CC BY
12
© Нетребенко O.K., 2004
O.K. Нетребенко
ОТДАЛЕННОЕ ВЛИЯНИЕ ПИТАНИЯ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО НА РОСТ, РАЗВИТИЕ И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ
Нестле Фуд, Москва
Возможность долговременного влияния нарушения питания плода и новорожденного на рост, развитие и заболеваемость в последующие годы жизни уже не вызывает сомнений. За последние 10 лет проведено несколько крупных эпидемиологических исследований, позволяющих подтвердить наличие такого влияния.
В 1993 г. D. Barker опубликовал результаты исследований, проведенных в Англии. В ходе этой работы было проведено сопоставление массы тела при рождении 16 000 мужчин и женщин, родившихся в период с 1911 по 1930 гг. в Хертворшире, с летальностью от ишемической болезни сердца (ИБС). Было выявлено, что рождение с малой массой тела (<2500 г) увеличивало почти в 2 раза показатели летальности от ИБС. В этой работе в группу низкой массы тела при рождении были включены и недоношенные, и новорожденные с внутриутробной гипотрофией. Анализ полученных данных показал, что в группе пациентов, родившихся с малой массой тела, чаще встречались случаи гипертонии и инсу-линнезависимого сахарного диабета (СД), так называемого инсулинрезистентного или метаболического синдрома. В группе мужчин, родившихся с массой тела менее 2500 г, частота случаев СД и снижения толерантности к глюкозе была в 3 раза выше по сравнению с имевшими массу тела при рождении 3400—3800 г. [1]. Эта связь была подтверждена тремя эпидемиологическими исследованиями в Англии, одним в США и одним в Швеции. Анализ проведенных работ позволил выявить более выраженное влияние гипотрофии по сравнению с недоношенностью и особенно сильное влияние недоношенности, сопровождающейся гипотрофией.
В работе D. Phillips с соавт. [2] была прослежена взаимосвязь массы тела при рождении с уровнем артериального давления (АД) и кортизола в плазме крови у 165 20-летних жителей Аделаиды, 199 мужчин и женщин, родившихся в 1935— 1943 гг. в Престоне (Великобритания), и 306 женщин, родившихся в Хертвордшире в 1923—1930 гг.
Исследование показало, что рождение с низкой массой тела было связано с повышением уровня кортизола плазмы натощак у жителей всех выбранных регионов. Статистический анализ продемонстрировал снижение уровня кортизола на 23,9 нмоль/л на каждый килограмм увеличения массы тела при рождении. Уровень кортизола положительно коррелировал с АД наблюдаемых субъектов. Это исследование позволяет предположить, что механизмом такого влияния является повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у детей с низкой массой тела при рождении.
Низкая масса тела ребенка при рождении и недоношенность во многих случаях являются показателями дефицита отдельных (или многих) нутри-ентов и/или перенесенной гипоксии и отражают усилия плода адаптироваться к неблагоприятным условиям внутриутробного существования. Не исключено влияние каких-то дополнительных факторов, например, социальных условий или образа жизни. Однако следует отметить, что закономерности влияния малой массы тела на развитие ИБС найдены во всех социальных группах.
D. Leon и соавт. [3] подтвердили предположение, что скорость роста плода является важным фактором риска развития ИБС. Изучив истории развития 14 611 мужчин и женщин, родившихся в 1915—1929 гг. в Швеции, исследователи доказали, что дефицит каждых 1000 г массы тела при рождении повышает на 70% риск развития ИБС у мужчин.
Интересные данные были получены в исследовании J. Eriksson с соавт. [4], которые изучали влияние не только массы тела при рождении, но и прибавки массы и роста в детском возрасте у 3641 мужчины, родившихся в 1924—1933 гг. в Финляндии. Исследователям удалось показать, что так называемый «скачок роста», или увеличение прибавки массы и роста детей, родившихся с массой тела менее 2500 г, достоверно увеличивает
O.K. Нетребенко
61
летальность от ИБС. По мнению авторов, летальность от ИБС является следствием плохого прена-тального питания и гипоксии с последующим усиленным постнатальным питанием.
Роль раннего постнатального питания и ранней прибавки в массе изучали Y. Cheung с соавт. [5], которые на протяжении 30 лет изучали рост, развитие и характер АД у 122 субъектов, родившихся с массой тела менее 2500 г. Исследователи доказали, что более высокие массо-ростовые показатели у детей в возрасте 6—18 месяцев сочетались с более высоким уровнем АД в возрасте 30 лет.
Другие данные получены в работе J. Eriksson и соавт. [6], которые провели анализ историй развития и болезни у 4630 мужчин, родившихся в клинике Университета Хельсинки в 1934—1944 гг. Результаты исследования показали, что низкая прибавка в массе на первом году жизни ребенка и низкий индекс массы тела в возрасте 1 года увеличивают риск развития ИБС у взрослого человека.
В большинстве аналогичных исследований большее внимание уделялось детям с внутриутробной гипотрофией. А. Singhal с соавт. [7] провели исследование уровня инсулина в плазме крови у подростков, родившихся недоношенными. Эта работа показала, что повышенная прибавка массы тела у недоношенных детей на первом году жизни приводила в возрасте 13—16 лет к более высоким показателям уровня проинсулина в плазме крови, то есть является фактором риска развития резистентности к инсулину и развития СД 2-го типа. По-видимому, сходные механизмы действуют при развитии гипотрофии плода и недоношенности.
В настоящее время продолжается поиск механизмов влияния малой массы тела при рождении на повышение АД и развитие ИБС. Считается, что нарушения питания и внутриутробная гипоксия вызывают нейроэндокринные нарушения у плода, вовлекающие гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковую ось, которая может служить медиатором этого влияния. Другим возможным механизмом считается сосудистая эндотелиальная дисфункция, которая была выявлена у взрослых, родившихся с малой массой тела [8].
Исследования метаболизма холестерина у детей в возрасте 8—12 лет, родившихся недоношенными с внутриутробной гипотрофией, показали снижение эффективности всасывания холестерина и более высокий уровень синтеза холестерина по сравнению с группой детей, родившихся без признаков гипотрофии. Возможно, нарушение внутриутробного роста является дополнительным механизмом неблагоприятного влияния недоношенности и гипотрофии на сердечно-сосудистые заболевания взрослого человека [9].
На основании данных многочисленных исследований связи роста и развития плода и новорожденного с состоянием здоровья взрослого человека
A. Lucas [10] высказал предположение о существовании определенных «критических» периодов развития плода и новорожденного. По его мнению, все неблагоприятные воздействия в критические точки развития, в частности избыточное или недостаточное питание, дефицит отдельных микронут-риентов, имеют отдаленные долговременные последствия на метаболизм и состояние здоровья взрослого человека. Эта гипотеза о «программировании» питанием в настоящее время получила широкое распространение. Экспериментальные работы позволяют предположить, что дефицит нут-риентов, происходящий в определенное время развития плода, и тяжесть этого дефицита определяют экспрессию факторов роста клеток поджелудочной железы. Так как пластичность и приспособляемость к определенным условиям внешней среды у ß-клеток поджелудочной железы после перинатального периода ограничена, то дисфункциональное программирование ß-клеток может представлять собой долговременный фактор риска для толерантности к глюкозе и развитию СД 2-го типа. Критический период развития поджелудочной железы у человека, вероятно, приходится на III триместр беременности [11].
Одна из последних работ, посвященных изучению механизмов развития метаболического синдрома, опубликована в 2003 г. По данным K. Park [12], недостаточное питание плода и младенца в раннем неонатальном периоде приводит к снижению экспрессии генов, ответственных за синтез митохондриальной ДНК. Известно, что мутации генов, ответственных за синтез митохондриальной ДНК, рассматриваются в качестве одной из причин развития инсулинрезистентного СД. Поэтому долговременное снижение уровня ДНК в митохондриях печеночных и мышечных клеток может быть одним из факторов, предрасполагающих к развитию метаболического синдрома.
Существует критический период для роста мозга и развития ЦНС, который начинается внутриутробно и заканчивается на 3-м году жизни. Недоношенный ребенок может испытывать дефицит нутриентов и в фетальном периоде, и зачастую в неонатальном периоде, а иногда на протяжении всего первого года жизни. Это связано с тем, что период максимально быстрого роста и наибольших потребностей у недоношенных детей совпадает с недостаточной зрелостью ряда систем, метаболи-зирующих отдельные нутриенты, и с наличием многих осложнений и заболеваний у этих детей.
В середине 80-х годов была высказана гипотеза, что прибавка массы в раннем неонатальном периоде и на протяжении первого года жизни влияет на развитие ребенка до 7—8-летнего возраста [10]. Проверка этой гипотезы проводилась в 5 крупнейших неонатологических центрах Великобритании. Под наблюдением находилось 926 детей, родившихся с массой тела менее 1850 г.
62
ПЕДИАТРИЯ № 6, 2004 г.
В зависимости от наличия материнского молока все дети получали с рождения 5 различных вариантов вскармливания: материнское молоко; донорское молоко; материнское молоко, обогащенное смесью для недоношенных детей; смесь для недоношенных детей; смесь для доношенных детей. Это питание дети получали на протяжении первых 4 недель жизни. Масса тела ребенка в возрасте 9 месяцев коррелировала с ее прибавкой в неона-тальном периоде и ее значениями при рождении. Была найдена достоверная взаимосвязь прибавки массы ребенка в неонатальном периоде с некоторыми показателями психического развития в возрасте 7,5—8 лет. Так, дети с наибольшей прибавкой массы тела имели достоверно более высокий коэффициент речевого развития. В то же время масса детей в возрасте 9 месяцев положительно коррелировала с общим коэффициентом интеллектуального развития, речевым развитием, математическими способностями в возрасте 7,5—8 лет. Оценка психического развития и когнитивных функций у детей в отношении к индексу массы тела в возрасте 7,5—8 лет показала, что чем больше индекс массы тела, тем выше общий коэффициент интеллектуального и речевого развития, способностей к чтению. Интересно отметить, что проведение статистического анализа по этим показателям отдельно мальчиков и девочек показало большую достоверность этих выводов для мальчиков по сравнению с девочками. Эти данные важны для клинического использования, так как они свидетельствуют о том, что высокая прибавка в массе, даже если она сопровождается некоторым ожирением (высокий индекс массы тела), более благоприятна для психического и когнитивного развития детей, особенно мальчиков [13, 14]. Данная работа позволяет считать, что прибавка массы в неонатальном периоде и на первом году жизни является важным фактором, определяющим когнитивные способности недоношенных детей. Кроме того, было показано преимущество обогащенного материнского молока перед необогащенным и специальной смеси для недоношенных детей перед стандартной смесью.
Однако данные И. Мог1еу и соавт. [13] и А. Ьа1 и соавт. [7] входят в определенные противоречия: недостаточное питание в раннем неонатальном периоде влечет за собой задержку психического развития, а избыточное питание формирует риск развития резистентности к инсулину. Как найти тонкую грань между недостаточным и избыточным питанием?
Критерием адекватности питания недоношенного ребенка являются прибавка массы тела и рост ребенка. Следует отметить, что сложность оценки адекватности роста недоношенных детей связана с отсутствием стандартов по этим показателям, особенно если речь идет о глубоко недоношенных детях. Поэтому с практической точки зрения представляет большой интерес исследование прибавки
Таблица 1
Характеристика питания детей*
Масса тела при рождении, г Средняя длительность ПП > 75%, дни Средний возраст начала ЭП, дни Средний возраст полного ЭП, дни Средний возраст достижения массы тела при рождении, дни
501—600 20,8 9,2 33,8 15,2
601—700 20,7 9,5 34 16,7
701—800 15,6 8,0 27,3 17,2
801—900 14,0 6,2 23,0 15,5
901—1000 12,2 5,7 20,8 14,4
1001—1100 10,3 4,8 18,3 12,8
1101—1200 7,4 3,9 14,2 13,2
1201—1300 5,7 3,1 12,1 11,5
1301—1400 4,8 2,9 10,7 12,0
1401—1500 4,9 2,8 10,7 11,6
* по данным [15]; ПП — парентеральное питание, ЭП — энтеральное питание.
Таблица 2
Скорость* роста в зависимости от массы тела при рождении **
Масса тела при рождении, г Прибавка массы, г/день Прибавка роста, см/нед Прибавка окружности головы, см/нед Прибавка окружности плеча, см/нед
501—600 (п=53) 13,99 0,99 0,9 0,42
601—700 (п=128) 13,46 0,95 0,89 0,39
701—800 (п=155) 13,96 1,01 0,94 0,42
801—900 (п=139) 14,46 1,02 0,94 0,42
901—1000 (п=184) 14,63 1,02 0,97 0,42
1001—1100 (п=163) 15,22 1,0 0,94 0,42
1101—1200 (п=171) 15,98 1,0 0,95 0,43
1201—1300 (п=187) 16,28 0,99 1,0 0,48
1301—1400 (п=200) 16,17 0,96 0,89 0,45
1401—1500 (п=203) 16,0 0,86 0,74 0,25
* за период восстановления массы тела от рождения до выписки из стационара; ** по данным [15].
O.K. Нетребеико
Таблица 3
Связь развития заболеваний с путритивпой поддержкой в отделении интенсивной терапии
Непосредственное влияние питании пл заболеваемость новорожденных Долговременное влияние и и тан и я на заболеваемость в старшем возрасте
Бронхолсгочнпк дисплллил Внугрнболышчиый сеисис Проблемы с кишечником: язвенно-некротический эдгероколит. перфорация I Ьохм психоневрологическое развитие «Программированный» метабол и ч гс кий сиидром но взрослом нп л росте: овей реи иг, гипгргоиии. СД. ИВС
мясом и роста глубоко недоношенных детей, получающих стационарное лечение. Эта работа представляет собой крупнейшее, многоцентровое исследование, и котором оценивали рост 1660 недоношенных детей с массой тела при рождении от 501 до 1500 г [15]. Данные по срокам назначении питании (табл. 1) и скорости роста этой категории детей могут служить стандартами дли клинической практики (табл. 2).
В настоящее время у неонатологов не возникает сомнений в том, что недоношенный ребенок нуждается в адекватном поступлении всех пищевых веществ и энергии. Однако реально осуществить все рекомендации по вскармливанию недоношенных детей по-прежнему остается сложной проблемой. Как показали R. Сооке и соавт. (16), большинство рекомендаций часто остаются невыполнимыми по самым разнообразным клиническим причинам, связанным с тяжестью состояния ребенка, проведением различных манипуляций и
др. По данным этих авторов, к концу 1-й недели жизни у недоношенных детей с гестациониым возрастом менее 34 мед дефицит потребления энергии составил 400 ккал/кг, дефицит потребления белка 13 г/кг, а при выписке из стационара этот дефицит сохранился. Причем чем менее зрелый ребенок, тем более выражен был дефицит энергии и белка при выписке.
Долгое время неонатологи начинали обращать внимание на питание недоношенных детей после достижения стабилизации состояния ребенка в отделении реанимации. Однако в настоящее время становится все более очевидным, что питание ребенка в первые недели жизни, в период критического, ОСТРОГО состояния является ключевым, важнейшим фактором дальнейшего развития. Большинство недоношенных детей, поступающих в отделение интенсивной терапии с массой тела, соответствующей сроку гестации, покидают это отделение уже с явной гипотрофией (15). Питание ребенка в этот период времени оказывает влияние на заболеваемость в неонатальном периоде и в более старшем возрасте (табл. 3).
Нарушение роста в постиаталмюм периоде, по-видимому, является аналогом задержки внутриутробного развития или внутриутробной гипотрофии, которые, как стало известно, являются факторами риска развития так называемого метаболического синдрома взрослого человека (17). Однако следует напомнить, что реализация факторов риска во многом зависит от условий окружающей среды, в частности характера питания и условий жизни ребенка в грудном и раннем дозреете. Адекватное питание ребенка в иостнатальном периоде помогает преодолеть некоторые неблагоприятные последствия недоношенности и внутриутробной гипотрофии (18].
О.К. Нетребенко
ОТДАЛЕННОЕ ВЛИЯНИЕ ПИТАНИЯ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО НА РОСТ, РАЗВИТИЕ И СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ
ЛИТЕРАТУРА
1. Barker D. // B. Med. J. — 1995. — Vol. 911. — P. 171—174.
2. Phillips D.I., Walker B.R., Reynolds R.M. et al. // Hypertension. — 2000. — Vol. 35. — P. 1301—1310.
3. Leon D.A., Lithell H.O., Vagero D. et al. // Br. Med. J. — 1998. — Vol. 317. — P. 241—245.
4. Eriksson J.G., Forsen T., Tumilehto J. // Br. Med. J. — 1999. — Vol. 318. — P. 427—431.
5. Cheung Y.B., Low L., Osmond C. et al. // Hypertension. — 2000. — Vol. 36. — Vol. 795—805.
6. Eriksson J.G., Forsen T., Tumilehto J. // Br. Med. J. — 2001. — Vol. 322. — P. 949—953.
7. Singhal A., Fewtrell C., Cole T., Lucas A. // Lancet. — 2003. — Vol. 361, № 9376. — P. 2248—2249.
8. Leeson C.P., Kattenhorn M., Morley R. et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1264—1270.
9. Mortaz M., Fewtrell M.S., Cole T. et al. // Arch. Dis. Child. — 2001. — Vol. 84. — P. 212—217.
10. Lucas A. // J. Nutr. — 1998. — Vol. 128, № 2. — 401S—406S.
11. Hill D.J., Duville B. // Ped. Res. — 2000. — Vol. 48. — P. 269—274.
12. Park K.S., Kim S.K., Kim M.S. et al. // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133. — P. 3085—3090.
13. Morley R. // Nutrition of the very low birth weight infants / Eds. E,Ziegler, A. Lucas, A. Moro. — NW 43, 1999. — P. 19—32.
14. Lucas A. // Lancet. — 1990. — Vol. 335. — P. 1477—1481.
15. Ehrenkranz R.,Younes N., Lemons J. et al. // Pediatrics. — 1999. — Vol. 104. — P. 280—289.
16. Cooke R., Embleton N. // Arch. Dis.Child Fetal Neonatal. — 2000. — Vol. 83. — F215—F218.
17. Godfrey K.M., Barker D.J. // Public Health Nutr. — 2001. — № 4 (2B). — P. 611—624.
18. Barker D.J., Forsen T., Uutela A. // Br. Med. J. — 2001. — Vol. 323. — P. 1273—1280.
