CC BY
74
УДК 616.155.392.4
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ДАЗАТИНИБОМ И АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ПЛЕВРАЛЬНОГО ВЫПОТА У БОЛЬНЫХ В ПОЗДНЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА ПОСЛЕ НЕУДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ ИМАТИНИБОМ
Галина Анатольевна ГУСАРОВА1, Анна Григорьевна ТУРКИНА1, Александра Валерьевна ВОРОНЦОВА2, Светлана Рудольфовна ГОРЯЧЕВА1, Сергей Вадимович КУЗНЕЦОВ1, Екатерина Юрьевна ЧЕЛЫШЕВА1, Ольга Вениаминовна ЛАЗАРЕВА1, Татьяна Владимировна ИВАНОВА1, Олег Александрович ШУХОВ1, Анастасия Витальевна БЫКОВА1, Адхамжон Одилович АБДУЛЛАЕВ1, Ольга Юрьевна ВИНОГРАДОВА3
1 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, 4
2 ГБУ Городская поликлиника № 218 Департамента здравоохранения города Москвы 127642, г. Москва, пр-д Шокальского, 8
3 ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1
Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) 2 поколения у больных с хроническим миелолейкозом расширяет возможности терапии данного заболевания и позволяет увеличить частоту достижения глубоких стабильных молекулярных ответов по сравнению с терапией ИТК 1 поколения. С другой стороны, блокирование тирозинкиназ может способствовать развитию нежелательных явлений, ухудшающих качество жизни пациентов. В данной работе представлен опыт ведения рецидивирующих плевральных выпотов у длительно болеющих пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза, которые получали дазатиниб после продолжительной пред-леченности, развития резистентности к иматинибу, а также проанализирована эффективность терапевтических методов, применяемых при лечении плеврального выпота.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, хроническая фаза, ингибиторы тирозинкиназ, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, плевральный выпот, рецидивирующие плевральные выпоты.
Гусарова Г.А. - к.м.н., старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферетивных заболеваний, e-mail: galina1966@bk.ru.
Туркина А.Г. - д.м.н., проф., зав. научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферетивных заболеваний, e -mail: turkianna@mail.ru Воронцова А.В. - к.м.н., врач-гематолог, е-mail voroncova9@mail.ru
Горячева С.Р. - врач-гематолог научно-консультативного отделения химиотерапии с дневным стационаром, е-mail: Svgor@mail.ru.
Кузнецов С.В. - врач-гематолог стационара дневного пребывания больных, е-mail: yozhik1966@gmail.com Челышева Е.Ю. - к.м.н., старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферетивных заболеваний, е-mail: denve@bk.ru
Лазарева О.В. - к.м.н., научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферетивных заболеваний, е-mail: stakhino@gmail.com Иванова Т.В. - зав. приемным отделением
Шухов О.А. - аспирант научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферетивных заболеваний, е-mail: shuhov@list.ru
Быкова А.В. - аспирант научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферетивных заболеваний, е-mail: ivlutaya@mail.ru
Абдуллаев А.О. - старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики, е-mail: adham_abdullaev@mail.ru
Виноградова О.Ю. - д.м.н., главный научный сотрудник, е-mail: olgavinz.ru
Применение ингибиторов тирозинкиназ 2 поколения (ИТК2) нилотиниба и дазатиниба у больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) расширяет возможности терапии данного заболевания [1, 9] и позволяет увеличить частоту достижения глубоких стабильных молекулярных ответов по сравнению с терапией ИТК 1 поколения иматинибом. Не менее значимой задачей является обеспечение безопасности длительного лечения ИТК для поддержания хорошего качества жизни, позволяющего пациентам вести полноценный образ жизни.
Дазатиниб (спрайсел, Бристол-Майерс Скуибб, США) - мощный ингибитор bcr/abl-тирозинкиназы, в 325 раз более эффективный, чем иматиниб [18]. Дазатиниб ингибирует более 35 киназ, включая семейство SRC-киназ, PDGFR-ß, c-KIT-киназы и др. [3, 5]. Такая высокая активность и большой спектр ингибируемых киназ приводят к значительной эффективности дазатиниба при резистентности к иматинибу во всех фазах ХМЛ [8, 11, 12, 24, 26]. С другой стороны, блокирование тирозинкиназ, не являющихся целевыми для лечения ХМЛ, может вызывать нежелательные явления, ухудшающие качество жизни пациентов. Поэтому важен анализ наиболее значимых осложнений при длительной терапии ИТК. Одним из серьезных нежелательных явлений при лечении дазатинибом является плевральный выпот (ПВ), причины возникновения которого остаются до конца не выясненными. Частью авторов приводятся среди возможных механизмов аутоиммунные процессы, так как в некоторых исследованиях показана связь лимфоцитоза крови с повышенной частотой возникновения ПВ [17, 21], имеются сообщения о высоком содержании лимфоцитов в плевральной жидкости [6], а также о связи выпота с иммунными реакциями, например, кожной сыпью или аутоиммунными нарушениями в анамнезе [10]. Предположительно, причиной возникновения ПВ может быть ингибирование PDGFR-ß, которое снижает давление интерстициальной жидкости, а также воздействие на киназы семейства SRC, приводящее к повышению проницаемости сосудов [22]. В различных исследованиях выделены факторы риска развития ПВ: 1) сопутствующая патология (артериальная гипертензия, болезни сердца, заболевания легких); 2) возраст старше 65 лет; 3) фаза акселерации или бластный криз (БК) ХМЛ; 4) наличие характерного для терапии дазатинибом лимфоцитоза, который представлен широкоплазменными гранулированными лимфоцитами; 5) сопутствующие аутоиммунные синдромы и кожная сыпь при приеме иматиниба в анамнезе; 6) гиперхолестеринемия; 7) доза даза-
тиниба свыше 100 мг в сутки и двукратный прием препарата [10, 13, 16, 19, 20, 22].
Клиническое исследование по оптимизации доз дазатиниба (СА180-034), в котором сравнивались эффективность и безопасность разных доз и схем приема препарата (70 мг 2 раза в сутки, 140 мг 1 раз в сутки, 50 мг 2 раза в сутки и 100 мг 1 раз в сутки), показало, что наименьшая частота возникновения ПВ при равной эффективности терапии имеет место при однократном приме дозы 100 мг 1 раз в сутки. Это позволило рекомендовать данную дозу и режим приема для терапии больных в хронической фазе ХМЛ [20, 23].
Наиболее длительный срок наблюдения за пациентами, получавшими лечение дазатинибом при резистентности/непереносимости иматини-ба, данные по которому представлены в литературе, составляет 6 лет. Частота возникновения ПВ составила 25 %, однако это данные только за первые 2 года наблюдения [24]. При терапии дазатинибом в качестве препарата первой линии при сроке наблюдения 4 года частота возникновения ПВ составила 22 % [8]. Более длительных наблюдений за частотой возникновения ПВ не приводится. В литературе отсутствуют также данные по ведению больных с рецидивирующими ПВ.
Цель исследования - оценить особенности ПВ у больных в хронической фазе ХМЛ, длительно получающих терапию дазатинибом, и представить применявшуюся тактику ведения пациентов с ПВ при его рецидивирующем течении.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование вошли 23 больных в поздней хронической фазе ХМЛ, начавших лечение даза-тинибом в период с июля 2005 г. по март 2006 г. в рамках двух клинических исследований: 1) исследование II фазы по оценке эффективности да-затиниба в дозе 140 мг в сутки по сравнению с иматинибом в дозе 800 мг (12 пациентов); 2) исследование III фазы по оптимизации доз дазати-ниба у больных с неэффективностью или непереносимостью иматиниба (11 пациентов).
Согласно рандомизации исходные дозы да-затиниба распределились следующим образом: 70 мг 2 раза в сутки у 17 больных, 140 мг 1 раз у двух. Лишь у трех пациентов исходная доза составляла 100 мг в сутки: у двух больных - 100 мг 1 раз в сутки, у одного - 50 мг 2 раза в сутки. Протоколом предписывалось изменение доз при недостаточной эффективности и возникновении негематологической токсичности, как описано ранее [1, 12, 24].
Данная тактика являлась применимой и по отношению к возникновению ПВ. Кроме пере-
рывов в лечении и снижения дозы дазатиниба по усмотрению исследователя могли быть назначены диуретики и/или кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или развитии чрезмерной токсичности, что определялось лечащим врачом. Для оценки выживаемости наблюдение за всеми больными осуществлялось независимо от прерывания терапии или прогрессирования заболевания [20]. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено этическим комитетом. От всех участников получено письменное информированное согласие.
Эффективность оценивали с помощью стандартных исследований крови и костного мозга, позволявших определить частоту полного гематологического ответа (ПГО), большого цитогенети-ческого ответа (БЦО), полного цитогенетическо-го ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО) и полного молекулярного ответа ПМО. Под ПМО подразумевали МО4, т.е. экспрессию Ьсг/аЫ-транскрипта < 0,01 %. Цитогенетический ответ выполнялся методом дифференцированного окрашивания хромосом (G-banding).
Одновременно с отправкой образцов крови для выполнения ПЦР в централизованной лаборатории, согласно условиям протокола, мы проводили соответствующий анализ в нашей клинике. Для выделения РНК, постановки реакции обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени использовали наборы реагентов АмплиСенс® Лейкоз-Квант M-bcr-FRT («ИнтерЛабСервис»). ПЦР с детекцией в режиме реального времени выполняли в термоциклере Rotor-Gene 6000 с программным обеспечением версии 1.8.17.5 («Corbett Life Science», Австралия).
Общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессии до фазы акселерации или БК (ВБП) и бессобытийную выживаемость (БСВ) оценивали по методу «продукт-лимит» Капла-на - Майера с помощью статистического пакета «Статистика 72,0».
При анализе БСВ событиями считали смерть от любой причины, развитие фазы акселерации или БК, потерю ПГО или БЦО, а также снятие с лечения дазатинибом в связи с цитогенетической резистентностью и перевод на другую терапию.
Степень тяжести ПВ определялась по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (СТС АЕ) версии 3.0 [7]. Для диагностики ПВ использовались рентгенография, компьютерная терапия, УЗИ плевральных полостей. Поскольку, согласно международному протоколу, обследования и индивидуальные регистрационные формы не предусматривали сбор информа-
ции о длительности ПВ, его регрессировании или рецидивировании, эти данные не подлежали анализу [20]. В нашей клинике продолжались наблюдение за всеми 23 больными и оценка их статуса независимо от снятия с протокола, контакт потерян с одним из 23 больных на сроке наблюдения 81 месяц.
Первые итоги эффективности и безопасности терапии дазатинибом 18 пациентов, принимавших участие в указанных протоколах, подведены исследователями нашего центра в сентябре 2008 г. [2]. Представленные в данной статье итоги подведены в августе 2014 г. (табл. 1). Все больные до начала лечения иматинибом были в значительной степени предлечены интерфероном а (ИФНа), химиотерапией: малыми дозами цитозара, гидроксимочевиной, миелосаном, пу-ринетолом, курсами полихимиотерапии. У 65 % пациентов длительность предлеченности составила более двух лет. Шесть пациентов перед началом приема дазатиниба получали дозу има-тиниба 400 мг в сутки из-за невозможности повысить дозу в связи с цитопениями), одна больная (4,3 %) получала 400 мг иматиниба в сочетании с интерфероном а. Причиной перехода на терапию дазатинибом была резистентность к иматинибу: у 17 пациентов цитогенетическая, у шести - гематологическая. Больных с непереносимостью има-тиниба в исследуемой группе не было. Таким образом, оценивалась группа длительно болеющих пациентов с ХМЛ, которые до лечения дазатини-бом были резистентны к терапии иматинибом, а до его применения имели предлеченность другими препаратами, включая химиотерапию. Медиана (Ме) длительности наблюдения за пациентами (как продолжающими прием дазатиниба, так и снятыми с терапии) с момента начала его приема составляла 99 мес. где Q1 и Q3 нижняя и
верхняя квартили соответственно, - 15-107).
Сопутствующая патология выявлена у 23 больных: артериальная гипертензия - у 5 (21,8 %) пациентов, ожирение - у 2 (8,7 %), сахарный диабет 2 типа - у одного (4,3 %). Остальные 15 (65,2 %) больных не имели серьезной сопутствующей патологии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика итогов терапии дазатинибом. Ме длительности приема дазатиниба составила 40 (10-107) мес. Девять (39 %) пациентов получали дазатиниб более 6 лет.
На момент подведения итогов исследования живы 13 (56,3 %) пациентов. Умерло 10 (43,5 %) больных, все - в связи с прогрессией ХМЛ в фазу
Характеристика пациентов Таблица 1
Соотношение мужчины : женщины 7:16
Возраст на момент начала приема дазатиниба, Ме (Q1-Q3), мес. 48 (26-68)
Длительность ХМЛ до смерти или момента оценки, Ме (Q1-Q3), мес. 132 (50-231)
Предлеченность, число пациентов, %: Гидроксимочевина Интерферон а Малые дозы цитозара Полихимиотерапия Миелосан Пуринетол 22 (95,6) 19 (82,6) 6 (26) 6 (26) 2 (8,6) 1 (4,3)
Длительность ХМЛ до начала приема иматиниба, Ме (Q1-Q3), мес. 37 (2-92)
Дозы иматиниба, мг - число пациентов (%) 400 - 6 (26) 600 - 9 (39) 800 - 7 (30,4)
Длительность лечения иматинибом, Ме (Q1-Q3), мес. 32 (10-61)
Критерии включения в протоколы по применению дазатиниба, число больных (%): гематологическая резистентность цитогенетическая резистентность 6 (26) 17 (74)
Длительность ХМЛ до начала лечения дазатинибом, Ме (Q1-Q3), мес. 66 (17-142)
БК. У 6 (26 %) больных БК развился на фоне лечения дазатинибом, у 4 (17 %) - после снятия с дазатиниба, на химиотерапии. Больных, у которых БК развился на дазатинибе, снимали с лечения и переводили на полихимиотерапию сразу после диагностики БК, они умерли через 0,5-13 мес. (Ме 5) после окончания лечения дазатинибом. Это группа длительно болеющих пациентов с датами диагноза ХМЛ 1995-2004 г., с неблагоприятным течением ХМЛ.
Сняты с лечения дазатинибом 19 (82,6 %) пациентов: 6 (26,1 %) - в связи с прогрессией в БК, 3 (13,1 %) - в связи с гематологической резистентностью, 5 (21,7 %) - в связи с цитогене-тической резистентностью, 5 (21,7 %) - в связи нежелательным явлением (ПВ) (в 3 случаях ПВ сопровождался потерей ПЦО). После отмены дазатиниба 5 (21,7 %) пациентов переведены на ИТК2 в 3-4 линии терапии (2 - на бозутиниб, 3 -на нилотиниб), одна больная с мутацией T315I и гематологическим рецидивом - на лечение ги-дроксимочевиной и интерфероном а, после чего вышла из-под наблюдения. Еще 2 (9 %) пациента с гематологической резистентностью переведены на гидроксимочевину и полихимиотерапию. Продолжают лечение дазатинибом 4 (17 %) больных, Ме длительности приема препарата 106 (105-107) мес., или 8,8 (8,7-8,9) года. У 3 пациентов сохраняется БМО/ПМО на дозах 100, 80 и 50 мг/сут. У одной больной БМО отсутствует, планируется изменение терапии.
Наилучшими ответами, достигнутыми на дазатинибе, были ПГО у 21 (91,3 %) пациента (17 больных имели ПГО перед началом лечения дазатинибом); ПЦО у восьми (34,8 %) человек, БМО у шести (26,1 %) больных, все они достигали ПМО.
Восьмилетняя ОВ у больных, как продолжающих прием дазатиниба, так и после снятия с него, составила 55,1 %. ВБП практически совпадает с ОВ (55,4 %), так как причиной смерти во всех случаях был БК ХМЛ. Восьмилетняя БСВ составила 26,1 % (см. рисунок).
Характеристика частоты и времени развития, степеней тяжести ПВ. Развитие ПВ наблюдалось у 11 (47,8 %) больных, Ме времени от момента начала лечения дазатинибом до возникновения ПВ составила 34 (6-83) мес. Наши данные показывают, что ПВ может развиться на разных, преимущественно - на поздних сроках лечения дазатинибом. Только у одного пациента ПВ диагностирован на 6 мес. лечения, у всех остальных - после 30 мес. терапии. Из 11 пациентов с ПВ на первом году лечения он диагностирован у одного больного (9,1 %), на втором - ни у одного больного, на третьем - у пяти (45,4 %), на четвертом - у одного (9,1 %), на пятом - у одного (9,1 %), на шестом - у трех (27,3 %). Таким образом, наибольшее число случаев развития ПВ зафиксировано на третьем году лечения дазати-нибом. Обращает на себя внимание то, что даже на шестом году лечения возникло 3 новых случая
д
-1-1-1-1-1-[ -1-1-1-1-1-1
О 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120
Время, мес. Время, мес.
Рис. Общая (а) и бессобытийная (б) выживаемость больных в ХФ ХМЛ при лечении дазатинибом и после его прекращения
развития ПВ. После 6 лет лечения новых случаев развития ПВ не было, наблюдались только его рецидивы.
Дозы дазатиниба и ПВ. ПВ возникал на фоне приема дазатиниба в следующих дозах: у шести (54,5 %) пациентов - 70 мг 2 раза, у трех (27,3 %) - 90 мг 2 раза (после повышения из-за неэффективности дозы 70 мг 2 раза), у одного (9,1 %) пациента - 100 мг 1 раз в сутки, еще у одного - 50 мг 2 раза в сутки. Таким образом, в большинстве случаев (81,8 %) ПВ развивался на дозе более 100 мг в сутки.
Клинические проявления ПВ. Наиболее типичным клиническим проявлением ПВ была одышка той или иной степени выраженности, которая наблюдалась у всех 11 больных. Реже возникал небольшой кашель - у четырех пациентов. По нашему опыту, клинические проявления ПВ могут быть выражены незначительно, четкой взаимосвязи между ними и объемом жидкости в плевральной полости не выявлено. Так, у двух пациентов накопление в плевральных полостях 1 и 2 л жидкости не сопровождалось никакими клиническими симптомами, кроме незначительной одышки при физической нагрузке. В то же время два пациента с таким же количеством жидкости в плевральных полостях находились в тяжелом клиническом состоянии (выраженная одышка в покое, слабость).
Степени тяжести ПВ. У одной (9,1 %) больной развился ПВ 1 степени, у восьми (72,7 %) -ПВ 2 степени, у двух (18,2 %) - ПВ 3 степени. У одной пациентки ПВ 1 степени вместе с симптомами пневмонии возник на фоне БК, купирован применением только антибиотиков, без
снижения дозы, без назначения диуретиков и кор-тикостероидов. У второго пациента с ПВ 3 степени, потребовавшим постоянного дренирования плевральной полости, в плевральной жидкости обнаружены бластные клетки, т.е. имело место специфическое поражение плевры. Таким образом, развитие ПВ у этих пациентов нельзя считать связанным только с приемом дазатиниба.
Особенности течения ПВ. В 6 (54,5 %) из 11 случаев ПВ был двусторонним, в 5 (45,4 %) -односторонним, в 4 (36,3 %) случаях сочетался с гидроперикардом. В 8 (72,7 %) случаях ПВ был рецидивирующим. У четырех больных имело место 3 рецидива ПВ, у трех больных - 2, у одного больного со специфическим поражением плевры ПВ непрерывно рецидивировал. Следует отметить, что у 7 из 11 пациентов между эпизодами накопления значительного количества жидкости (1 л и более) сохранялось остаточное количество жидкости в плевральных полостях (200-400 мл). У одного пациента с длительным персистирова-нием жидкости в плевральной полости (более 4 лет), по данным компьютерной томографии, развились фиброзные изменения нижних отделов легкого, утолщение плевры с плевральными спайками. Кроме того, на 4-м году присоединился перикардиальный выпот и утолщение перикарда, что стало основанием для отмены дазатиниба. У одного пациента ПВ протекал в виде волчаноч-ноподобного синдрома (полисерозит, пневмонит, отек и покраснение кожи лица). Двум больным выполнялось измерение давления в легочной артерии. У первого пациента с рецидивирующим ПВ и гидроперикардом выявлена легочная гипер-тензия, которая разрешилась после отмены даза-
тиниба. У второго больного повышения давления в легочной артерии не зафиксировано. В пяти случаях после лечебного торакоцентеза выполнен анализ извлеченной плевральной жидкости. В четырех случаях она оказалась экссудатом, в одном случае жидкость была хилезной.
Тактика ведения больных при развитии ПВ. Решение о тактике ведения больных при развитии ПВ принималось в зависимости от выраженности и характера клинических проявлений, степени токсичности, характеристики лейкозного клона, сопутствующей патологии. У 10 (91 %) из 11 больных при развитии ПВ дазатиниб временно отменяли, у одной больной с БК и пневмонией -не отменяли. Десяти из 11 (91 %) пациентов назначались диуретики.
Регрессия ПВ происходила при временной отмене дазатиниба, при этом больные также получали диуретики. Однако мы отметили, что при возобновлении терапии дазатинибом продолжающийся прием диуретиков, как правило, не сдерживал развития рецидива ПВ, и остаточное количество жидкости в плевральных полостях не рассасывалось. Только двум пациентам на сниженной до 80 и 50 мг дозе дазатиниба при постоянном приеме сочетания фуросемида со спироналактоном удавалось избегать накопления жидкости в плевральных полостях.
Шесть (54,5 %) человек вместе с диуретиками получали кортикостероиды (преднизон) внутрь сроком от 5 до 30 дней. Мы не назначали корти-костероиды больным с ожирением и артериальной гипертензией (двое больных), сахарным диабетом (один больной), а также одной пациентке с пневмонией. Нам не удалось выявить клинического эффекта применения кортикостероидов на характер течения ПВ. Единственный случай явного положительного эффекта мы наблюдали у больной с аутоиммунными проявлениями (волча-ночноподобный синдром): добавление стероидов привело к довольно быстрому регрессу описанных выше симптомов. Однако и у этой пациентки возникли 3 эпизода ПВ, несмотря на уменьшение дозы дазатиниба со 140 до 100 мг в сутки (дальнейшее снижение дозы не предпринимали в связи с нестабильным ПЦО). Однако в дальнейшем развился БК и больная погибла.
Пяти (45,6 %) пациентам потребовалось проведение лечебного торакоцентеза, из них двоим -дважды. Больному со специфическим поражением плевры на фоне системной полихимиотерапии было налажено постоянное дренирование плевральной полости с периодическим введением ци-клофосфана внутриплеврально.
Терапевтические подходы к лечению рецидивирующих ПВ. Длительность перерывов в
приеме дазатиниба составляла от 14 до 45 дней (в среднем 21 день). После разрешения ПВ до < 1 степени лечение дазатинибом возобновлялось. В связи с рецидивами ПВ чаще всего требовалось неоднократное снижение дозы дазатиниба, оно выполнялось следующим образом: со 180 мг 1 раз в сутки - до 140 мг, со 140 мг - до 100 мг, со 100 мг - до 80 мг. В связи с повторными рецидивами ПВ у 3 больных потребовалось дважды уменьшить дозу дазатиниба, одному пациенту -трижды. Согласно протоколу, доза дазатиниба могла быть снижена до 50 мг в сутки, если исследователь считал, что терапию дазатинибом в этой дозе можно продолжить без риска прогрессии (при стабильном ПЦО/БМО), что было выполнено у 3 больных. Три пациента с рецидивирующими ПВ были сняты с лечения в связи с потерей достигнутого ранее ПЦО. Вероятнее всего, прогрессия была связана с перерывами в лечении и снижением дозы дазатиниба. Длительное ведение при рецидивирующих ПВ осуществлялось у четырех больных со стабильным глубоким ответом на дазатиниб (БМО/ПМО), достигнутым на ранних сроках терапии (3-6 мес.). Дозы дазатиниба в связи с ПВ у этих пациентов были снижены: со 140 до 100 мг, со 140 до 80 мг, со 140 мг до 50 мг, со 100 до 50 мг.
У двух человек удавалось избегать накопления жидкости в плевральных полостях только на фоне постоянного приема двух диуретиков, у одной пациентки было быстрое повторное накопление жидкости, несмотря на прием диуретиков и кортикотероидов, сохранявшееся даже через месяц после отмены дазатиниба, еще у одного пациента развился фиброз плевры и прилежащих отделов легких и гидроперикард при постоянном персистировании жидкости в плевральных полостях.
Всем четырем больным была предпринята попытка полной отмены дазатиниба. У двух пациентов произошла потеря БМО в первые 3 месяца отмены дазатиниба, до отмены лечения они получали дазатиниб в дозах 80 и 50 мг и принимали диуретики. У двух больных после отмены дазатиниба сохраняется МО4, проводится наблюдение без терапии в течение 6,5 и 1,5 лет при тщательном мониторировании остаточного лейкоз-ного лона методом ПЦР; ПВ у обоих полностью регрессировал.
Факторы риска возникновения ПВ. Из указанных выше факторов риска, влияющих на частоту возникновения ПВ, у двух больных имели место артериальная гипертензия и повышение уровня общего холестерина, на момент развития ПВ три пациента были старше 65 лет. Ни в одном случае не наблюдалось абсолютного лимфоцито-
Таблица 2
Частота ПГО, ПЦО и БМО у больных ХМЛ с ПВ и без него при лечении дазатинибом
Частота ответов, достигнутых при лечении дазатинибом Больные с ПВ, п = 11 Больные без ПВ, п = 12 Все больные, п = 23
ПГО 11 (91,3 %) 10 (83,3 %) 21 (91,3 %)
ПЦО 6 (54,5 %) 2 (16,7 %) 8 (34,7 %)
БМО 4 (36,4 %) 2 (16,7 %) 6 (26 %)
за, вызванного пролиферацией широкоплазменных гранулярных лимфоцитов. Явным фактором риска у описываемой группы больных была высокая доза дазатиниба (у 9 из 11 больных), которая, к тому же у всех пациентов была разделена на 2 приема.
ПВ и ответ на терапию дазатинибом. При анализе наилучших ответов, достигнутых на да-затинибе, у больных с ПВ частота ПГО, ПЦО и БМО была не ниже, чем у больных без ПВ (табл. 2), результаты оказались даже лучше, но из-за небольшого числа людей в подгруппах достоверность разницы не рассчитывалась. Восьмилетняя БСВ составила 36,4 % у больных с ПВ, 16,7 % - у больных без ПВ, различия недостоверны.
ОБСУЖДЕНИЕ
Нами представлен анализ эффективности терапии дазатинибом, а также особенностей течения ПВ и тактики ведения больных с ПВ в группе долго болеющих пациентов в хронической фазе ХМЛ, которые получали дазатиниб после длительной предлеченности, развития резистентности к иматинибу, часто продолжавших его получать из-за невозможности перехода на более эффективное лечение и к началу лечения дазатинибом находившихся на грани прогрессии в продвинутые фазы. Кроме того, следует учитывать отсутствие в описанной группе больных с непереносимостью иматиниба, результаты лечения которых, как правило, лучше. Не смотря на это, 91,3 % больных имели ПГО, у 34,7 % достигнут ПЦО, а у 26 % - БМО/ПМО, что еще раз подтверждает высокую терапевтическую эффективность дазатиниба.
Обобщенные данные международного исследования по оптимизации доз дазатиниба показали, что 6-летняя ОВ больных (как продолжающих лечение, так и после снятия с протокола), составила 74 и 71 % у получавших дазатиниб в дозе 70 мг 2 раза и 100 мг 1 раз в сутки соответственно [25]. Расчетная 6-летняя ОВ в анализированной нами группе не отличалась и составила 73 %. Расчетная 6-летняя БСВ в нашем исследовании
(48 %) также не отличалась от международных данных (49 и 47 % для групп больных, получавших дазатиниб в дозе 100 и 70 мг 2 раза в сутки соответственно) [25]. Пациенты прослежены нами далее. Восьмилетняя ОВ составила 55,1 %, БСВ - 26 %. Безусловно, такие результаты были бы недостижимы без лечения ИТК, в частности дазатинибом.
Наши данные не противоречат результатам международных исследований в отношении того, что наличие ПВ не влияет на эффективность лечения дазатинибом [20, 21]. Частота ПГО, ПЦО, БМО, а также БСВ были сопоставимы или лучше у больных с ПВ и без него, несмотря на то, что наличие ПВ требовало перерывов в лечении и снижения дозы дазатиниба. Этот факт требует дальнейшего исследования.
В работе представлен опыт ведения рецидивирующих ПВ, не описанный в литературе. Безусловно, в наибольшей степени значительная частота развития ПВ (48 %) была связана с высокой исходной дозой дазатиниба, которую часть больных получала довольно длительно. Мы считаем дозу дазатиниба более 100 мг и двукратный прием основными факторами риска у описываемой группы больных.
В процессе наблюдения за пациентами у нас сложилось мнение, что, возникнув однократно, ПВ при продолжении лечения дазатинибом в большинстве случаев будет рецидивировать. Длительное персистирование жидкости в плевральных полостях способно привести к развитию фиброзных изменений плевры и прилежащих отделов легких. При рецидивах ПВ неизбежно требуется снижение дозы дазатиниба, однако подобрать дозу, при которой ПВ перестает рецидивировать, сложно. У больных с большой массой опухоли неприменимо длительное лечение даза-тинибом в низких дозах. Продолжительные перерывы в лечении и снижение дозы могут привести к потере достигнутых ответов.
Нами также проанализирована эффективность терапевтических методов, используемых при лечении ПВ. В литературе имеются лишь указания на частоту применения тех или иных терапевтических вмешательств без оценки ре-
зультатов их применения [20-22]. По нашим данным, диуретики на фоне продолжающегося приема дазатиниба практически всегда неэффективны. Роль кортикостероидов остается неясной, так как нет критериев и видимых результатов их эффективности. Течение ПВ у наших пациентов не различалось при применении преднизолона и без него, кроме пациентки с волчаночнопо-добным синдромом. По-видимому, применения кортикостероидов целесообразно у пациентов с признаками аутоиммунных нарушений, лимфо-цитозом.
Пациенты с ПВ и МО4 и более, достигнутыми на дазатинибе, могут стать кандидатами для ведения ремиссии без терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, на основании опыта ведения больных с ПВ, развившемся при лечении даза-тинибом, мы предполагаем пользоваться следующей тактикой ведения больных. Пациентов с рецидивирующими ПВ и с большой массой опухоли следует переводить на другой ИТК или аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Больных с глубоким стабильным молекулярным ответом и рецидивирующими ПВ также переводить на другой ИТК или включать в группу наблюдения без лечения под тщательным контролем ПЦР.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдулкадыров К.М., Туркина А.Г., Хорош-ко Н.Д. и др. Рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. СПб.; М., 2013. 67.
2. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Применение дазатиниба у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза, резистентных либо непереносящих терапию иматини-бом // Терапевт. арх. 2009. (7). 41-46.
3. Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чилов Г.Г. Роль селективности ингибиторов тиро-зинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза // Клин. онкогема-тология. 2014. 7. (1). 16-27.
4. Zeifman A.A, Chelisheva E.Y., Turkina A.G., Chilov G.G. Role of tyrosine kinase inhibitor selectivity in the development of side-effects in the treatment of chronic myeloid leukemia // Clin. Oncohematol. 2014. 7. (1). 16-27
5. Anastassiadis T., Deacon S.W., Devarajan K. et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity // Biotechnol. 2011. 29. (11). 1039-1045.
6. Bergeron A., Rea D., Levy V et al. Lung abnormalities after dasatinib treatment for chronic
myeloid leukemia: a case series // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. 176. 814-818.
7. Common Terminology Criteria for Adverse Events/Version 3.0. Cancer Therapy Evaluation Program. 2006. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/ electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf
8. Cortes J., Rousselot P., Kim D.W. et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis // Blood. 2007. 109.3207-3213.
9. Cortes J.E., Hohehaus A., Kim D.W. et al. Four-year (yr) follow-up of patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) receiving dasatinib or imatinib: efficacy based on early response // Blood. 2013. 122. (21). http://www.bloodjournal.org/content/122/21/653?sso-checked=true
10. De Lavallade H., Punnialingam S., Milujko-vic D. et al. Pleural effusion in patients with chronic myeloid leukemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis // Br. J. Haematol. 2008. 141. 745-747.
11. Guilhot F., Apperley J., Kim D.W. et al. Dasatinib induces significant hematologic and cyto-genetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase // Blood. 2007. 109. 4143-4150.
12. Hochhaus A., Baccarani M., Deiniger M. et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib // Leukemia. 2008. 22. 1200-1206.
13. Kantarjian H., Pasquini R., Hamerschlak N. et al. Dasatinib or high-dose imatinib patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: randomized phase 2 trial // Blood. 2007. 109. (12). 5143-5150.
14. Kim D.H., Popradi G., Sriharsha L. et al. Risk factors and management of patients with pulmonary abnormalities and Philadelphia chromosome positive leukemia after treatment with dasatinib: results from 2 institutions // Clin. Leukemia. 2008. 2. 55-63.
15. Larson R.A., Hohchaus A., Saglio G. et al. Nilotinib versus imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd 4-year (y) update // ASCO Annu. Meet. 2013. abstract 7052. http://meetinglibrary. asco.org/content/111951-132
16. Latagliata R., Breccia M., Fava C. et al. Incidence, risk factors and management of pleural effusion during treatment in unselected elderly patients with chronic myelogenous leukemia // Hematol Oncol. 2013. 31. 103-109.
17. Mustjoki S., Ekblom M., Arstila T.P. et al. Clonal expansion of T/NK-cells during tyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy // Leukemia. 2009. 23. 1398-1405.
18. O'Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P. et al. In vitro activity of Bcr-Abl ingibitors AMN 107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutans // Cancer Res. 2005. 65. 4500-4505.
19. Paidas S. Dasatinib, large granular lymphocytosis, and pleural effusion: useful or adverse effect? // Oncology/Hematology. 2014. 89. 242-247.
20. Porkka K., Khoury J., Paquette R.L. et al. Dasatinib 100 mg once daily minimizes the occurence of pleural ffusion in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase and efficacy is unaffected in patients who develop pleural effusion // Cancer. 2010. 116. 377-386.
21. Porkka K., Baccarani M., Cortes J.E. et al. Pleural effusion in patients chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) who received firstline dasatinib in the DASISION trial: characteristics, management, and outcomes // EHA Congr. 2011. poster presentation 0692.
22. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., O Brien S. et al. Pleural effusion in chronic phase chronic
myelogeneus leukemia treated with dasatinib after imatinib failure // J. Clin. Oncol. 2007. 25. 39083914.
23. Shah N.P., Kim D.W., Kantarjian H. et al. Dasatinib dose optimization in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): two years data from CA180-034 show equivalent long-term efficacy and improved safety with 100 mg once daily dose // Blood (ASH Annu. Meet. Abstr.). 2008. 112. Abstr. 3225.
24. Shah N.P., Kantarjian H., Kim D.W. et al. Intermittent target inhibition with dasatinib100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia // J. Clin. Oncol. 2008. 26. 3204-3212.
25. Shah N.P., Guilhot F., Cortes J.E. et al. Long-term outcome with dasatinib after imatinib failure in chronic-phase chronic myeloid leukemia: follow-up of phase 3 study // Blood. 2014. 23. 2317-2324.
26. Sprycel (dasatinib) [prescribing information] Prinseton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2013.
LONG-TERM RESULTS OF THERAPY BY DASATINIB AND FEATURES ANALYSIS OF THE PLEURAL EFFUSION COURSE IN PATIENTS AT LATE CHRONIC PHASE OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA AFTER IMATINIB TREATMENT FAILURE
Galina Anatolievna GUSAROVA1, Anna Grigorievna TURKINA1, Aleksandra Valerievna VORONTSOVA2, Svetlana Rudolfovna GORYACHEVA1, Sergey Vladimirovich KUZNETSOV1, Ekaterina Yurievna CHELYSHEVA1, Olga Veniaminovna LAZAREVA1, Tatyana Vladimirovna IVANOVA1, Oleg Aleksandrovich SHUKHOV1, Anastasia Vitalyevna BYKOVA1, Adkhamzhon Odilovich ABDULLAEV1, Olga Yurievna VINOGRADOVA3
1 Hematology Research Center of Minzdrav of Russia 125167Moscow, New Zykovsky drive, 4
2 Polyclinic № 218 of Moscow Health Department 127642, Moscow, pr-d Shokalski, 8
3 Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology n.a. Dmitry Rogachev of Minzdrav of Russia
117997Moscow, SamoraMashel str., bd. 1
The use of second generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia (CML) extends the disease treatment options and allows increasing the frequency of deep stable molecular responses obtaintment in comparison with the therapy by the first generation tyrosine kinase inhibitors. On the other hand, blocking tyrosine kinases can lead to the development of adverse events which decrease the patients' quality of life. This study presents an experience of treatment of recurrent pleural effusions in the group of patients in chronic phase CML with long disease history who received dasatinib after prolonged pretreatment and with the development of resistance to imatinib. Also the analyze of the effectiveness of therapeutic methods used in the treatment of pleural effusion has been presented.
Key words: chronic myeloid leukemia, chronic phase, tyrosine kinase inhibitors, imatinib, nilotinib, dasatinib, pleural effusion, recurrent pleural effusions.
Gusarova G.A. - candidate of medical sciences, senior researcher of the scientific advisory department for chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: galina1966@bk.ru
Turkina A.G. - doctor of medical sciences, professor, head of the scientific advisory department for chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: turkianna@yandex.ru
Vorontsova A.V. - candidate of medical sciences, haematologist, e-mail: voroncova9@mail.ru Goryacheva S.R. - candidate of medical sciences, doctor-hematologist of the scientific advisory department for chemotherapy day hospital, e-mail: svgor@blood.ru
Kuznetsov S.V. - hospital day care haematologist, e-mail: yozhik1966@gmail.com
Chelysheva E.Yu. - candidate of medical sciences, senior researcher of the scientific advisory department for chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: denve@bk.ru
Lazareva O.V. - candidate of medical sciences, researcher of the scientific advisory department of chemotherapy of mieloproliferative diseases, e-mail: stakhino@gmail.com Ivanova T.V. - head of medical admission unit
Shukhov O.A. - postgraduate student of the scientific advisory department of chemotherapy of mieloproliferative diseases, e-mail: shuhov@list.ru
Bykova A.V. - postgraduate student of the scientific advisory department for chemotherapy myeloproliferative disorders, e-mail: ivlutaya@mail.ru
Abdullaev A.O. - senior researcher in laboratory of molecular genetics, e-mail: adham_abdullaev@mail.ru Vinogradova O.Yu. - doctor of medical sciences, chief researcher, e-mail: olgavinz.ru
