CC BY
52
УДК 616.5-002.525
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ АУТОТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК ПРИ РЕЗИСТЕНТНОЙ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ
А.А. Демин1, В.А. Козлов2, И.А. Лисуков1, Т.Н. Сентякова1, А.Д. Кулагин1, И.В. Крючкова2, А.Э. Сизиков2, С.А. Сизикова2, Л.П. Коненкова2, О.А. Герцог2, В.В. Сергеевичева2, О.С. Котова3
1ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России 2НИИ клинической иммунологии СОРАМН, Новосибирск Новосибирская муниципальная клиническая больница скорой медицинской помощи №2 E-mail: alexdemin2006@yandex.ru
LONG-TERM OUTCOMES OF HIGH-DOSE IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY WITH AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION IN REFRACTORY SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
A.A. Demin1, V.A. Kozlov2, I.A. Lisukov1, T.N. Sentyakova1, A.D. Kulagin1, I.V. Kryuchkova2, A.E. Sizikov2, S.A. Sizikova2, L.P. Konenkova2, O.A. Gertsog2, V.V. Sergeevicheva2, O.S. Kotova3
Novosibirsk State Medical University institute of Clinical Immunology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk Novosibirsk Clinical Hospital of Emergency Call Service No 2
Оценены отдаленные результаты высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток (ВДИСТ с АТСКК) у больных системной красной волчанкой (СКВ), рефрактерной к стандартной иммуносупрессивной терапии, в сравнении с дальнейшим продолжением стандартного лечения. Проведено исследование 15 больных, подвергшихся ВДИСТ с АТСКК в Центре трансплантации костного мозга НИИ КИ с 1998 по 2008 гг. Группа контроля - 15 больных СКВ с неэффективной стандартной иммуносупрессивной терапией, которым продолжали стандартное лечение. Длительность наблюдения 45±10,4 мес. В результате ВДИСТ с АТСКК ремиссия констатирована у 6, снижение активности у 6 больных (по 40%), без эффекта -1 (7%), 2 пациента умерли. Ранняя посттрансплантационная летальность - 13%. Годичная и пятилетняя выживаемость -80%, безрецидивная пятилетняя выживаемость - 20%. В отдаленном периоде рецидив выявлен у 7 больных (47%), умерли 3 пациента. В контрольной группе ремиссий не было, летальность составила 20%, общая пятилетняя выживаемость - 70%. Сделан вывод, что ВДИСТ с АТСКК эффективна в лечении тяжелой, резистентной к стандартной иммуносупрессивной терапии СКВ, и имеет преимущества перед продолжением стандартной терапии. Ключевые слова: СКВ, лечение, аутотрансплантация стволовых кроветворных клеток.
We investigated the long-term outcomes of high-dose immunosupression and autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) vs continuing the currently accepted standard of care in severe, refractory systemic lupus erythematosus (SLE). Fifteen patients, who underwent high-dose immunosupression and HSCT and fifteen patients who continued the currently accepted standard of care, were observed. The median follow up is 45±10,4 months. Complete remission was achieved in six patients (40%), in another six patients (40%) decrease of SLEDAI was registered. Relapse occurred in 7 patients (47%). Transplant-related mortality was 13% (2/15). Overall 5-years survival was 80%. Disease-free 5-years survival was 20%. Another 3 patients died after 2, 96, 108 months. In control group remission was not achieved, overall mortality was 20%, overall 5-years survival was 70%. We conclude, that in treatment-refractory SLE high-dose immunosupression and HSCT it is effective to achieve disease control and it proves superior to the current standard of care.
Key words: SLE, treatment, autologous hematopoietic stem cell transplantation.
Введение
Около четверти больных СКВ с поражением почек не поддаются лечению стандартными методами. Такие больные погибают от прогрессирования болезни и осложнений терапии, вызывающей тяжелую иммуносупрессию, общую интоксикацию и присоединение инфекций [7]. Новый подход к лечению рефрактерной СКВ, имеющей аутоиммунную основу, - репрограммирование иммунной системы и индукция толерантности к аутоантигенам с помощью ВДИСТ и АТСКК [1, 2, 10-12].
Клиническая история применения ВДИСТ и АТСКК при СКВ началась с 1997 г. в рамках многоцентрового исследования с регистрацией больных в базу данных Европейской группы трансплантации костного мозга, Европейской лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями, БВМТ/БиБАК (Базель, Швейцария) [13]. К 2009 г зарегистрировано 150 больных СКВ [12], среди которых 15 являются пациентами России, сибирского региона проживания.
Цель работы: анализ отдаленных результатов ВДИСТ
с АТСКК у больных рефрактерной СКВ, проживающих в сибирском регионе, в сравнении с результатами лечения у больных, продолжающих принимать стандартную им-муносупрессивную терапию (ИСТ).
Материал и методы
В исследование включены 30 больных высокоактивной СКВ, рефрактерной к стандартной ИСТ, 15 из которых проведена ВДИСТ с АТСКК (основная группа - А); 15 - в случае информированного несогласия на осуществление ВДИСТ с АТСКК продолжена ИСТ в стандартных дозах (контрольная группа - В). У всех больных диагноз СКВ соответствовал диагностическим критериям ARA (ACR) [9].
В группе А было 15 больных (все женщины, средний возраст - 27±2,1 лет), у всех была полиорганная клиника болезни (поражение кожи - 87%, суставов - 93%, серозных оболочек - 33%, сердца - 33%, легких - 27%, центральной нервной системы - 13%). У всех в процесс были вовлечены почки (нефрит с изолированным мочевым синдромом - 67%, нефротический вариант - 7%, смешанный вариант - 26%). Продолжительность СКВ до распределения в группу составила 64,1±11,61 мес. Степень активности по SLEDAI - 17,3±2,11 балла. Показанием для назначения ВДИСТ с АТСКК служили высокая активность СКВ, неконтролируемая традиционной терапией (индекс SLEDAI >6), информированное согласие больных, коллегиальное решение консилиума ревматологов и гематологов, одобрение Этического комитета.
В группе В было 15 больных (все женщины, средний возраст - 39±3,1 лет), у всех была полиорганная клиника болезни (поражение кожи - 100%, суставов - 87%, серозных оболочек - 53%, сердца - 50%, легких - 33%, центральной нервной системы - 6%). У всех в процесс были вовлечены почки (нефрит с изолированным мочевым синдромом - 67%, нефротический вариант - 2%, смешанный вариант - 3%). Продолжительность СКВ до распределения по группам составила 60,7+11,79 мес. Степень активности по SLEDAI - 19,1±2,40 балла. У всех больных констатирована рефрактерность к стандартной ИСТ (индекс SLEDAI >6). Включение больных в группу В осуществлено в связи с информированным отказом от проведения ВДИСТ с АТСКК.
Исключающими критериями при распределении больных в группы А и В являлись: сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 50 мл/мин, инфекции, критическая стадия болезни, возраст более 60 лет.
Включение всех больных СКВ в исследование осуществляли по мере поступления их в клинику. Период наблюдения охватывает интервал 1996-2009 гг. Средний срок наблюдения за больными в основной группе составил 45±10,4 мес., в контрольной - 30+7,6 мес.
Лечение, предшествующее распределению: циклофос-фамид (ЦФА) - у всех больных (суммарная доза от 3000 до 8000 мг), азатиоприн (АЗА) - у 11 больных, метотрексат (МТ) - у 4 больных, циклоспорин А (ЦСА) - у 9 больных, пероральный преднизолон 1мг/кг и внутривенный метилпреднизолон (МП) 1000 мг и более - у всех больных.
Процедура АТСКК: источником стволовых кроветворных клеток (СКК) у 2 больных был костный мозг, у 13 больных производили мобилизацию СКК в периферический кровоток введением ЦФА и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Режимы кондиционирования: циклофосфамид, 120-200 мг/кг (11 больных), BEAM (2 больных), мелфалан 140 мг/м2 + этопозид 1600 мг/м2 (2 больных). Доза CD 34+ клеток составила от 2,6 млн/кг до 122,4 млн/кг. Для оценки эффективности лечения использовали критерии активности и ремиссии СКВ SLEDAI [3] и актуриальный анализ выживаемости [6].
Непосредственные результаты лечения оценивали через 1 мес. и определяли как ремиссию, уменьшение активности, без эффекта, прогрессирование и смерть. В отдаленном периоде состояние больных характеризовали как стабильное (ремиссия), обострение (рецидив), прогрессирование и смерть.
Результаты описательной статистики для количественных признаков представлены в формате М+m (М - средняя величина изучаемого признака, m - стандартная ошибка средней величины). Статистическую значимость различий оценивали при помощи точного теста Фишера. Уровень значимости принимали равным 0,05. Обработку данных проводили с использованием пакета стандартных программ Microsoft Office Exсel 2007 и прикладных программ STATISTICA 6.0.
Результаты и обсуждение
Непосредственные (через 1 мес.) результаты исследования. В группе А ремиссия констатирована у 6 (40%), снижение активности - у 6 (40%), не отмечено эффекта у
1 больной (7%). Ранняя летальность, связанная с проводимым лечением, отмечена у 2 больных (на 11 и 22-й день). Смерть наступила от инфекционных осложнений. У больных, оставшихся живыми, отмечено достоверное снижение показателей SLEDAI в среднем на 13,2+1,80 баллов (р<0,001). В группе В при оценке состояния через 1 мес. ремиссия достигнута у одной больной, снижение активности констатировано у 1 (7%), отсутствие эффекта - у 13 (86%), умерла 1 (7%) больная. Достоверного уменьшения активности болезни по SLEDAI не отмечено (19,1+2,40; 18,2+2,40; р>0,5).
Таким образом, при непосредственной оценке результатов лечения ВДИСТ с АТСКК по эффективности превосходила лекарственный режим с продолжением ИСТ в стандартных дозах.
Отдаленные результаты лечения. В группе А при среднем сроке наблюдения 45±10,4 мес. стабильное состояние (ремиссия) отмечено у 3 из 13 больных, обострение (прогрессирование) у 7, умерли трое больных (через 2, 96, 108 мес. после ВДИСТ с АТСКК). Даже с учетом рецидивов степень активности СКВ по SLEDAI у больных в основной группе оказалась меньше, чем до лечения (9,1±1,84 против 17,3+2,10; р<0,01). Средняя поддерживающая доза преднизолона составила 5мг/сут. Иммуно-супрессанты принимали в отдаленном периоде 7 из 13 больных. В группе В при среднем сроке наблюдения 30+7,6 мес. ремиссии не отмечено. Прогрессирование констатировано у 4 из 14, состояние без эффекта выяв-
ш
0,9 0,8 0,7
I 0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
ш
Анализ выживаемости
\ \
\
♦ Ьыжи вабмость больных, которым проводилась АТСКК -»-Выживаемость больных, которым не проводилась
АТСКК
1 23456789 10 полугодия
Рис. 1. Актуриальный анализ выживаемости больных СКВ
лено у 8, умерли двое пациентов через 14 и 29 мес. Показатель активности СКВ по 5ЬБОА1 в контрольной группе был достоверно выше, чем в основной группе (15,3±2,52 против 9,1 + 1,84; р<0,01). Все больные получали иммуносупрессанты. Средняя поддерживающая доза преднизо-лона составила 20 мг/сут.
Из нежелательных реакций, которые можно связать с проведенной терапией, в группе А отмечены: у 1 больной (7%) - рецидивирующая герпетическая инфекция, у 2 больных (13%) - развитие интерстициального нефрита. Из осложнений проводимой терапии в группе В в отдаленном периоде наблюдали: тяжелый остеопороз, осложненный патологическими переломами, - у 1 больной (7%), стероидный сахарный диабет - у 3 (20%), часто рецидивирующие локальные бактериальные инфекции - у 7 (47%), рецидивирующие вирусные инфекции (герпетическая инфекция) -у 3 (20%), генерализованный инфекционный процесс -у 1 (7%), у 1 больной (7%) развился цитопенический синдром и у 1 (7%) наблюдали развитие катаракты. Как видно, нежелательные лекарственные реакции возникали чаще у больных, продолжавших длительное время получать ИСТ.
Актуриальный анализ 5-летней выживаемости у больных в сравниваемых группах представлен на рисунке 1.
При проведении ВДИСТ с АТСКК показатель 5-летней выживаемости составил 80%, в контрольной группе - 70%. Хотя показатель 5-летней выживаемости по группам существенно не различался, по показателю средней продолжительности жизни группа А превосходила группу В (58,1+25,97 против 16,0+7,00 мес.). Причинами летальных исходов в отдаленные сроки наблюдения в группе А являлись: у 1 - цитомегаловирусная инфекция, у 1 больной - спонтанный пневмоторакс, у 1 - тяжелая бактериальная инфекция, при отсутствии активности СКВ. Причины летальных исходов в отдаленном периоде в группе В: у 1 больной - септикопиемия в сочетании с волчаноч-ным кризом, у другой - волчаночный криз.
Оптимизация лечения тяжелых вариантов СКВ и других аутоиммунных заболеваний (АИЗ) в настоящее время связывают с новыми концепциями воздействия на иммунный процесс: изменение иммунного ответа путем индукции антигенспецифической толерантности или взаимодействие с системой цитокинов [2, 10]. Реализация таких подходов, ставших возможными благодаря внедрению высоких медицинских технологий в ревматологию, имеет целью репрограммирование иммунопатологического процесса, достижение ремиссии и даже выздоровление при тяжелых АИЗ [1].
Среди методов иммунной аблации при АИЗ интенсивно исследуются АТСКК, ВДИСТ с АТСКК и без АТСКК [5,
13], генно-инженерные препараты моноклональных антител к В-лимфоцитам [5]. Осуществляется клиническая апробация этих методов по регламентирующим протоколам [14]. Многие аспекты такой нетрадиционной терапии нуждаются в уточнении. Признаются важными изучение демографических аспектов лечения, анализ отдаленных результатов наблюдения больных, мониторинг безопасности, отработка показаний для назначения ВДИСТ и АТСКК, совершенствование методов кондиционирования и мобилизации [4, 14]. В оценке эффективности лечения тяжелых вариантов СКВ и других АИЗ могут иметь значение как результаты контролируемых многоцентровых исследований, так и отдельный клинический опыт [8, 14].
В нашем исследовании из 15 больных рефрактерной СКВ, пролеченных по протоколу ВДИСТ+АТСКК, умерли
2 (13%), ремиссия при среднем сроке наблюдения 45±10,4 мес. отмечена у 5 (33%), рецидив СКВ - у 7 (47%). Летальных исходов от прогрессирования болезни среди наших больных не было.
По обобщенным данным ЕВМТ/ЕиЬАИ среди всех зарегистрированных в базу данных больных СКВ трехлетняя выживаемость составила 78+13%, летальность, связанная с лечением, - 14+9%, летальность, связанная с прогрессированием болезни, - 16+17% [5]. В целом полученные нами результаты сопоставимы с литературными данными.
Заключение
Метод высокодозной иммуносупрессивной терапии и трансплантации стволовых кроветворных клеток позволяет добиться неполной ремиссии либо существенного снижения активности болезни более чем у половины больных при абсолютно резистентной СКВ с поражением почек. Целесообразны дальнейшие проспективные исследования по мониторингу эффективности и безопас-
ности новых подходов к терапии.
Литература
1. Сизикова С.А., Лисуков И.Ф., Кулагин АД. и др. Высокодоз-ная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трасп-лантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях // Тер. арх. - 2002. - № 7. - С. 22-26.
2. Alexander T., Thiel A., Rosen O. et al. Depletion of autoreactive immunologic memory followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory SLE induces long-term remission through de novo generation of juvenile and tolerant immune system // Blood. - 2009. - Vol. 113. -P. 214-223.
3. Bombardier C., Gladman D. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients.The committee on prognosis studies in SLE // Arthritis Rheum. - 1992. - Vol. 35. - P. 630640.
4. Burt R.K., Loh Y., Pearce W. et al. Clinical applications of blood-derived and marrow-derived stem cell for nonmalignant diseases // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - P. 925-936.
5. Burt R.K., Traynor A.E., Stakute L. et al. Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus // JAMA. - 2006. - Vol. 295. - P. 527-535.
6. Cutler S.J., Ederer F. Maximum utilization of the life table method in analyzing suevival // J. Chron. Dis. - 1958. - Vol. 8. - P. 699712.
7. Davidson A., Aranow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis // Curr. Opion Rheumatol. -2006. - Vol. 18. - P. 468-475.
8. Farge D., Labopin M., Tyndall A. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observation study on 12 years of experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Working Party on Autoimmune Diseases // Haematologica. - 2010. -Vol. 95. - P 284-292.
9. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40. - P. 1725.
10. Jayne D., Passweg J., Marmont A. et al. Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus // Lupus. -2004. - Vol.13. - P. 168-176.
11. Lisukov I.A., Sizikova S.A., Kulagin A.D. et al. High-dose immunosuppression with autologous stem cell transplantation in severe refractory systemic lupus erythematosus // Lupus. -2004. - Vol. 13. - P. 89-94.
12. Tyndall A. Cellular therapy of systemic lupus erythematosus // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - P. 387-393.
13. Tyndall A., Gratwohl A. Consensus statement. Blood and marrow stem cell transplants in autoimmune disease. A consensus report written on behalf of the European League Against Rheumatism (EULAR) and the European Group for Blood and Marrow Trasplantation (EBMT) // Br. J. Rheumat. - 1997. - Vol. 36. -P. 390-392.
14. Tyndall Tyndall A., Saccardi R. Hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of autoimmune disease: results from phase I/II studies, prospective randomized trials and future directions // Clin. Exper. Immunol. - 2005. - Vol. 141. - P. 1-9.
nocmymm12.05.2010
