит к увеличению частоты повторных ИМ, госпитализаций и смерти через 1 год (все p<0,001).
В группе с HMnST по сравнению с группой HM6nST более значимы оказались следующие факторы риска: высокий уровень глюкозы и наличие СД, высокая концентрация ST2 и NT-proBNP. Поскольку подъем сегмента ST характерен для более раннего периода развития ИМ, предполагается, что уровни данных маркеров связаны с процессами воспаления и развития эндотелиальной дисфункции, что способствует как развитию внутрикоронарного тромбоза, так и его дестабилизации. Это, в свою очередь, приводит к развитию ИМ, причем чаще всего трансмурального, который характеризуется на ЭКГ появлением зубца Q [9]. Соответственно, нами были получены сходные результаты по исходам с группой с Q-ИМ: достоверное повышение частоты смерти, повторного ИМ и госпитализаций (все p<0,01).
В исследовании Shimpo M, et al. (2004) у пациентов с ИМсST и пациенты с более высоким уровнем ST2 в сыворотке крови показали статистически значимый, более высокий риск смерти или развития застойной сердечной недостаточности от ИМ в течение 30 дней (ОШ=1,77, 95% ДИ 1,01-3,12, p=0,047) [10]. В нашем исследовании в подгруппе с патологическим ST2 по сравнению с нормальным значимыми оказались факторы большего возраста, мужского пола, наличия СД, высокого уровня глюкозы и Ptx-3. Известно, что трансмембранная форма ST2 защищает миокард от перегрузки, в то время как растворимая форма ST2 препятствует этому защитному механизму, связывая интерлейкин-33, и блокирует его кардиопротекторное действие [11]. В работе Bayes -Genis А, et al. (2015), в которую были включены 1015 пациентов с ХСН преимущественно ишемической этиологии и со сниженной ФВ ЛЖ, ST2 продемонстрировал корреляцию с риском неблагоприятных событий у пациентов при различных концентрациях биомаркеров в сыворотке крови. Так, отношение рисков наступления смерти, основанное на концентрациях растворимого ST2, в верхнем терциле NT-proBNP составило 1,22 (95% ДИ: 1,08-1,37; р=0,001) и 2,02 - в нижнем NT-proBNP (95% ДИ: 1,61-2,52; р=0,001) [12]. В многоцентровом исследовании у амбулаторных пациентов с систолической ХСН, риск неблагоприятных исходов был выше при концентрациях ST2 >36,3 нг/мл в сравнении с ST2 <22,3 нг/мл (скорректированное отношение рисков составило 1,9 (95% ДИ: 1,3-2,9; p=0,002) [8]. В нашем исследовании высокий уровень ST2 показал слабый уровень корреляции с исследуемыми конечными точками (p>0,05). Данный факт свидетельствует о том, что ST2 изолированно не может считаться фактором риска, что подтверждалось, в частности, в исследовании CLARITY-TIMI [13].
В группах с высоким NT-proBNP по сравнению с нормальным были также характерны больший
возраст, мужской пол, высокий уровень глюкозы, ACT и всех изучаемых "новых" биомаркеров. NT-proBNP из всех конечных точек показал прогностическое значение только для смертности (p=0,002), а для остальных конечных точек была характерна тенденция к их повышению (p>0,05). Как указано выше, отмечена низкая специфичность ST2 в отношении конечных точек после ИМ. Однако при совместном анализе ST2 с NT-proBNP прогностическая способность повысилась с 0,82 (95% ДИ 0,77-0,87) до 0,86 (95% ДИ 0,81-0,90, p=0,017). Комбинация ST2 с NT-proBNP достоверно улучшила точность стратификации риска [13]. Ky B, et al. (2012) также подтвердили значение ST2 как достоверного маркера риска при ХСН и улучшение прогностической оценки клинической шкалы риска в комбинации с NT-proBNP [8].
В настоящее время отсутствуют нормативные значения для Ptx-3 как фактора риска развития ОКС и прогностического фактора развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В нашем исследовании Ptx-3 более чем 43,9 нг/мл с чувствительностью 70,0% и специфичностью 52,9% предсказывало риск смерти в течение 1 года после ИМ. Точка отсечения для повторного ИМ оказалась значительно выше (125,9±0,062 нг/мл, чувствительность 74,1%, специфичность 44,1%). В ходе исследования Ehab K, et al. (2016) определялся уровень сывороточного Ptx-3 у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Пациенты с ИМ имели значительно более высокие уровни Ptx-3, чем в контрольной группе, и данный биомаркер был рекомендован как ранний маркер ОКС. При этом точка отсечения составила 4,35 нг/мл, что значительно меньше, чем в нашем исследовании, что возможно объясняется определением точек отсечения для событий в отдалённом периоде [14].
Заключение
Таким образом, был изучен биомаркерный профиль пациентов, перенесших ИМ, и отслежены отдалённые неблагоприятные сердечно-сосудистые события через 1 год. Группы пациентов с Q-ИМ и ИМпST имели достоверно более высокую частоту неблагоприятных событий (ИМ, инсультов, смертей и госпитализаций), чем с не-Q и ИМбпST, соответственно. При сравнении групп с высоким и нормальным ST2 конечные точки не различались (p>0,05), а в группе с высоким и нормальным ST2 достоверно различалась частота внезапной смерти (p=0,002). Пороговое значение Ptx-3 >43,9 нг/мл было предиктором смертельного исхода с чувствительностью 70,0% и специфичностью 52,9%, а более 125,9±0,062 нг/мл (74,1 и 44,1%) — более высокий риск развития ИМ. Биомаркеры NT-proBNP, ST2 и Ptx-3 продемонстрировали значимость в определении развития при однолетнем анализе после ИМ.
Благодарности. Выражаем благодарность зав. отделением кардиологии ГБУЗ РБ ГКБ № 21 г. Уфа д.м.н. Тулбаеву Э. Л., студенту 5 курса БГМУ Дождеву С. С., аспиранту УГАТУ Ахметвалееву Р. Р.
Финансирование. Выполнены при поддержке гранта "Умник Хелснет НТИ" следующие работы:
дизайн, сбор информации, анализ и интерпретация данных, построение статистических моделей.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература/References
1. The Demographic Yearbook of Russia. 2017: Statistical compilation/Rosstat. Moscow. 2017 pp.100-12. (In Russ.) Демографический ежегодник России. 2017: Статистический сборник/Росстат. Москва. 2017. ^.100-12.
2. Jenkins WS, Roger VL, Jaffe AS. Prognostic Value of Soluble ST2 After Myocardial Infarction: A Community Perspective. Am J Med. 2017; 130(9):1112.e9-1112.e15. doi:101l016/j.amjmed.2017.02.034.
3. Lupón J, de Antonio M, Galán A. Combined use of the novel biomarkers high-sensitivity troponin T and ST2 for heart failure risk stratification vs conventional assessment. Mayo Clin Proc. 2013;88(3):234-43. doi:10.1016/j.mayocp.2012.09.016.
4. Matsubara J, Sugiyama S, Nozaki T, et al. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2011;57(7):861-9. doi:10.1016/j.jacc.2010.10.018.
5. Magnussen C, Blankenberg S. Biomarkers for heart failure: small molecules with high clinical relevance. J Intern Med. 2018;283(6):530-43. doi:10/l111/joim1l2756.
6. Braunwald E. Heart failure. JACC Heart Fail. 2013;1(1):1-20. doi: 10.1016/j. jchf.2012.10.002.
7. Bayes-Genis A, Richards AM, Maisel AS, et al. Multimarker testing with ST2 in chronic heart failure. Am J Cardiol. 2015;115(7 Suppl):76B-80B. doi: 101016/j.amjcard.2015.01.045.
8. Ky B, French B, Levy WC, et al. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure. Circ. Heart Fail. 2012;5(2):183-90. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.111.965020.
9. Editorial article. The third universal definition of myocardial infarction. Russ J Cardiol. 2013; (2s1): 3-16. (In Russ.) Редакционная статья. Третье универсальное определение инфаркта миокарда. Российский кардиологический журнал. 2013;(2s1 ):3-16. doi:10.15829/1560-4071-2013-2s1 -3-16.
10. Shimpo M, Morrow DA, Weinberg EO, et al. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction. Circulation. 2004;109:2186-90. doi:101161/01.CIR.0000127958.21003.5A.
11. Villacorta H, Maisel AS. Soluble ST2 Testing: A Promising Biomarker in the Management of Heart Failure. Arq Bras Cardiol. 2016;106(2):145-52. doi:10.5935/abc.20150151.
12. Bayes-Genis A, Januzzi JL, Gaggin HK, et al. ST2 pathogenetic profile in ambulatory heart failure patients. J Card Fail. 2015;21(4):355-61. doi:101l016/j.cardfail.20141l0.014.
13. Sabatine MS, Morrow DA, Higgins LJ, et al. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2008;117(15): 1936-44. doi:101l161/CIRCULATI0NAHA1l07.728022.
14. Ehab KEl, Melegya EA, Badrb A, et al. Pentraxin 3 genotyping in relation to serum levels of pentraxin 3 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. Clinical Trials and Regulatory Science in Cardiology. 2016;13:6-13. doi: 101016/j.ctrsc.201511.002.
