CC BY
16doi: 10.1 711 6/terarkh201 587234-38
© Коллектив авторов, 201 5
Отдаленные результаты консервативного лечения больных с тяжелым обострением язвенного колита
И.Л. ХАЛИФ, Б.А. НАНАЕВА, А.О. ГОЛОВЕНКО, О.В. ГОЛОВЕНКО
ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии» Минздрава России, Москва, Россия
Long-term results of medical treatment in patients with a severe attack of ulcerative colitis
I.L. KHALIF, B.A. NANAEVA, A.O. GOLOVENKO, O.V. GOLOVENKO State Coloproctology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Оценить долгосрочный результат консервативного лечения больных с тяжелым обострением (ТО) язвенного колита (ЯК).
Материалы и методы. Проанализировали течение ЯК у 56 доступных для телефонного контакта последовательно набранных пациентов в течение года после проведения терапии ТО ЯК. У всех пациентов констатировано ТО ЯК по критериям Truelove—Witts и проведена терапия внутривенными глюкокортикостероидами — ГКС (преднизолон 2 мг/ кг) с назначением противорецидивной терапии месалазином (5-АСК) или азатиоприном (АЗА). Резистентным к ГКС 10 (17,9%) пациентам назначен инфликсимаб — ИНФ (5 мг/кг) с проведением последующих поддерживающих инфузий. Противорецидивную терапию проводили 33 (58,9%) пациентам 5-АСК, 13 (23,2%) АЗА, 10 (17,9%) ИНФ. Результаты. В течение 1 года у 14 (25%) больных сохранялась клиническая ремиссия на фоне поддерживающей терапии или отмечались обострения, купированные без применения ГКС, иммуносупрессоров или ИНФ (группа с удовлетворительным ответом). Колэктомия выполнена 23 (41,1%) больным, 5 (8,9%) пациентов в связи с рецидивом ЯК при снижении дозы ГКС продолжили прием ГКС в течение 1 года. Повторный курс ГКС проведен 3 пациентам, получавшим АЗА (базисная терапия не корректировалась), и 11 больным, получавшим 5-АСК. К прогностическим факторам долгосрочного результата консервативной терапии отнесены выбор АЗА в качестве противорецидивного препарата (57,1 и 11,9% в группах с удовлетворительным и неудовлетворительным исходом лечения соответственно; р=0,004) и возраст больных (34,4 и 42,8 года соответственно; р=0,0357).
Заключение. В течение 1 года после ТО ЯК у 41 % больных возникают показания к колэктомии, у 34% — к повторному применению ГКС. Долгосрочная эффективность консервативной терапии ТО ЯК уменьшается с увеличением возраста. Применение АЗА в качестве противорецидивного средства после окончания приема ГКС повышает вероятность долгосрочного клинического ответа.
Ключевые слова: язвенный колит, тяжелое обострение, глюкокортикостероиды, инфликсимаб, иммуносупрессоры, колэк-томия.
Aim. To assess the long-term result of medical treatment in patients with a severe attack (SA) of ulcerative colitis (UC). Subjects and methods. The course of UC was analyzed in 56 patients who were accessible by telephone contact and consecutively recruited for a year after therapy for a SA of UC. All the patients were stated to have a SA of UC according to the Truelove-Witts' criteria; they received therapy with intravenous glucocorticosteroids (GCS) (prednisolone 2 mg/kg) along with anti-recurrence therapy with mesalasine (5-ASA) or azathioprine (AZA). Ten (17.9%) GCS-resistant patients were given infliximab (INF) (5 mg/ kg), followed by its maintenance infusions. Anti-recurrence therapy using 5-ASA, AZA, and INF was performed in 33 (58.9%), 1 3 (23.2%), and 10 (17.9%) patients, respectively.
Results. During one year, 14 (25%) patients continued to be in clinical remission on maintenance therapy or to have attacks stopped without using GCS, immunosuppressive agents, or INF (a satisfactory response group). Colectomy was carried out in 23 (41.1%) patients; due to recurrent UC when decreasing the dose of GCS, 5 (8.9%) patients continued to take the latter during a year. A GCS cycle was repeated in 3 patients who had received AZA (the basic therapy was not corrected) and 11 patients who had taken 5-ASA. The prognostic factors for a long-term result of medical therapy included the choice of AZA as an anti-recurrent drug (57.1 and 11.9% in the satisfactory and poor treatment outcome groups, respectively; p=0.004) and patient age (34.4 and 42.8 years, respectively; p=0.0357).
Conclusion. During 1 year after a SA of UC, indications for colectomy and repeated GCS use occurred in 41 and 34% of the patients, respectively. The long-term efficiency of medical therapy for a SA of UC declines with advancing age. The use of AZA as an anti-recurrence agent after termination of GCS intake increases the probability of long-term clinical response.
Key words: ulcerative colitis, severe attack, glucocorticosteroids, infliximab, immunosuppressive agents, colectomy.
5-АСК — 5-аминосалициловая кислота ИНФ — инфликсимаб
АЗА — азатиоприн ТО — тяжелое обострение
ГКС — глюкокортикостероиды ЯК — язвенный колит
Тяжелое обострение (ТО) язвенного колита (ЯК) представляет собой потенциально угрожающее жизни состояние и характеризуется появлением частого жидкого
стула с кровью, а также явлениями таких системных осложнений, как анемия, дегидратация и тромбоцитоз [1]. Риск развития тяжелого обострения у больного ЯК со-
ставляет около 15% [2], при этом приблизительно у 10% это состояние развивается при дебюте заболевания, принимая характер «молниеносного», или «фульминантно-го», колита [3].
Внутривенная терапия глюкокортикостероидами (ГКС) остается основным методом лечения больных с ТО ЯК, рекомендованным Российским обществом по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России [4], Европейской организацией по изучению язвенного колита и болезни Крона (ЕССО) [5], Американской гастроэнтерологической ассоциацией [6] и Американской коллегией гастроэнтерологов [7]. До появления этого мощного класса противовоспалительных препаратов в арсенале гастроэнтеролога почти 75% пациентов умирали в течение 1 года после ТО заболевания [8, 9]. Первое же применение ГКС препарата кортизон для лечения ТО ЯК в 1955 г. позволило снизить смертность с 24 до 7% [10] и добиться улучшения состояния более чем у 50% больных. Однако последующие исследования показали, что приблизительно у 30% пациентов не удается добиться устойчивой ремиссии, а еще у 30% больных ответ на гормональную терапию отсутствует [11—13], причем доля резистентных больных не изменилась за последние 30 лет [14].
С развитием технологии синтеза моноклональных антител стало возможным применение инфликсимаба (ИНФ) — антител к а-фактору некроза опухоли, эффективность которого при ЯК продемонстрирована в ходе рандомизированных контролируемых испытаний [15— 17] и подтверждена данными Кокрановского систематического обзора [18]. Однако если в целом ИНФ в сочетании со стандартной терапией при ЯК позволяет избежать хирургического лечения почти у 90% пациентов в течение 1 года [19], то при ТО ЯК, резистентной к внутривенным ГКС, к хирургическому лечению, несмотря на введения ИНФ, приходится прибегать практически в 1/3 случаев [20—22]. При этом в одном из рандомизированных испытаний ИНФ при резистентной к ГКС форме ЯК препарат признан неэффективным [23].
В отсутствие улучшения состояния пациента с ТО ЯК на фоне консервативной терапии, а также при развитии угрожающих жизни осложнений (токсической дилата-ции, массивного кровотечения, перфорации кишки) необходимо прибегнуть к хирургическому вмешательству, направленному на удаление толстой кишки [24]. Удаление ободочной и прямой кишки приводит к исцелению больного, позволяет прекратить потенциально небезопасную медикаментозную терапию, а также предотвращает риск развития колоректального рака, но существенно снижает качество жизни больных. К методам хирургического лечения ЯК относятся колпроктэктомия с формированием постоянной илеостомы по Бруку и колпроктэк-томия с формированием илеоанального резервуарного анастомоза.
Сведения об авторах:
Нанаева Белла Александровна — клин. ординатор отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника Халиф Игорь Львович — д.м.н., проф., рук. отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника Головенко Олег Владимирович — д.м.н., зав. гастроэнтерологическим отд-нием
В то же время, несмотря на результаты многочисленных исследований, посвященных краткосрочному ответу на консервативные методы лечения ТО ЯК, сведения о долгосрочном исходе заболевания после ТО остаются ограниченными. Недостаточно освещен и вопрос об оптимальной поддерживающей (противорецидивной) терапии, назначаемой после купирования обострения при помощи ГКС и ИНФ. Наконец, выборка больных в рандомизированных испытаниях может не в полной мере отражать популяцию пациентов, встречающихся в клинической практике.
Целью настоящей работы стала оценка долгосрочного результата консервативной терапии у больных ТО ЯК в клинической практике специализированного центра.
Материалы и методы
Обследовали 56 пациентов, госпитализированных в ГНЦ колопроктологии с января 2006 г. по январь 2012 г. по поводу ТО ЯК, соответствующих следующим критериям включения: диагноз ЯК, подтвержденный эндоскопически и гистологически; ТО ЯК, определенная в соответствии с критериями Truelove— Witts (см. далее); проведение стандартной терапии, включающей, внутривенное введение преднизолона в дозе 2 мг на 1 кг массы тела с получением клинического эффекта, достаточного для выписки пациента из стационара на амбулаторное лечение; отсутствие хирургических вмешательств на толстой кишке в анамнезе; для пациентов, получавших ИНФ в связи с резистентностью к ГКС, — соблюдение стандартной схемы введения ИНФ (индукционный курс с введениями на 0, 2 и 6-й неделях с последующей поддерживающей терапией с введениями каждые 8 нед).
Критерии ТО ЯК по Truelove—Witts [10]:
1. Частота стула >6 раз в сутки.
2. Любой из следующих признаков:
— пульс более 90 уд/мин,
— температура выше 37,8 °С,
— уровень гемоглобина менее 10,5 г/л,
— скорость оседания эритроцитов >30 мм/ч,
— уровень С-реактивного белка более 30 мг/л.
В исследование не включали пациентов, которым назначалась субоптимальная доза системных ГКС (например, перораль-ная, а не внутривенная форма преднизолона), а также больных, которым в качестве противорецидивной терапии назначался ме-тотрексат, в настоящее время признанный неэффективным в поддержании ремиссии ЯК, или не назначалась какая-либо про-тиворецидивная терапия.
В качестве показателей эффективности лечения (клинических исходов, или «конечных точек» исследования) использовали следующие варианты течения ЯК в течение 1 года после госпитализации по поводу ТО: рецидив ЯК, обусловивший необходимость повторного назначения системных ГКС; гормональная зависимость, т.е. развитие рецидива ЯК на фоне снижения дозы системных ГКС или в течение 3 мес после завершения их приема; рецидив ЯК, обусловивший необходимость хирургического лечения (колэктомии).
Сведения о течении ЯК в течение 1 года после ТО собирали в ходе телефонного опроса больных, а также путем анализа доступной медицинской документации (при обращении больных в ГНЦ колопроктологии после исходной ТО).
Характеристика больных. Проанализировано годовое течение ЯК у 56 последовательно набранных пациентов, выписанных из центра после проведения терапии по поводу ТО ЯК и доступных для контакта по телефону (табл. 1).
Контактная информация:
Головенко Алексей Олегович — м.н.с. отд. по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника; Москва, ул. СалямаАдиля, 2; тел.: +7(905)525-5753; e-mail: golovenkoao@ gmail.com
Таблица 1. Характеристика больных на момент ТО ЯК
Параметр Среднее Минимум Максимум Стандартное отклонение
Длительность анамнеза, годы 2,5 0,03 18,0 1,8
Возраст, годы 36,5 17,0 72,1 12,8
Число больных %
Мужчины 28/56 50
Прием 5-АСК на момент ТО 31/56 55,3
Прием АЗА на момент ТО 1/56 1,8
Гормональная зависимость на момент ТО 5/56 8,9
Тотальное поражение 37/56 66,1
Наличие клинической ремиссии на момент выписки 29/56 51,8
Поддерживающая терапия ИНФ после выписки 10/56 17,9
Поддерживающая монотерапия АЗА после выписки 13/56 23,2
Поддерживающая терапия препаратами 5-АСК после выписки 33/56 60,7
Мужчин было 28 (50%). Возраст больных на момент госпитализации колебался от 17 до 72 лет, составив в среднем 36,5+12,8 года. Средняя длительность заболевания составила от 2 нед до 18 лет, в среднем 2,5+1,8 года. 1 (1,8%) пациент госпитализирован по поводу ТО, возникшей на фоне поддерживающей терапии азатиоприном (АЗА). У 5 (8,9%) больных на момент ТО констатирована гормональная зависимость. Из 56 пациентов 31 (55,3%) до поступления получал противорецидивную терапию препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) — месалазином или суль-фасалазином в дозе не менее 2 г. На основании эндоскопического исследования у 37 (66,1%) больных диагностировано тотальное, а у 19 (33,9%) — левостороннее поражение толстой кишки.
У 10 (17,9%) пациентов в связи с констатированной резистентностью к внутривенной гормональной терапии ТО ЯК в период пребывания в стационаре проведен индукционный курс ИНФ (5 мг/кг), из них 8 (14,3%) в комбинации с АЗА (2 мг/кг). На момент выписки у 29 (51,8) пациентов достигнута клиническая ремиссия — частота стула не более 3 раз в сутки без примеси крови, у остальных пациентов на момент выписки сохранялось выделение крови со стулом и/или частота дефекаций более 3 раз в сутки.
После достижения клинического эффекта системной гормональной терапии 33 (60,7%) больным в качестве противореци-дивной терапии назначены препараты месалазина в дозе не менее 2 г. У 13 (23,2%) пациентов проводилась поддерживающая монотерапия АЗА в дозе 2 мг/кг.
Статистическая обработка данных. Полученные данные обрабатывали математически при помощи программного обеспечения SPSS 16 версии. Количественные переменные описаны как средние + стандартное отклонение, качественные — как доля (в %) от общего числа больных в группе. Для определения прогностических факторов течения ЯК после ТО проведен однофактор-ный анализ, сопоставлявший ряд показателей в группах с удовлетворительным и неудовлетворительным ответом на консервативную терапию. Количественные показатели сравнивали при помощи критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна—Уитни. Нормальность распределения и приблизительное равенство дисперсий проверяли при помощи критериев Шапиро—Уилка и Левена соответственно. Для сравнения качественных показателей применяли критерий х2 и двусторонний тест Фишера. Различия в показателях статистически значимы при р<0,05.
Результаты
Годовой результат консервативной терапии ТО ЯК.
В течение 1 года с момента выписки у 14 (25%) больных сохранялась клиническая ремиссия на фоне приема назначенных противорецидивных препаратов или отмеча-
лись обострения, купированные без применения системных ГКС, иммуносупрессоров или ИНФ.
В течение 1 года 23 (41,1%) пациентам выполнено хирургическое лечение (колэктомия).
В связи с нарастанием симптоматики на фоне снижения дозы ГКС 5 (8,9%) пациентов продолжили прием ГКС в течение 1 года после ТО (попытки преодолеть гормональную зависимость не предпринимались).
Еще 11 (19,6%) больных, получавших поддерживающую терапию препаратами 5-АСК, несмотря на отсутствие критериев гормональной зависимости (рецидив в течение 3 мес после отмены ГКС), перенесли обострения, потребовавшие повторного назначения системной гормональной терапии. У 3 из них базисная терапия не пересматривалась, в 7 случаях к терапии добавлен АЗА, а в 2 случаях — ИНФ в комбинации с АЗА.
Среди больных, которым противорецидивную терапию проводили при помощи АЗА, рецидивы, обусловливающие необходимость гормональной терапии, отмечены у 3 (5,4%), при этом базисная терапия не корректировалась.
Сводные результаты консервативного лечения ТО ЯК иллюстрирует рисунок.
Для определения факторов, влияющих на течение ЯК после ТО, выделена группа пациентов с удовлетворительным ответом, включившая 14 (25%) пациентов, у которых в течение 1 года после ТО сохранялась клиническая ремиссия или отмечались обострения, купированные без применения системных ГКС, иммуносупрессоров или ИНФ. Группу сравнения сформировали 42 (75%) больных, перенесших операцию и/или повторный курс системных ГКС в течение 1 года после ТО.
Результаты однофакторного анализа представлены в табл. 2. Как видно, группы больных с разным долгосрочным результатом консервативной терапии оказались сопоставимы по большинству анализируемых показателей. Средняя длительность анамнеза ЯК среди лиц с удовлетворительным и неудовлетворительным ответом составила соответственно 2,3 и 3,2 года. Средний уровень гемоглобина и альбумина в указанных группах составил соответственно 105,2 г/л против 105,0 г/л и 37,8 г/л против 34,7 г/л.
Однако различия между группами получены по возрасту пациентов: больные с неудовлетворительным долго-
Таблица 2. Предикторы удовлетворительного долгосрочного результата консервативной терапии ТО ЯК
Прогностический фактор Удовлетворительный ответ (n=14) Неудовлетворительный ответ (n=42) р
Возраст, годы 34,4±11,4 42,8±14,9 0,032
Длительность анамнеза, годы 2,3±1,8 3,2±2,4 0,401
Уровень гемоглобина при поступлении, г/л 105,2±22,1 105,0±13,2 0,990
Уровень альбумина при поступлении, г/л 37,8±5,9 34,7±4,1 0,110
Мужчины 5(35,7) 23 (54,7) 0,355
Прием АЗА на момент ТО 0 1 (2,3) 1,000
Гормональная зависимость на момент ТО 1 (7,1) 4 (9,5) 1,000
Тотальное поражение 10 (71,4) 27 (64,3) 0,751
Наличие клинической ремиссии при выписке 9 (64,3) 20 (47,6) 0,361
Поддерживающая терапия ИНФ после выписки 1 (7,1) 9 (21,4) 0,423
Поддерживающая монотерапия АЗА после выписки 8(57,1) 5 (11,9) 0,004
Примечание. Данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение или абсолютного числа больных, в скобках процент.
Годовой результат консервативной терапии ТО ЯК.
срочным ответом на терапию в среднем старше, чем пациенты с удовлетворительным результатом лечения: средний возраст соответственно 34,4 и 42,8 года.
При сравнении качественных показателей не получено статистически значимых различий между группами по полу (мужчины составили 35,7 и 54,7% в группах с удовлетворительным и неудовлетворительным ответом соответственно), частоте приема АЗА или наличию гормональной зависимости на момент госпитализации, протяженности поражения, наличию клинической ремиссии при выписке.
На долгосрочный результат консервативной терапии статистически значимо влиял выбор иммуносупрессора АЗА в качестве поддерживающей терапии после проведения курса ГКС: в группе пациентов с удовлетворительным
ответом доля получавших поддерживающую терапию АЗА составила 57,1% против 11,9% в группе с неудовлетворительным исходом лечения (р=0,004).
Заключение
В течение года после купированной ТО ЯК у 41% больных возникают показания к хирургическому лечению, у 34% — к повторному применению ГКС. Долгосрочная эффективность консервативной терапии ТО ЯК понижается с увеличением возрастом. Применение АЗА в качестве противорецидивного средства после окончания приема ГКС повышает вероятность долгосрочного удовлетворительного клинического ответа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Румянцев В.Г. Язвенный колит. Руководство для врачей. М: Медицинское информационное агентство 2009.
2. Edwards F.C., Truelove S.C. The Course and Prognosis of Ulcerative Colitis. Gut 1963; 4: 299—315.
3. Becker J.M. Surgical therapy for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28 (2): 371—390.
4. Халиф И.Л. Лечебная тактика при язвенном колите. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2006; 3: 58—62.
5. Travis S.P.L., Stange E.F., Lémann M. European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis: current management. J Crohn's and Colitis 2008; 2: 24—62.
6. Lichtenstein G.R. American Gastroenterological Association Institute technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006; 130 (3): 940—987.
7. Kornbluth A., Sachar D.B. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010; 105 (3): 501—523.
8. Hardy T.L., Bulmer E. Ulcerative colitis: a survey of ninety-five cases. Br Med J 1933; 2 (3800): 812—815.
9. Edwards F.C., Truelove S.C. The course and prognosis of ulcerative colitis. Complications. Gut 1964; 5: 1—22.
10. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955; 2 (4947): 1041—1048.
11. Jarnerot G., Rolny P., Sandberg-Gertzen H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985; 89 (5): 1005—1013.
12. Truelove S.C., JewellD.P. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974; 1 (7866): 1067—1070.
13. Hawthorne A.B., Travis S.P. Outcome of inpatient management of severe ulcerative colitis: a BSG IBD Clinical Trials Network survey. Gut 2002; 50 (A16).
14. Turner D. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (1): 103—110.
15. Rutgeerts P. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353 (23): 2462—2476.
16. Armuzzi A. Infliximab in the treatment of steroid-dependent ulcerative colitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2004; 8 (5): 231—233.
17. Ochsenkuhn T, Sackmann M, Goke B. Infliximab for acute, not steroid-refractory ulcerative colitis: a randomized pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16 (11): 1167—1171.
18. LawsonMM, ThomasA.G., AkobengA.K. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006 (3): CD005112.
19. Sandborn W.J. Colectomy rate comparison after treatment of ul-cerative colitis with placebo or infliximab. Gastroenterology 2009 137 (4): 1250—1260.
20. Jarnerot G. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128 (7): 1805—1811.
21. Lees C.W. A retrospective analysis of the efficacy and safety of infliximab as rescue therapy in acute severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26 (3): 411—419.
22. Aratari A. Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximab era. Dig Liver Dis 2008; 40 (10): 821—826.
23. Probert C.S. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52 (7): 998—1002.
24. Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника. М: Миклош 2008.
Поступила 07.07.2014
