CC BY
21
УДК 616.24-002.51-091.8
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ
© 2011 г. Е.А. Карнаухова, С.А. Зинькович, Ф.Р. Джабаров, Е.М. Непомнящая
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Rostov Research Oncological Institute,
14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, 14 th Line, 63, Rostov-on-Don, 344037,
rnioi@list.ru rnioi@list.ru
Интрамедиастинальное введение радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме в сочетании с лучевой терапией немелко-клеточного рака легких оказывает положительный эффект. Положительная динамика достигается уже на половине суммарной очаговой дозы облучения. Сочетанное лечение превосходит возможности только лучевого метода к моменту окончания всего курса терапии.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, отдаленные результаты, радиосенсибилизирующие химиопрепараты.
Intramediastinal introduction of radiation-sensitizing chemopreparation on autoplasma in coupled with beam-therapy unsmall-cell carcinoma of lung show positive effect. Improvement is achieved already on half summary basic dose ray treatment. Combine treatment excel possibility only ray-path method to moment end altogether course therapy.
Keywords: unsmall-cell carcinoma of lung, qfterhistory, radiation-sensitizing chemopreparation.
В качестве самостоятельного метода лечения не-мелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в связи с довольно низкими показателями выживаемости лучевая терапия используется только при противопоказаниях к операции или отказе от нее. Наряду с этим определенную перспективу имеет применение лучевого лечения в сочетании с противоопухолевой лекарственной терапией.
Ряд исследований в США, Европе и Японии показали преимущество одновременной химио- и лучевой терапии перед последней [1-5]. Исследовательская группа по лучевой терапии (испытание RTOG 94-10) использовала винбластин и цисплатин в сочетании с облучением до суммарной очаговой дозы 61 Гр. При этом медиана выживаемости, а также 2- и 3-летняя выживаемость были достоверно выше при одновременной химио- и лучевой терапии. Испытание INT -0139 при стадии IIIA (N2) показало, что операция после одновременной химио- и лучевой терапии про-
длевает безрецидивный период, но повышает раннюю летальность и, по предварительным данным, не влияет на выживаемость [1].
В последнее время эффективность сочетания этих видов терапии становится очевиднее из-за выявленных радиосенсибилизирующих свойств некоторых химиопрепаратов, в частности препаратов платины [2-5].
Наиболее перспективными представляются предложенные Ю.С. Сидоренко методики использования естественных сред организма (аутокрови, аутоплазмы, аутолимфы) в качестве растворителя различных цито-статиков для системного и локорегионарного введения [6-9].
В настоящей работе оценена эффективность нового метода лечения больных НМРЛ, основанного на сочетанном применении локорегионарного введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов, проинкубированных с аутоплазмой пациентов, и дистанци-
онной гамма-терапии с нетрадиционным фракционированием разовой очаговой дозы.
В исследование были включены 69 больных, находившихся на лечении в радиологическом и торакальном отделениях Ростовского научно-исследовательского онкологического института, у которых в результате комплекса обследований был диагностирован центральный немелкоклеточный рак легкого ША-ШВ стадии с наличием противопоказаний к оперативному вмешательству, или отказавшихся от операции.
Основную группу составили 30 первичных больных раком легкого, которые подвергались дистанционной гамма-терапии совместно с локорегионарным (интрамедиастинальным) введением радиосенсибили-зирующих химиопрепаратов на аутоплазме.
Для контроля эффективности метода была изучена группа сравнения, которую составили 39 больных раком легкого, получавших дистанционную гамма-терапию в качестве самостоятельного метода лечения.
Состав больных в обеих изучаемых группах по основным прогностическим признакам (полу, возрасту, стадии процесса, гистологической форме рака, характеру и выраженности сопутствующей патологии) был однороден, а отдельные отличия являлись статистически недостоверными.
В обеих группах больным проводилась дистанционная гамма-терапия в рамках расщепленного курса с подведением к очагу и лимфатическим узлам корня легкого и средостения суммарной очаговой дозы 62,5 изоГр. Облучение делали 5 дней в неделю в режиме динамического фракционирования дозы на аппарате «РОКУС-М».
Дистанционную гамма-терапию проводили в подвижном режиме по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 45 ч. Всего на первом этапе расщепленного курса назначали 14 сеансов лучевой терапии (7 дней по 2 сеанса) до суммарной очаговой дозы 28 Гр, что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования, после чего делали двухнедельный перерыв.
После перерыва лучевая терапия осуществлялась по 4 Гр за сеанс тремя фракциями в неделю (через день). Всего на втором этапе - 6 фракций. Суммарная очаговая доза за весь курс составила 52 Гр, что эквивалентно 62,5 Гр классического фракционирования (62,5 изоГр).
План химиолучевого лечения больных основной группы включал помимо лучевой терапии локо-регионарное (интрамедиастинальное) введение цито-статиков, инкубированных на аутоплазме пациентов. Радиосенсибилизирующие химиопрепараты вводились с помощью катетера, расположенного непосредственно в средостении. Он устанавливался через яремную ямку над рукояткой грудины в клетчатку средостения по методу Сельдингера. Его положение и зону распространения в тканях средостения вводимого вещества контролировали с помощью рентгенокон-трастных средств.
С 1 по 3-й дни лучевого лечения больным основной группы через катетер в средостении между сеансами облучения вводили по 10 мг цисплатина (плата-мина), проинкубированного в течение 30 мин при 1 = 37 °С с аутоплазмой пациента, а в 4 и 5-й дни - по 250 мг 5-фторурацила, проинкубированного с ауто-
плазмой в тех же условиях. Аутоплазму получали из аутокрови больных методом «отстаивания» в течение 40-60 мин. Всего на первом этапе лечения больным вводилось 30 мг цисплатина и 500 мг 5-фторурацила. Общий объем жидкости, вводимой в средостение, составлял в среднем 9-10 мл при введении платамина и 15 мл - 5-фторурацила. На время двухнедельного перерыва в лечении катетер из средостения удаляли.
Начиная с 1-го дня второго этапа расщепленного курса лучевой терапии больным основной группы вновь устанавливали катетер в средостении. Технических трудностей это не вызывало, осложнений не было. Химиопрепараты на аутоплазме вводили в тех же дозировках - цисплатин в 1-2-3-й и 8-9-10-й дни 2-го этапа, 5-фторурацил в 4-5-й и 11-12-й дни лечения.
Курсовые дозы цитостатиков составили 90 мг для платамина и 1500 мг - для 5-фторурацила. Суммарная очаговая доза дистанционной гамматерапии за весь курс лучевого лечения также составила 62,5 изоГр.
На предложенную методику получен патент РФ № 2243012 [8].
Наше исследование показало хорошую переносимость пациентами интрамедиастинальной аутоплаз-мохимиотерапии: не было ни одного случая прерывания курса из-за токсических реакций.
Защитным действием аутоплазмы в отношении развития миелосупрессии можно объяснить полное отсутствие гематологической токсичности у 8 больных из 30 (26,7+8,1 %), получавших химиотерапию. У 11 пациентов (36,7+8,8%) наблюдалась токсичность I степени, еще у 9 (30,0+8,4 %) - II. У 2 больных (6,7+4,6 %) была отмечена III степень гематологической токсичности, проявившаяся на завершающем этапе лечения. Прерывания курса это не потребовало. Гемограмма восстановилась без дополнительной медикаментозной коррекции.
Тошнота как одно из проявлений гастроэнтести-нальной токсичности наблюдалась почти у половины больных, получавших локорегионарную аутоплазмо-химиотерапию: у 14 пациентов (46,7+9,1 %), но рвота была отмечена только у 5 больных (16,7+6,8 %). Указанная побочная реакция возникала, как правило, после 1 или 2-го введения цитостатиков, а в последующем была менее выражена, так что не требовалось дополнительного введения антиэметиков.
При применении аутоплазмохимиотерапии явлений стоматита не наблюдалось ни в одном случае, а частичная алопеция была только у 2 пациентов (6,7+4,6 %).
Проведение локорегионарной аутоплазмохимиоте-рапии в процессе лучевого лечения способствовало существенному улучшению субъективного состояния больных. Кашель - наиболее частый симптом заболевания, наблюдавшийся до лечения у 27 из 30 (89,9+5,5 %) больных основной группы, уже после первого этапа лечения сохранился у 21 (70,0+8,4 %), а после окончания всего курса только у 12 (40,0+8,9 %) пациентов. В контрольной группе из 36 больных, имевших этот симптом (92,3+4,3 %) после ДГТ, отмечалась положительная динамика после первого этапа только у 32 (82,1+6,1 %), по окончании терапии - у 27 пациентов (69,2+7,4 %). Различия показателей статистически достоверны (р<0,05).
Уже по окончании первого этапа лечения число пациентов основной группы с кровохарканьем сократилось с 5 до 2 (16,7+6,8 против 6,7+4,6 %), а после завершения всего курса этот симптом вообще не наблюдался. В контроле наличие крови в мокроте в те же сроки отмечали 6 и 3 чел. (15,4+5,8 и 7,7+4,3 %) из 8 (20,5+6,5 %), имевших этот симптом до лечения (р<0,05).
В плане улучшения субъективного состояния больных особенно показательна динамика купирования болевого синдрома. После лучевой терапии на фоне локорегионарного введения химиопрепаратов число больных, жаловавшихся на боль в грудной клетке, уменьшилось в 4,5 раза (60,0+8,9 и 13,3+6,2 %). В контрольной группе боли в грудной клетке перестали беспокоить 11 пациентов из 22 (28,2+7,2 и 56,4+7,9 %, т.е. только в 2 раза реже). Разница достоверна (р<0,05). Жалобы на одышку при физической нагрузке по окончании лечения перестали отмечаться у 15 из 28 пациентов основной группы (50,0+9,1 и 93,3+4,6 %) и только у 24 из 32 в контроле (61,5+7,8 и 82,1+6,1 %).
Лихорадка в основной группе после завершения терапии зарегистрирована только в 4 (13,3+6,2 %) случаях по сравнению с исходными 14 (46,6+9,1 %) наблюдениями. В контроле соответствующие показатели составили 9 случаев (23,1+6,7 %) против 19 до лечения (48,7+8,0 %).
С помощью мониторинга сигнальных показателей общих адаптационных реакций на разных этапах лечения были определены различия в структуре адаптивного ответа на локорегионарное применение ра-диосенсибилизирующих химиопрепаратов с использованием аутоплазмы на этапах лучевого лечения.
Уже через 2 недели от начала лечения в контроле с применением только лучевой терапии наблюдался значительный спад антистрессорных реакций на фоне возрастания стресса. В этот же момент у больных основной группы значения коэффициента антистресс /стресс (К АС/с) отразили стабилизацию уровня анти-
стрессорного звена в структуре реакций; при этом
„ т, АС,
межгрупповой разрыв значений К /с сократился с 7,7 до 2,9 раз.
К концу лечения позитивные биоадаптивные перестройки в организме у больных основной группы продолжали наращивать потенциал. Это выразилось более чем в двухкратном увеличении значений К АС/с и превышало контрольный показатель уже в 2,4 раза.
Через 1 мес. после окончания лечения больных основной группы отмечалось не только сохранение, но и наращивание антистрессорных адаптационных реакций. Это выразилось в значительном увеличении доли спокойной активации за счет дискретных переходов из реакции тренировки. Величина К АС/с превышала контрольный уровень этого показателя в 4 раза. При этом значения К АС/с контрольной группы значительно регрессировали по отношению к периоду окончания лечения.
Объективно регистрируемая положительная динамика процесса (по данным рентгенологического и эндоскопического методов) в обеих группах была отмечена уже к окончанию 1 этапа лечения, но полученные к этому времени результаты еще не имели
достоверных отличий. Однако по завершению всего курса терапии стали очевидными преимущества дополнительной локорегионарной химиотерапии.
Рентгенологически выявляемые изменения со стороны просвета бронхов после завершения ДГТ с введением радиосенсибилизирующих химиопрепаратов продолжали наблюдаться у 13 пациентов из 30 (43,3+9,0 %), тогда как после только лучевого лечения - у 25 из 38 (64,1+7,7 %). Разница достоверна (р<0,05).
Регрессия перибронхиального компонента опухоли была значительнее при сочетании лучевой терапии с интрамедиастинальным введением цитостатиков. Пе-рибронхиальные изменения, выявляемые до лечения у всех пациентов обеих групп, по его окончанию определялись у 31 больного в контрольной группе (79,5+6,5 %) и только у 16 (53,3+9,1 %) в основной. Разница достоверна (р<0,05).
Связанное с ранее рассмотренными показателями восстановление воздушности легочной ткани отмечено у 14 из 23 пациентов основной группы, имевших явления ателектаза или гиповентиляции до лечения, а в контрольной группе - всего у 10 из 29 больных. В процентном выражении разница не менее наглядна -60,9+10,4 и 34,5+9,0 %. Разница достоверна (р<0,05).
Под влиянием химиолучевой терапии большей регрессии по сравнению с только лучевым методом подверглись и метастазы в лимфатических узлах средостения. После завершения всего курса лечения по данным рентгенологического обследования метастатический компонент опухоли перестал выявляться у 12 больных основной группы (40,0+8,9 %), тогда как в контрольной группе только у 5 (12,8+5,3 %). Разница достоверна (р<0,05). Влияние на метастазы опухоли мы расцениваем как наиболее значимый в плане прогноза заболевания показатель.
Не менее интересные данные получены и при эндоскопическом мониторинге. Так, если эндобронхи-альный компонент опухоли до начала лечения визуализировался в основной группе у 22 из 30 (73,3+8,1 %) больных, то после завершения лечения - только у 11 (36,7+8,8 %) пациентов. В контрольной группе эндоб-ронхиальная опухоль выявлялась изначально у 31 из 39 (79,5+6,7) больных, а после полного курса лучевой терапии - у 19 (48,7+8,0 %).
Выявляемое при эндоскопии сужение просвета бронхов продолжало регистрироваться после лечения у 14 пациентов основной группы (46,7+9,1 %) и у 24 (61,5+7,8 %) в контрольной.
Инфильтративные изменения со стороны слизистой оболочки бронха после лечения перестали выявляться у 18 из 30 больных основной группы (60,0+8,9 %), а в группе с только лучевым лечением - у 15 из 38 (39,8+7,9 %). Разница достоверна (р<0,05).
Расширение карины трахеи, обусловленное метастатически измененными бифуркационными лимфатическими узлами, к окончанию курса лечения продолжало выявляться у 13 больных в основной группе (43,3+9,0 %) и у 28 (71,8+7,2 %) в контрольной. Разница достоверна (р<0,05).
Полная регрессия, т.е. исчезновение всех проявлений опухолевого поражения, после проведения дистанционной гамма-терапии получена только у одного больного
(2,6+2,6 %). Комбинирование лучевого лечения с интра-медиастинальной аутоплазмохимиотерапией привело к резорбции опухоли у 5 пациентов (16,7+6,8 %). Регрессия более 50 % отмечена в обеих группах у 4 (10,3+4,9 %) и 10 (33,3+8,6 %) больных. Разница достоверна (р < 0,05). В основной группе не было ни одного случая прогрес-сирования заболевания. В контрольной группе нарастание опухолевого процесса по завершению лечения констатировано у 4 больных (10,3+4,9 %).
При плоскоклеточном раке легкого преимущество химиолучевого метода перед только дистанционной гамма-терапией также проявилось достаточно наглядно. Объективный эффект в основной группе регистрировался достоверно чаще - у 13 из 25 больных (52,0+10,2 %), чем в контроле - у 4 из 32 (12,5+5,8 %).
При железистом раке легкого, несмотря на то, что резорбции опухоли не удалось добиться ни в одной из исследуемых групп, а частота регрессии существенно не отличалась, несомненным преимуществом дополнительного локорегионарного введения цитостатиков явилось отсутствие прогрессирования опухоли у пациентов основной группы. В то же время в контрольной группе нарастание процесса (увеличение поражения более чем на 25 %) отмечено у 3 больных из 7.
За весь период наблюдения (более 5 лет) местное нарастание опухолевого процесса было в основной группе у 15 больных из 30 (50,0+9,1 %), а в контрольной - у 27 из 39 (69,2+7,4 %). Разница достоверна (р<0,05). Средние сроки проявления прогрессирования для обеих групп -24,0 (от 11 до 50) и 21,2 (от 4 до 37) мес.
Генерализация рака легкого в те же сроки отмечена у 19 из 30 пациентов, дополнительно получавших локо-регионарную аутоплазмохимиотерапию (63,3+8,8 %), и у 28 из 39 (71,8+7,2 %) после только лучевой терапии (р>0,05). Средние сроки появления диссеминации рака составили для обеих групп 26,6 и 21,6 мес.
Наиболее объективным критерием оценки эффективности проводимого лечения в онкологии остается отдаленная выживаемость больных. Полученные данные свидетельствуют о том, что дополнительная местная аутоплазмохимиотерапия позволяет повысить одногодичную выживаемость с 64,1+7,7 до 86,7+6,2 %, 3-летнюю - с 15,4+5,8 до 43,3+9,0 % и 5-летнюю - с 2,6+2,5 до 16,7+6,8 % по сравнению с только лучевым методом. Разница достоверна во все сроки наблюдения (р<0,05).
Средний показатель наблюдаемой выживаемости у пациентов, для лечения которых использовали лучевой метод, составил 20,4 мес., а аналогичный показатель после комбинированного лечения - 33,4 мес.
Достоверно лучшие результаты лечения у пациентов с плоскоклеточным раком легкого во все годы наблюдения были в основной группе. Итоговый результат 5-летней выживаемости составил для больных, получивших химиолучевое лечение, 20,0+8,2, а для лиц, подвергнутых только лучевой терапии, -3,1+3,1 % (р<0,05). Лучшие показатели выживаемости больных плоскоклеточным раком легкого получены и при IIIA, и при ШВ стадии. Сравнительная оценка выживаемости в обеих группах свидетельствует об
Поступила в редакцию_
увеличении продолжительности жизни больных после химиолучевого лечения более чем на 1 год. Средний показатель наблюдаемой выживаемости у пациентов основной группы составил 36,0 мес., а в контрольной группе - только 21,9 мес.
При железистом раке легкого прослеживается тенденция к улучшению результатов лучевого лечения при применении интрамедиастинальной аутоплазмо-химиотерапии с использованием радиосенсибилизи-рующих химиопрепаратов. Средний показатель наблюдаемой выживаемости у пациентов обеих групп -20,2 и 13,7 мес.
У больных с IIIA и IIIB стадиями рака легкого увеличилась выживаемость на один год при дополнительной аутоплазмохимиотерапии. Средний показатель наблюдаемой выживаемости у пациентов III А стадии, для лечения которых использовали только лучевой метод, составил 25,9 мес., а аналогичный показатель после комбинированного лечения - 39,7 мес. У больных раком легкого IIIB стадии эти показатели были равны 16,6 и 28,6 мес.
Таким образом, можно констатировать, что интра-медиастинальное введение радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме при проведении лучевого лечения НМРЛ обеспечивает положительную динамику симптоматики заболевания уже на половине суммарной очаговой дозы облучения и существенно превосходит возможности только лучевого метода лечения к моменту окончания всего курса терапии, а также позволяет добиться улучшения местного контроля роста опухоли и увеличения 3- и 5-летней выживаемости больных по сравнению с использованием только ДГТ.
Литература
1. Эдельман М., Гандара Д. Рак легкого // Онкология / под
ред. Д. Касчиато: пер. с англ. М., 2008. С. 262-263.
2. Трахтенберг АХ., Франк Г.А., Поддубный В.В. Особен-
ности диагностики и лечения крупноклеточного рака легкого // Рос. онколог. журн. 2007. № 3. С. 4-9.
3. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого. М., 2009.
С. 410-411.
4. Тюляндин С.А. Перспективные подходы лекарственной
терапии немелкоклеточного рака легкого // Новое в терапии рака легкого / под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2003. С. 117-132.
5. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin
versus of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial / K. Kelly [et al.] // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. P. 3210-3218.
6. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д,
2002. 304 с.
7. Сидоренко Ю.С., Карташов С.З., Лазутин ЮН. Ауто-
лимфохимиотерапия в комплексном лечении больных местнораспространенным раком легкого // Онкология-2000: Тез. II съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г. Киев, 2000. С. 535.
8. Патент РФ № 2243012. Способ лечения рака легкого.
/ В.Р. Рубцов [и др.]. Бюл. № 36 от 24.12.2004 г.
9. Сидоренко Ю.С., Мусиенко Н.В. Успехи биотерапии в
онкологии. Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. Ростов н/Д, 2004. Вып. 2. С. 159-166.
_8 октября 2010 г.
