CC BY
21
а
JN
CS
U
CT
es cv
Отдаленные результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии с аквакомплексом глицеросольвата титана у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря
высокого риска
А.В. Замятин1, В.О. Магер1, А.С. Орлов1, К.А. Ильин1, С.Е. Завацкий1, Д.А. Коваленко1, В.П. Щеглова1, С.А. Берзин2, А.В. Зырянов2
1ГБУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер»; Россия, 620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29; о 2ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России;
~ Россия, 620028 Екатеринбург, ул. Репина, 3
Е Контакты: Александр Викторович Замятин [email protected]
Цель исследования — оценить результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) с оригинальным пенетрантом — аквакомплексом глицеросольвата титана (АГТ) — по сравнению со стандартной методикой инстилляций химиопрепаратов у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска.
Материалы и методы. В проспективное исследование включены 110 больных немышечно-инвазивным РМП. Основную группу (п = 55) составили больные высокого риска, получившие 6-недельный курс адъювантной ВПХТ с АГТ, контрольную группу (п = 55) — пациенты промежуточного и высокого риска, получившие 6-недельный курс ВПХТ по стандартной методике инстилляций — с разведением химиопрепаратов физиологическим 0,9 % раствором ^С1. Сравнение эффективности различных методик адъювантной ВПХТ проводили по показателям безрецидивной выживаемости, частоте прогрессирования и побочных эффектов. Достоверность различий устанавливали при уровне р <0,05.
Результаты. Медиана времени наблюдения в основной группе составила 58мес, в контрольной — 50мес (р >0,05). Прогрессиро-вание заболевания установлено у 1 (1,8 %) больного в основной группе и у 3 (5,4 %) пациентов в контрольной (р >0,05). Медиана безрецидивной выживаемости в основной группе не достигнута, в контрольной группе она составила 52мес. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе больных был на 17 % выше, чем в контрольной (64,9 % против 47,9 %; р = 0,068). Несмотря на отсутствие достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах, после 12 мес наблюдения отмечается отчетливый тренд к его повышению в основной группе больных (р = 0,079). Побочные эффекты, зафиксированные при использовании различных методик инстилляций, относились к 1—11 степени токсичности. Заключение. Использование в качестве адъювантной ВПХТ композиций химиопрепаратов с АГТ позволило улучшить результаты лечения немышечно-инвазивного РМП у больных группы высокого риска по сравнению со стандартной методикой инстилляций химиопрепаратов.
Ключевые слова: адъювантная внутрипузырная химиотерапия, пенетрант, аквакомплекс глицеросольвата титана, немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого риска, БЦЖ-терапия
Для цитирования: Замятин А.В., Магер В.О., Орлов А.С. и др. Отдаленные результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии с аквакомплексом глицеросольвата титана у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска. Онкоурология 2019;15(1):92-100.
DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-1-92-100
Long-term results of adjuvant intravesical chemotherapy with titanium glycerosolvate aquacomplex in patients with high risk non-
muscle-invasive bladder cancer
A.V. Zamyatin1, V.O. Mager1, A.S. Orlov1, K.A. Ilyin1, S.E. Zavatskiy1, D.A. Kovalenko1, V.P. Shcheglova1, S.A. Berzin2, A.V. Zyryanov2
1Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary; 29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036, Russia; 2Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Repina St., Ekaterinburg 620028, Russia
The study objective is to evaluate the results of adjuvant intravesical chemotherapy (IVCT) using an original penetrant titanium glycerosolvate aquacomplex (TGA) compared to the standard technique of chemotherapy drug instillation in patients with high risk non-muscle-invasive bladder cancer.
Materials and methods. The prospective study included 110 patients with non-muscle invasive bladder cancer. The treatment group (n = 55) included patients with high risk non-muscle-invasive bladder cancer who received a 6 week course of adjuvant IVCT with TGA; the control group (n = 55) included patients with high and intermediate risk non-muscle-invasive cancer who received a 6 week course of IVCT using
the standard instillation technique: with chemotherapy drugs diluted in 0.9 % NaCl saline. Comparison of the effectiveness of the two techniques of adjuvant IVCT was performed using recurrence-free survival, progression and side effect rates. Significance was stated at p <0.05.
Results. Median follow-up duration in the treatment group was 58 months, in the control group — 50 months (p >0.05). Disease progression was observed in 1 (1.8 %) patient in the treatment group and in 3 (5.4 %) patients in the control group (p >0.05). Median recurrence-free survival in the treatment group wasn't reached, in the control group it was 52 months. Five-year recurrence free survival in the treatment group was 17 % higher than in the control group (64.9 % vs 47.9 %; p = 0.068). Despite the absence of significant differences between recurrence-free survival in the compared groups, a tendency toward its increase is observed in the treatment group after 12 months (p = 0.079). Side effects observed for the two instillation methods were toxicity grade I—II.
Conclusion. Use of compositions of chemotherapy drugs with TGA as adjuvant IVCT allowed to improve the results of treatment of high risk non-muscle-invasive bladder cancer compared to the standard technique of instillation of chemotherapy drugs.
Key words: adjuvant intravesical chemotherapy, penetrant, titanium glycerosolvate aquacomplex, high risk non-muscle-invasive bladder cancer, BCG therapy
For citation: Zamyatin A.V., Mager V.O., Orlov A.S. et al. Long-term results of adjuvant intravesical chemotherapy with titanium glycerosolvate aquacomplex in patients with high risk non-muscle-invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(1):92—100.
cv
ев
cv
Введение
Совершенствование методов лечения больных не-мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) остается одной из наиболее актуальных проблем онкологии и урологии.
С учетом особенностей естественного течения не-мышечно-инвазивного РМП (высокая частота реци-дивирования, склонность к прогрессированию) всем больным после хирургического лечения необходимо проведение адъювантной терапии. Выбор метода и режима адъювантной терапии наиболее целесообразно осуществлять с учетом риска развития рецидива и про-грессирования заболевания [1]. В табл. 1 представлены рекомендации Европейской ассоциации урологов по выбору метода и режима адъювантной терапии больных немышечно-инвазивным РМП в зависимости от группы риска [2].
Как видно из табл. 1, для адъювантного лечения больных группы низкого риска достаточно однократной послеоперационной внутрипузырной инстилля-ции химиопрепарата. Больным группы промежуточного риска после хирургического лечения дополнительно показано проведение 6-недельного курса внутрипу-зырной химиотерапии (ВПХТ) или иммунотерапии с поддерживающим лечением до 1 года. При наличии высокого риска рекомендуется адъювантная внутри-пузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ (бациллой Кальметта—Герена) в режиме 6-недельного индукционного курса с поддерживающим лечением до 3 лет или радикальная цистэктомия.
Несмотря на проведение адъювантной ВПХТ или внутрипузырной иммунотерапии, частота рецидивов заболевания у больных группы промежуточного и высокого риска остается значительной и составляет 42—84 %, что указывает на необходимость поиска и разработки новых способов или методик лечения этой категории больных [3—5].
Известно, что ВПХТ значительно снижает частоту развития рецидивов у больных группы промежуточного и высокого риска, но не влияет на прогрессирова-ние немышечно-инвазивного РМП, а также имеет недостаточную длительность лечебного эффекта [6, 7]. Ее успех во многом зависит от способности химиопре-парата проникать к мишеням воздействия через уро-телиальный барьер в эффективной концентрации [8-10].
Рекомендуемая в настоящее время стандартная методика приготовления инстилляционного раствора для проведения ВПХТ заключается в разведении химиопрепаратов в стерильной воде или в физиологическом 0,9 % растворе ^С1, что не способствует их транспортировке через уротелий и, следовательно, эффективной концентрации в стенке мочевого пузыря [11, 12].
Поэтому несомненный интерес представляют исследования, направленные на повышение эффективности ВПХТ за счет усиления проницаемости стенки мочевого пузыря и создания более длительного контакта химиопрепаратов с опухолевыми очагами: ВПХТ с локальной гипертермией, внутрипузырный электрофорез химиопрепаратов, комбинация химио-препаратов с мукоадгезивными веществами или проводниками лекарственных веществ [13-19]. Многообещающим направлением селективной доставки химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря при вну-трипузырном введении является применение наноча-стиц [20-23].
В проведенных нами ранее исследованиях была изучена возможность усиления диффузии химиопре-паратов в стенку органа с помощью оригинального пенетранта - аквакомплекса глицеросольвата титана (АГТ). Последний представляет собой гелевый препарат, способный проникать в ткани через кожу и слизистые оболочки и доставлять лекарственные
а
JN
CS
U
u
Таблица 1. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по адъювантной терапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от группы риска
Table 1. Guidelines of the European Association of Urology on adjuvant therapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer depending on the risk group
Низкий Low
Первичная опухоль Одиночная опухоль TaG1 <3 см
Primary tumor Solitary tumor TaGj <3 cm
Однократная немедленная инсталляция химиопрепа-рата
One-time immediate instillation of a chemotherapy drug
«
cs cv
Промежуточный Intermediate
Высокий High
Мультифокальные опухоли TaGj_2 (Low grade) Multifocal tumors TaGj_2 (Low grade)
HG1_3
или
TaG3 или G2 (High grade) карцинома in situ или
TaGi2, мультифокальные и рецидивные опухоли, >3 см
T1G1—3 or
TaG3 or G2 (High grade) carcinoma in situ or
TaGi2,
multifocal and recurrent tumors, >3 cm
Однократная немедленная инстилляция химиопрепа-
рата
+
Курс ВПХТ: 6-недельный + поддерживающая терапия
до 1 года
или
Курс внутрипузырной БЦЖ-терапии: индукционный 6-недельный + поддерживающая терапия до 1 года
One-time immediate instillation of a chemotherapy drug
+
IVCT course: 6 weeks + maintenance therapy up to 1 year or
Intravesical BCG therapy course: 6-week induction + maintenance therapy up to 1 year
Курс внутрипузырной БЦЖ-терапии: индукционный 6-недельный + поддерживающая терапия до 3 лет или
Радикальная цистэктомия
Intravesical BCG therapy course: 6-week induction + maintenance therapy up to 3 years or
Radical cystectomy
Примечание. ВПХТ — внутрипузырная химиотерапия; БЦЖ — бацилла Кальметта—Герена. Note. IVCT — intravesical chemotherapy; BCG — Bacillus Calmette—Guerin.
вещества к патологическому очагу. Его уникальным свойством является возможность образования лекарственных композиций с другими препаратами, что усиливает их пенетрантность в ткани при местном применении без потери эффективности. АГТ рекомендован к применению Минздравом России в качестве лекарственного средства (Р 001 667 /012002) [24, 25].
Результаты пилотного клинического исследования показали, что применение композиций химио-препаратов с АГТ в качестве адъювантной ВПХТ у больных немышечно-инвазивным РМП группы промежуточного риска повысило показатели 2-лет-
ней безрецидивной выживаемости на 25,7 % (р <0,05) по сравнению со стандартной методикой ВПХТ и на 39,9 % (р <0,05) по сравнению с только оперативным лечением. Частота побочных эффектов адъ-ювантной ВПХТ с АГТ оказалась ниже, чем при использовании композиций химиопрепаратов с физиологическим раствором (17 % против 23 %; р >0,05) [26, 27].
Цель исследования - оценить результаты адъю-вантной ВПХТ с оригинальным пенетрантом АГТ по сравнению со стандартной методикой адъювантной ВПХТ у больных немышечно-инвазивным РМП группы высокого риска.
Материалы и методы
В проспективное нерандомизированное контролируемое одноцентровое клиническое исследование были включены 110 пациентов (83 мужчины и 27 женщин) с немышечно-инвазивным РМП. Всем больным перед проведением курса адъювантной ВПХТ выполняли трансуретральную (n = 95) или открытую (n = 15) резекцию мочевого пузыря по общепринятой методике с удалением всех видимых новообразований.
Критериями включения больных в исследование были уротелиальные (рТ1 или pTaG3 или мульти-фокальные ТаGl-2) опухоли или наличие сопутствующей карциномы in situ. Общий статус больных по шкале ECOG 0-1.
Критериями исключения являлись наличие у больных в анамнезе опухолей верхних мочевых путей, степень инвазии опухоли >Т2, применение ВПХТ или БЦЖ-терапии в предшествующие 3 мес до начала исследования.
Основную группу (n = 55) составили больные, получившие ВПХТ с АГТ, контрольную группу (n = 55) — пациенты, получившие адъювантную ВПХТ по стандартной методике инстилляций химиопрепа-ратов — с физиологическим 0,9 % раствором NaCl.
Курс инстилляций начинали через 7—18 дней после оперативного лечения и проводили в следующем режиме: 1 раз в неделю в течение 6 нед. Разовая доза химиопрепарата на 1 инстилляцию: 50 мг доксоруби-цина или 40 мг митомицина. У больных основной группы разведение химиопрепарата осуществляли в водном 40 % растворе АГТ в объеме 50 мл. В контрольной группе стандартная методика ВПХТ заключалась в проведении инстилляций химиопрепаратов после их разведения в объеме 50 мл физиологического раствора (0,9 % NaCl). Экспозиция химиопрепарата в мочевом пузыре составляла 1 ч.
Первое обследование выполняли через 3 мес после операции или не позднее 2 мес после окончания курса адъювантной ВПХТ. В последующем контрольное обследование пациентов проводили 1 раз в 3 мес в течение первых 2 лет наблюдения, затем — 1 раз в 6 мес в течение 3 лет, далее — ежегодно. Обследование включало физикальный осмотр, цистоскопию с биопсией подозрительных участков слизистой оболочки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, мочевого пузыря, забрюшинных и регионарных лимфатических узлов, рентгенографию грудной клетки, контроль общих анализов крови и мочи, трансуретральную резекцию мочевого пузыря при подозрении на рецидив или прогрессирование заболевания.
В случае выявления рецидива заболевания устанавливали степень инвазии (rT) и дифференцировки опухоли (G). Появление мышечной инвазии опухоли (>Т2а), регионарных (N+) или отдаленных (M+)
метастазов расценивали как прогрессирование заболевания.
Сравнение эффективности различных методик адъювантной ВПХТ проводили по показателям безрецидивной выживаемости больных и частоте про-грессирования заболевания. Сроки до развития рецидива или прогрессирования заболевания определяли от даты выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря. Сравнение частоты и степени развития побочных эффектов ВПХТ проводили только в процессе курсового лечения в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) [28].
Протокол клинического исследования был одобрен локальным этическим комитетом Уральской государственной медицинской академии. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью прикладных программ Microsoft Word, Ех-се1 и SPSS 17.0. Для нахождения различий между качественными переменными использовали двусторонний точный критерий Фишера и х2-критерий, между непрерывными переменными — тест Манна—Уитни. Анализ выживаемости проводили методом Каплана—Май-ера, сравнение полученных кривых выживаемости осуществляли с помощью log-rank-теста. Достоверность различий устанавливали при уровнеp <0,05.
Результаты
Медиана времени наблюдения за больными в основной группе составила 58 мес, в контрольной — 50 мес (p = 0,624). Медиана возраста больных основной и контрольной групп была сопоставима — 58 и 62 года соответственно (p = 0,108). Соотношение мужчин и женщин в основной и контрольной группах составило 5,6:1 и 1,8:1 соответственно (p = 0,015).
В табл. 2 приведены клинико-морфологические характеристики пациентов основной и контрольной групп, являющиеся традиционными предикторами рецидива и прогрессирования заболевания [1].
В основной группе было больше больных с инвазив-ными рТ1 (99 % против 59 %; p = 0,001), мультифокаль-ными (72 % против 49 %; р = 0,02) и рецидивными (40 % против 16 %; р = 0,006) опухолями. Кроме того, больные основной группы чаще имели умеренную или низкую степень дифференцировки опухоли (47 % против 40 % и 9 % против 5 % соответственно;p >0,05). Сопутствующая карцинома in situ с одинаковой частотой установлена в обеих группах больных (7 %). У пациентов контрольной группы значительно чаще наблюдались опухоли размером >3 см по сравнению с больными основной группы (66 % против 25 %; р = 0,001).
Следует отметить, что в основную группу были включены больные только высокого риска (100 %),
а
сч
ев
u
в* U
ст
сэ cv
Таблица 2. Клинико-морфологические характеристики пациентов основной и контрольной групп Table 2. Clinical and morphological characteristics of the patients in the treatment and control groups
Характеристика Основная группа (n = 55), n (%) Контрольная группа (n = 55), n (%) Control group (n = 55), n (%) р
Characteristic Treatment group (n = 55), n (%)
Количество опухолей: Number of tumors: одиночная solitary 2-7 >8 15 (27) 37 (67) 3 (5) 28 (51) 26 (48) 1 (1) 0,020
Размер опухоли, см Tumor size, cm <3 >3 41 (75) 14 (25) 19 (34) 36 (66) 0,001
Частота рецидива: Recurrence rate: первичная опухоль primary tumor <1 рецидива в год <1 in a year >1 рецидива в год >1 in a year 33 (60) 18 (32) 4 (8) 46 (84) 6 (11) 3 (5) 0,006
Степень инвазии опухоли: Tumor invasion grade: рТа рТ1 1 (1) 54 (99) 23 (41) 32 (59) 0,001
Сопутствующая карцинома in situ Concomitant carcinoma in situ 4 (7) 4 (7) -
Степень дифференцировки опухоли: Tumor differentiation grade: G1 G2 G3 24 (44) 26 (47) 5 (9) 30 (55) 22 (40) 3 (5) 0,340
Группа риска: Risk group: промежуточный intermediate высокий high 0 55 (100) 22 (40) 33 (60) 0,001
a
JN
CS
U
u
ст
CS
cv
тогда как в контрольной группе 60 % пациентов относились к группе высокого риска, 40 % — к группе промежуточного риска (р = 0,001), что может свидетельствовать о более высокой склонности пациентов основной группы к развитию рецидива и про-грессирования заболевания.
Однократную послеоперационную инсталляцию химиопрепарата реже получали пациенты основной группы по сравнению с больными контрольной группы (53 % против 65 %; р = 0,380). Курс адъювантной ВПХТ у большинства больных в обеих группах проводили доксорубицином (80 и 85 % в основной и контрольной группах соответственно; р = 0,451).
Показатели частоты прогрессирования заболевания, медианы, 3- и 5-летней безрецидивной выжива-
емости в сравниваемых группах больных представлены в табл. 3.
Прогрессирование заболевания наблюдалось у 1 (1,8 %) больного основной группы и у 3 (5,4 %) пациентов контрольной группы; достоверных различий между группами не выявлено (р = 0,307).
Медиана безрецидивной выживаемости в основной группе больных на момент проведения анализа не достигнута, в контрольной группе она составила 52 мес. Показатели 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе больных составили 75,0 и 64,9 % соответственно; в контрольной группе — 52,6 и 47,9 %.
При сравнении кривых безрецидивной выживаемости основной и контрольной групп достоверных
Таблица 3. Частота прогрессирования заболевания, показатели безрецидивной выживаемости у пациентов основной и контрольной групп Table 3. Disease progression rate, recurrence-free survival in patients in the treatment and control groups
Характеристика Основная группа (n = 55) Kom*°™™<n=55) •
Частота прогрессирования, n (%) Progression rate, n (%) 1 (1,8) 3 (5,4) 0,307
Медиана безрецидивной выживаемости Median recurrence-free survival, months мес Не достигнута Not reached 52 -
3-летняя безрецидивная выживаемость, 3-year recurrence-free survival, % % 75,0 52,6 0,067
5-летняя безрецидивная выживаемость, 5-year recurrence-free survival, % % 64,9 47,9 0,068
a
JN
CS
U
u
различий между ними не выявлено (log-rank 3,085; p = 0,079). Однако, несмотря на отсутствие достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах, после 12 мес наблюдения отмечается отчетливый тренд к его повышению в основной группе больных (см. рисунок).
В табл. 4. представлена характеристика побочных эффектов у больных основной и контрольной групп.
Все побочные эффекты ВПХТ относились к I или II степени токсичности. Побочные эффекты отмечены в 18,2 % случаев в основной группе и в 23,6 % случаев в контрольной (p >0,05). У пациентов контрольной группы побочные эффекты развивались в 1,29 раза чаще, чем у больных основной группы, однако эти различия статистически не достоверны (р >0,05).
В целом побочные эффекты у больных после адъювантной ВПХТ с применением различных методик инстилляций были непродолжительными, что позволило провести до конца намеченное лечение.
- Основная группа/Treatment group
Контрольная группа/Control group
25 50 75 100 Время, мес/ Time, months
125
Таблица 4. Побочные эффекты курсовой адъювантной внутрипузыр-ной химиотерапии в зависимости от методики инстилляций химиопрепаратов
Table 4. Side effects of a course of adjuvant intravesical chemotherapy depending on the technique of chemotherapy drug instillation
at
о
cv
Безрецидивная выживаемость больных основной и контрольной групп Recurrence-free survival in patients in the treatment and control groups
Побочный эффект (I, II степени токсичности) Основная группа (n = 55), n (%) Контрольная группа (n = 55), n (%)
Side enect (toxicity grade i, ii) Ireatment group (n = 55), n (%) Control group (n = 55), n (%)
Мочеполовая система Genitourinary system
Цистит (небактериальный) Cystitis (nonbacterial) 16 (4,8) 21 (6,3)
Учащенное мочеиспускание Frequent urination 29 (8,7) 34 (10,3)
Макрогематурия Macrohematuria 4 (1,2) 7 (2,1)
Аллергические реакции Allergic reactions
AS™ 2 (0,6) 1 (0,3)
Гриппоподобный синдром Influenza-like illness
Лихорадка в отсутствие инфекции (включая лекарственную) Fever without infection (including drug-induced) 3 (0,4) 4 (1,2)
Миалгия Myalgia 4 (0,9) 5 (1,6)
Простуда, познабливание Cold, chills 5 (1,6) 6 (1,8)
Всего Total 63 (18,2) 78 (23,6)
0
а
JN
CS
U
et
U
« CS
cv
Обсуждение
За последние 30 лет адъювантная инсталляционная ВПХТ немышечно-инвазивного РМП не претерпела существенных изменений. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на поиск новых препаратов и/или методик проведения адъю-вантной ВПХТ, значительных успехов в повышении ее эффективности пока не достигнуто.
Использование для ВПХТ новых препаратов (гем-цитабин, доцетаксел) или аппаратных методов (гипертермическая ВПХТ, внутрипузырный электрофорез химиопрепаратов), показавших эффективность в исследованиях у больных группы высокого риска, в том числе рефрактерных к БЦЖ-терапии, в настоящее время не является стандартом лечения [29].
В то же время в последние годы во всем мире отмечается дефицит вакцины БЦЖ, обусловленный снижением ее производства [30, 31]. В России ограниченное применение внутрипузырной БЦЖ-терапии связано с особенностями нормативно-правового регулирования и организационно-техническими трудностями ее проведения на базе государственных медицинских учреждений [32].
В случае отсутствия или дефицита вакцины БЦЖ, а также при невозможности проведения внутрипузыр-ной БЦЖ-терапии можно использовать следующие варианты лечения [33]:
♦ уменьшение дозы вакцины БЦЖ на 1 инстил-ляцию до 1/3 дозы;
♦ уменьшение длительности БЦЖ-терапии до 1 года у больных группы высокого риска;
♦ использование ВПХТ, в том числе оптимизированных методик инстилляций химиопрепаратов (гемцитабин, гипертермия, электрофорез);
♦ радикальная цистэктомия.
Дальнейшие перспективы оптимизации ВПХТ связаны с разработкой новых лекарственных препаратов и совершенствованием методик проведения инстилля-
ций. В нашей работе мы повысили эффективность ВПХТ путем усиления диффузии химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря с помощью оригинального пенетранта — геля на основе АГТ. Результаты проведенного исследования указывают на высокую эффективность ВПХТ с АГТ у больных немышечно-инвазивным РМП группы высокого риска, что позволяет рекомендовать ее в качестве альтернативы стандартной ВПХТ и внутрипузырной БЦЖ-терапии.
Отсутствие статистически значимого преимущества ВПХТ с АГТ над стандартной методикой инстил-ляций химиопрепаратов в отношении показателей безрецидивной выживаемости возможно обусловлено недостаточным накоплением результатов лечения к моменту проведения анализа.
Методологическим ограничением нашего исследования является отсутствие рандомизации больных и, следовательно, несбалансированность сравниваемых групп по исходным клинико-морфологическим показателям.
В перспективе целесообразно проведение рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности ВПХТ с проводниками лекарственных препаратов по сравнению со стандартной методикой ВПХТ и внутрипузырной БЦЖ-терапией у больных немышечно-инвазивным РМП группы промежуточного и высокого риска.
Заключение
Таким образом, использование адъювантной ВПХТ с АГТ позволяет улучшить результаты лечения у больных немышечно-инвазивным РМП группы высокого риска по сравнению со стандартной методикой ВПХТ.
Побочные эффекты у больных, получивших адъ-ювантную ВПХТ с АГТ, в большинстве случаев носят легкий или умеренный характер, серьезных побочных эффектов не зарегистрировано.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3):466-5. DOI: 10.1016/j. eururo.2005.12.031. PMID: 16442208.
2. Babjuk M., Böhle A., Burger M. et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016. Eur Urol 2017;71(3):447-61. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.041. PMID: 27324428.
3. Malmstrom P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patient data
meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette— Guerin for non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56(2):247-56. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.04.038. PMID: 19409692.
4. Ojea A., Nogueira J.L., Solsona E. et al. A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: lowdose bacillus Calmette—Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette—Guerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol 2007;52:1398.
5. Oddens J., Brausi M., Sylvester R. et al. Final results of an EORTC-GU Cancer Group randomized study of maintenance bacillus Calmette—Guerin
in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013;63(3):462-72. DOI: 10.1016/j. eururo.2012.10.039. PMID: 23141049.
6. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized
clinical trials. J Urol 2004;171(6 Pt 1): 2186-90. PMID: 15126782.
7. Friedrich M.G., Pichlmeier U., Schwaibold H. et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces the recurrence rate compared with short-term intravesical chemotherapy and short-term therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma. Eur Urol 2007;52(4):1123-29.
DOI: 10.1016/j.eururo.2007.02.063. PMID: 17383080.
8. Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L. Pharmacodynamics of doxorubicin in human bladder tumors. Clin Cancer Res 1996;2(8):1275-83. PMID: 9816297.
9. GuhaSarkar S., Banerjee R. Intravesical drug delivery: challenges, current status, opportunities and novel strategies.
J Control Release 2010;148(2):147-59. DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.08.031. PMID: 20831887.
10. Kuroda M., Niijima T., Kotake T. et al. Effect of prophylactic treatment with intra-vesical epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer - The 6th Trial
of Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRG): a randomized trial of in-travesical epirubicin at dose 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40 ml. Eur Urol 2004;45(5):600-5. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2003.12.010. PMID: 15082202.
11. Babjuk M., Burger M., Zigeuner R. et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013;64(4):639-53. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.06.003. PMID: 23827737.
12. American Urological Association. Guidelines for the management of non-muscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update. Linthicum, MD: AUA; 2007.
13. Paroni R., Salonia A., Lev A. et al. Effect of local hyperthermia of the bladder on mitomycin C pharmacokinetics during in-travesical chemotherapy for the treatment of superficial transitional cell carcinoma. Br J Clin Pharmacol 2001;52(3):273-8. PMID: 11560559.
14. Di Stasi S.S., Ridel C. Updates in intra-vesical electromotive drug administration of mitomycin-C for non-muscle invasive bladder cancer. World J Urol 2009;27(3):325-30. DOI: 10.1007/ s00345-009-0389-x. PMID: 19234707.
15. Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.
et al. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomy-cin C in superficial bladder cancer eradication. A pilot study on marker lesion. Eur Urol 2001;39(1):95-100.
DOI: 10.1159/000052419. PMID: 11173946.
16. Ueda K., Sakagami H., Masui Y., Okamu-ra T. Single instillation of hydroxypropyl-cellulose-doxorubicin as treatment for superficial bladder cancer. Cancer Chemother. Pharmacol 1994;35:81-3. PMID: 7994793.
17. Eroglu M., Irmak S., Acar A., Denkbaç E.B. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer. Int J Pharmacol 2002;235(1-2):51-9. PMID: 11879739.
18. Tyagi P., Li Z., Chancellor M. et al. Sustained intravesical drug delivery using ther-mosensitive hydrogel. Pharm Res 2004;21(5):832-7. PMID: 15180342.
19. Chatta D., Cottrell L., Burnett B. et al. The use of water-soluble mucoadhesive gels for the intravesical delivery of epirubi-cin to the bladder for the treatment
of non-muscle-invasive bladder cancer. J Pharm Pharmacol 2015;67(10):1355-62. DOI: 10.1111/jphp.12441. PMID: 26076758.
20. Men K., Liu W. Delivering instilled hydro-phobic drug to the bladder by cationic nanoparticle and thermosensitive hydrogel composite system. Nanoscale 2012;4:6425-33.
21. Lu S., Neoh K.G., Kang E.T. et al. Muco-adhesive polyacriamide nanogel as a potential hydrophobic drug carrier for intra-vesical bladder cancer therapy.
Eur J Pharm Sci 2015;72:57-68. DOI: 10.1016/j.ejps.2015.03.006. PMID: 25772330.
22. Zhang Q., Neoh K.G., Xu L. et al. Func-tionalized mesoporous silica nanoparticles with mucoadhesive and sustained drug release properties for potential bladder cancer therapy. Langmuir 2014;30(21):6151-61. DOI: 10.1021/la500746e.
PMID: 24824061.
23. Lu Z., Yeh T.K., Tsai M. et al. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesi-cal bladder cancer therapy. Clin Cancer Res 2004;10(22):7677-84.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1443. PMID: 15570001.
24. Новые технологии в медицине. Тизоль: сборник научных статей. Под ред. В.И. Шилко. Екатеринбург: УГМА, 2003. 152 с. [New technologies in medicine. Tisolum: Collection of scientific articles. Ed. V.I. Shilko. Ekaterinburg: UGMA, 2003. 152 p. (In Russ.)].
25. Высокоэффективные технологии в медицине. Тизоль: сборник материалов межобластной конференции (15 марта 2001 г.). Екатеринбург: УГМА. 80 c. [Highly effective technologies in medicine.
Tisolum: proceedings of the interregional conference (March 15th 2001). Ekaterinburg: UGMA. 80 p. (In Russ.)].
26. Замятин А.В., Берзин С.А. Адъювант-ная внутрипузырная терапия при поверхностном раке мочевого пузыря у больных промежуточной группы риска с использованием традиционной методики инсталляций и с применением 40 % водного раствора Тизоля. Материалы XII Российского онкологического конгресса. М.: Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008. С. 203. [Zamyatin A.V., Berzin S.A. Adjuvant intravesical therapy for surface bladder cancer in intermediate risk patients using traditional instillation technique and 40 % water Tisolum solution. Proceedings of the XII Russian Oncological Congress. Moscow: Izatel'skaya gruppa GU RONC im. N.N. Blokhina RAMN, 2008. P. 203. (In Russ.)].
27. Берзин С.А., Замятин А.В. Способ послеоперационной терапии немышеч-но-инвазивного рака мочевого пузыря. Патент России № 2443423, 27.02.2012. Бюл. № 6. [Berzin S.A., Zamyatin A.V.
A technique for postoperative therapy of non-muscle-invasive bladder cancer. Russian Patent No. 2443423, 27.02.2012. Bulletin No. 6. (In Russ.)].
28. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03. Available at: http://evs. nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CT-CAE_4.03_2010-06-14_ QuickReference_5x7.pdf.
29. Babjuk M. Guidelines on Non-muscle-invasive bladder cancer (Ta, T1 and CIS), 2018. Edn presented at the 33nd EAU Annual Congress Copenhagen 2018. Available at: http://uroweb.org/guideline/non-mus-cle-invasive-bladder-cancer/.
30. Mostafid A.H., Palou Redorta J., Sylvester R., Witjes J.A. Therapeutic options in high-risk non-muscle-invasive bladder cancer during the current worldwide shortage of bacille Calmette—Guerin. Eur Urol 2015;67(3):359-60. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2014.11.031. PMID: 25442053.
31. Steers W.D. Falling short: causes and implications of drug shortages in the United States. J Urol 2014;192(5):1315-7. DOI: 10.1016/j.juro.2014.09.003. PMID: 25218647.
32. Урология сегодня, 2018, № 2 (52). Available at: http://www.urotoday.ru.
33. Veeratterapillay R., Heer R., Johnson M.I. et al. High-risk non-muscle-invasive bladder cancer-therapy options during intravesical BCG shortage. Curr Urol Rep 2016;17(9):68. DOI: 10.1007/s11934-016-0625-z. PMID: 27492610.
a
JN
CS
U
u
«
cs cv
£ Вклад авторов
А.В. Замятин: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; s» В.О. Магер, А.С. Орлов, С.Е. Завацкий, Д.А. Коваленко, В.П. Щеглова: получение данных для анализа; о» К.А. Ильин: анализ полученных данных, рецензирование текста рукописи; С.А. Берзин, А.В. Зырянов: разработка дизайна исследования. Authors' contributions
A.V. Zamyatin: developing the research design, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, article writing; V.O. Mager, A.S. Orlov, S.E. Zavatskiy, D.A. Kovalenko, V.P. Shcheglova: obtaining data for analysis; K.A. Ilyin: analysis of the obtained data, article review; S.A. Berzin, A.V. Zyryanov: developing the research design.
cv
es
u <
u
«
сэ cv
ORCID авторов/ORCID of authors
А.В. Замятин/A.V. Zamyatin: https://orcid.org/0000-0002-7393-0810 А.В. Зырянов/AV. Zyryanov: https://orcid.org/0000-0001-8105-7233
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 25.07.2018. Принята к публикации: 19.12.2018. Article received: 25.07.2018. Accepted for publication: 19.12.2018.
