CC BY
232
Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии у реципиентов ... 305
Н. В. Минаева, Н. А.Зорина, М. Н. Хоробрых, Ф. С. Шерстнев, Г. А. Зайцева, Н. В. Исаева, А. А.Костяев, С. В. Утемов,
К. А. Ветошкин, Т. А.Коряковцева, Т. В.Кривокорытова,
О. Д.Максимов, О. Р.Лагунова, О. М.Целоусова
Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России»
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является одним из эффективных методов терапии больных с различными формами гемобластозов (ГБ) как у взрослых, так и у детей. Результативность метода обусловлена интенсификацией режимов химиотерапии, направленных на преодоление лекарственной резистентности, что способствует значительному увеличению бессобытийной и общей выживаемости больных ГБ. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как поздние эффекты противоопухолевого лечения. Своевременная диагностика отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии (ВХТ) представляет большой научно-практический интерес и является актуальной проблемой в системе реабилитации реципиентов аутоТГСК, которые в большей части представлены лицами молодого, трудоспособного возраста.
Цель исследования - определить структуру и частоту выявления отдаленных последствий высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами
Материалы и методы исследований. Объектом исследования стали 87 реципиентов аутоГСК, в возрасте от 18 до 61 года (медиана 39 лет) страдающих гемобластозами, из них лимфомой Ходжкина 2-4 стадии - 25 пациентов, острым лейкозом - 24, не-ходжкинской лимфомой 4 стадии - 12 человек, множественной миеломой - 26. Среди реципиентов было 55 мужчин и 32 женщины. Продолжительность ремиссии составила от 4 мес. до 15 лет
306
Вопросы онкогематологии
(медиана 22 мес.). Перед ТГСК пациенты получили от 6 до 14 курсов индукционной химиотерапии. На момент выполнения трансплантации 46 (52,9%) пациентов находились в полной, 41 (47,1%) - в частичной клинико-гематологической ремиссии, индекс Кар-новского составлял не менее 80%. Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В качестве предтрансплан-тационнной подготовки применяли классические миелоаблатив-ные и немиелоаблативные режимы высокодозной химиотерапии и их сочетания с моноклональными антителами и ингибиторами протеосом, что зависело от нозологической формы ГБ. Режимы кондиционирования сопровождались стандартной гидратацией организма больного с целью снижения токсического воздействия цитостатических агентов, медикаментозной профилактикой инфекционных и неинфекционных осложнений ТГСК. Миелоабла-тивные (МА РК) режимы проведены 13 пациентам (14,9%), неми-елоаблативные (НМА РК) - 74 (85,1%).
Источником ГСК в 17 (19,5%) случаях служил костный мозг, периферическая кровь в 66 (75,9%) и сочетание ГСК КМ и ПК - в 4 (4,6%). В качестве криопротектора использовали 5% раствор диметилсульфоксида (ДМСО).
Функциональное состояние органов и систем оценивали перед проведением ВХТ с аутоТГСК и после ее окончания каждые три месяца. Впоследствии, учитывая отсутствие достоверных отличий между исследуемыми параметрами через 3 и 6, 9 и 12, 18 и 24 месяца в исследование были включены 3 временных промежутка - 6, 12 и 24 мес. после окончания лечения. На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования изучали распространенность основных синдромов патологии гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной систем, показатели иммунитета и гемостаза. Группу сравнения составили 300 здоровых доноров.
Результаты исследования. Трехлетняя безрецидивная выживаемость (БВ) для всех реципиентов аутоТГСК, независимо от нозологии, составила 64%. В результате исследования установлено, что до начала высокодозной химиотерапии у 47,1% пациентов отсутствовали какие-либо отклонения со стороны обследуемых органов и систем, у 45,6% больных выявлена патология одной, а у 7,4%- двух систем. В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК выявлено, что через 6 мес. после окончания терапии не имели отклонений лишь 7,1% пациентов (р<0,0004), соответственно число лиц, у которых диагностирована патология, увеличилось до 92,9%, при этом достоверно возросло число боль-
Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии у реципиентов ... 307
ных с отклонениями в двух и более системах, достигнув 54,4% (р<0,00001). Через 12 и 24 месяца количество больных, имеющих нарушения функционального состояния в двух и более системах, достоверно превышало таковое до начала ВХТ, составляя 36,7% (р<0,003) и 25% (р<0,03) соответственно; число больных, не имеющих отклонений, возросло по сравнению с предыдущим этапом обследования (р<0,01).
Рисунок 1 - Динамика развития осложнений у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в позднем посттрансплантационном периоде.
Установлено, что в отдаленном периоде структура осложнений противоопухолевой терапии у реципиентов аутоТГСК была представлена патологией гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и нарушениями гемостаза. При этом оказалось, что наибольшее количество отклонений со стороны всех названных систем зарегистрировано к 6 месяцам после трансплантации (p<0,05), превалировали нарушения кардиореспираторной - у 89,5% (p=0,02) и системы гемостаза - у 93% пациентов (p<0,005), реже выявлялись отклонения показателей мочевыделительной - 42,1% и гепатобилиарной систем - 17,5%.
Комплексное обследование реципиентов аутоГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде выявило выраженные количественные и функциональные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также факторов неспе-цифичекой резистентности. Нарушения иммунологической реактивности у 26 (41,9%) реципиентов аутоТГСК сопровождалось высокой частотой инфекционных осложнений в течение первого года после окончания терапии. Наиболее частыми оказались осложнения вирусной этиологии: герпетическое поражение кожи
308
Вопросы онкогематологии
(вирусом группы герпеса 3 типа) - у 10 (16,1%) и инфекции верхних дыхательных путей (синуситы, фарингиты, ларинготрахеи-ты) - у 7 (11,3%) больных; у 3 пациентов (4,8%) диагностирована реактивация ЦМВ-инфекции (пневмонии, увеит), пневмонии грибковой этиологии диагностированы у 5 пациентов (8,1%). Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами, установлен у 1 больного (1,6%). При проведении немиелоабла-тивных режимов инфекционные осложнения наблюдались чаще (89,6%), чем при использовании миелоаблативных (10%).
Рисунок 2 - Структура поздних эффектов противоопухолевой терапии и частота их выявления у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки посттрансплантационного периода.
Таким образом, в отдаленном периоде после проведения аутоТГСК количество реципиентов, имеющих патологию висцеральных органов и систем, обеспечивающих гомеостаз, достоверно увеличивается с 52, 9% до 92,9% (в 1,8 раза), при этом значимо возрастает число пациентов, имеющих отклонения в двух и более системах с 7,4% до 54,4% (в 7,4 раза). Наибольшее количество отклонений регистрируется к 6 месяцам после трансплантации; они затрагивают преимущественно кардиореспираторную систему -89,5% больных и систему тромбоцитарного гемостаза - 93%, реже - мочевыделительную - 42,1% и гепатобилиарную системы -17,5%, нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, зарегистрированные в течение 12 месяцев после аутоТГСК, являются клинически значимыми и сопровождаются инфекционными осложнениями преимущественно вирусного генеза. Все вышесказанное свидетельствует о необходимости мониторинга функционального состояния органов и систем у этой категории больных в позднем посттрансплантационном периоде.
