CC BY
76ОТ ФОНОвых процессов к раку
ШЕйкИ МАТКИ:
причины, диагностика и профилактика
А. Е. Блесманович, Ю. А. Петров, А. Г. Багновская
Аннотация. В современных условиях рак шейки матки занимает второе место по частоте встречаемости среди всей гинекологической онкопатологии, и данное заболевание имеет тенденцию к все большему распространению. Наиболее эффективными методами борьбы с раком шейки матки являются раннее выявление категории женщин, имеющих факторы риска, своевременная диагностика, а также проведение превентивных мер. Профилактика занимает особую нишу в снижении заболеваемости данной патологией. Особое внимание стоит уделить специфическому методу профилактики — вакцинации; последние исследования доказывают
ее высокую эффективность. Также в последнее время врачи все чаще стали обращаться к молекулярно-генетическим методам диагностики, что помогает прогнозировать течение заболевания. Знание факторов риска, ранняя диагностика, профилактические осмотры, индивидуальная тактика наблюдения за пациенткой, а также вакцинация способствуют уменьшению встречаемости данной патологии и сохранению здоровья женской популяции.
Ключевые слова: рак шейки матки, ПВИ, факторы риска, диагностика, вакцинация.
from backgroand processes to cervical cancer: causes, diagnosis and prevention
A. E. Blesmanovich, Yu. A. Petrov, A. G. Bagnovskaya
Annotation. In modern conditions cervical cancer takes the second place in frequency of occurrence among all gynecological oncopathology, and this disease tends to become more widespread. The most effective methods of fighting cervical cancer are early identification of women with risk factors, timely diagnosis, and the implementation of preventive measures. Prevention occupies a special niche in reducing the incidence of this pathology. Particular attention should be paid to a specific method of prevention —
vaccination; recent studies prove its high effectiveness. Also recently doctors are increasingly turning to molecular genetic diagnostic methods which helps to predict the course of the disease. Knowledge of risk factors, early diagnosis, preventive examinations, individual patient monitoring tactics, and vaccination contribute to a decrease in the incidence of this pathology and the preservation of health of female population.
Keywords: cervical cancer, PVI, risk factors, diagnosis, vaccination.
Статистика, которую приводит Всемирная организация здравоохранения, говорит о том, что на сегодняшний день онкологические заболевания входят в тройку лидеров среди причин смертности в мире, а именно занимают второе место. Онкология — бич современности; с каждым годом частота встречаемости данной патологии растет, а также имеется тенденция к омоложению злокачественных новообразований. Все чаще со злокачественными опухолями на прием к врачу приходят молодые женщины, причем не в начальной стадии процесса. Данная тенденция говорит о недостаточности диагностических и профилактических мероприятий. Поэтому первостепенная задача здравоохранения — повысить онкологическую настороженность у врачей.
В практике врача акушера-гинеколога нередко приходится сталкиваться с различными новообразованиями, причем опухоли органов репродуктивной системы и молочных желез занимают весомое место в структуре онкозаболеваний, в частности, рак шейки матки занимает вторую строчку по частоте встречаемости [1]. Следовательно, в задачу врача входит не только распознавание заболевания на как можно более ранних стадиях, но и, что не менее важно, профилактика онкопатологии, правильная терапия фоновых и предраковых заболеваний.
Высокая частота встречаемости злокачественных процессов в шейке матки обусловлена, в первую
очередь, ее анатомическим строением. Особенность заключается в том, что в одном органе имеются два разных гистологических типа эпителия: цилиндрический (ЦЭ), выстилающий цервикальный канал, и многослойный плоский неороговевающий (ПЭ), локализующийся во влагалищной части цервикса. Место, где эти два вида ткани встречаются, называют переходной зоной, вызывающей большой интерес у клиницистов и имеющей важное значение, так как больший процент всей патологии шейки матки возникает именно в этой области. В зависимости от возраста она может иметь различную локализацию, что важно учитывать при осмотре и проведении дифференциальной диагностики [2]. С гистологической точки зрения, замену ЦЭ на ПЭ можно охарактеризовать как процесс метаплазии. Важно учитывать, что участки обоих видов эпителия сосуществуют в норме. Описано несколько механизмов возникновения переходной зоны. Возможна непосредственная дифференцировка полипотентных резервных клеток, находящихся на базальной мембране под ЦЭ в ПЭ. Иная точка зрения говорит о переходе клеток одного типа эпителия, в частности многослойного плоского, на зону другого (так называемое «перекрытие»). Может наблюдаться перекрытие выводных протоков желез эктопированными участками, вследствие чего наблюдается образование ретенционных кист, содержащих густой, вязкий секрет. Безусловно,
ГИНЕКОЛОГИЯ • онкология - П РДЧ
важно помнить о том, что если граница переходной зоны четкая, при обследовании не выявляется патологических изменений, то вышеописанные процессы являются физиологическими для женщин фертильного возраста [3].
Среди патологических состояний шейки матки выделяют:
• фоновые процессы, которые не являются предраковыми, но служат неблагоприятным фоном для развития более серьезных патологий, дисплазий. Для данной группы характерны сохранность строения ткани, правильная дифференцировка, созревание. К ней относятся гиперпластические, воспалительные и посттравматические состояния шейки матки;
• вторая группа — предраковые состояния. Здесь уже наблюдаются нарушения дифференцировки, деления и созревания клеток, то есть диспластические процессы различной степени выраженности;
• третья группа — непосредственно рак шейки матки [4].
На практике целесообразно выявлять группы риска по возможному развитию злокачественных заболеваний. Во-первых, это позволит специалисту проводить более тщательную диагностику, регулярное наблюдение, во-вторых, сама женщина будет информирована о безусловной важности периодического посещения врача, своевременного лечения и о возможных рисках при отсутствии таковых.
Одним из немаловажных факторов, способствующим развитию патологических процессов в цервиксе, являются воспалительные заболевания органов репродуктивной системы, при которых происходят необратимые изменения и нарушение обмена веществ в клетках, образуются дефекты, также может наблюдаться усиленная пролиферация эпителия [4].
На сегодняшний день одной из ведущих теорий, объясняющих механизм развития рака шейки матки, является вирусная теория, которая отводит важную роль в этиопатогенезе данного заболевания вирусу папилломы человека (ВПЧ); есть еще ряд вирусов, в частности, вирус простого герпеса 2 типа, однако они имеют меньшее значение [5].
Существуют различные механизмы передачи ВПЧ, однако основное значение имеет половой путь. При проникновении в клетки (характерная локализация поражения — базальный слой эпителия) микроорганизм оказывает цитопатогенное действие, при этом ядра укрупняются, принимают неправильную форму, приобретают гиперхромный характер. Данное явление носит название койлоцитоз, а измененные клетки именуются койлоцитами [5].
На начальном этапе за счет небольшого числа копий вируса ДНК возбудителя в базальном слое может не обнаруживаться, что говорит о латентном периоде инфек-
ции. В дальнейшем при определенных условиях может наблюдаться прогрессирование и развитие последующих стадий инфекционного процесса, появление характерных морфологических, клинических признаков. ВПЧ имеет множество различных типов, которые делят на группы в зависимости от их способности вызывать развитие рака; наиболее высокий онкогенный риск имеют 16, 18 и 31 типы. Имеются две формы существования генома вируса в пораженной клетке: внехромосомная (эписомальная) и интегративная формы [6].
Учитывая бессимптомный и самоограничивающийся характер ВПЧ-инфекций, большинство носителей не знают о своем положительном статусе, поскольку в большом числе случаев происходит самоэлиминация вируса в течение 2 лет. По оценкам, 80% сексуально активных людей будут иметь по крайней мере одну инфекцию ВПЧ за время их жизни [7].
Другим важным фактором риска развития патологии цервикса являются травматические повреждения, которые чаще всего возникают после родов и искусственных прерываний беременности — нарушается питание ткани, могут возникать рубцовые изменения, что является неблагоприятным фоном. Также весомое значение имеют нарушения в системе иммунитета и гормональные изменения, прием оральных контрацептивов, возрастные изменения, большое число беспорядочных половых связей и частая смена партнеров, наследственность [7]. Проведенные исследования не выявили увеличения частоты предраковых процессов и рака матки при использовании внутриматочных противозачаточных средств [8, 9].
Уже достаточно давно обсуждается роль курения как фактора риска развития злокачественных процессов шейки матки. Распространенность табакокурения в группе женщин с раком шейки матки в два раза выше, чем в общей популяции [10]. Было выявлено, что у 100% женщин в слизистой цервикса спустя 40 секунд от начала курения появляются производные никотина [10]. Риск развития рака шейки матки находится в прямой зависимости от длительности и активности табакокурения. Более того, было доказано, что имеется значительный риск развития рака шейки матки у некурящих женщин, чьи мужья имеют данную вредную привычку. Доказано, что вирусная нагрузка ВПЧ зависит от дозы табачного дыма. Так, в эксперименте на животных, у которых определялся генотип ВПЧ 16 и 31 типа, эпителий шейки матки обрабатывали конденсатом табачного дыма. При повышении дозы прямо пропорционально увеличивалась репликация вируса [11].
Наиболее часто встречающейся морфологической формой предрака шейки матки является дисплазия. Основой дисплазии является нарушение созревания, ати-пия, гиперплазия, структурные изменения клеток эпителия. В последние годы для описания вышеизложенного патологического процесса принято использовать термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (ЦИН,
или CIN), которая в зависимости от выраженности изменений имеет три степени тяжести [12].
Легкая дисплазия (I степень, CIN I) характеризуется изменениями в наиболее глубоких слоях эпителиального пласта, чаще [13] происходит регресс на фоне терапии или спонтанно, однако в определенном проценте случаев (10%) [13] может наблюдаться прогрес-сирование процесса в умеренную или выраженную дисплазию.
При умеренной дисплазии (II степень, CIN II) изменения затрагивают до двух третей всей толщи эпителия, имеются незначительные изменения ядерно-цитоплазматического отношения, в 20% возможен переход в III стадию, в 5% — непосредственно развитие рака [13].
Выраженная дисплазия (III степень, CIN III) характеризуется уже изменениями, затрагивающими подавляющее большинство клеток эпителия; также характерно появление ядер больших размеров, выраженный их полиморфизм, наличие патологических митозов. Диспластический процесс может быть стабильным, иметь прогрессирующее течение или регрессировать. Приблизительно 50% ЦИН [13] тяжелой степени может регрессировать спонтанно, однако индивидуальный прогноз течения процесса непредсказуем. Проходит около 10—20 лет от возникновения дисплазии шейки матки до развития рака [13].
Группой ученых во главе с М. Koeneman было выдвинуто предположение, что увеличение (амплификация) 3q26/hTERC может рассматриваться в качестве генетического маркера и прогнозировать течение тяжелой дисплазии. В ходе проведенного исследования было выяснено, что отсутствие увеличения 3q26/hTERC в динамике может говорить о высоком потенциале регресса патологических изменений шейки матки [14]. Необходимо понимать, что развитие предраковых изменений и карцином шейки матки основано на сложном комплексном взаимодействии вируса (ВПЧ) и макроорганизма, в котором онкогенные свойства патогена в совокупности с иммунной системой человека влияют на клеточные процессы, что в конечном итоге приводит к трансформации клеток. Было идентифицировано несколько важных моментов, выявляющихся на молекулярном уровне: вирусная ДНК-интеграция и повышенная регуляция (upregulation) теломеразы. Однако ни один из данных процессов не был определен как критический, то есть не являлся точкой невозврата. Так, повышение регуляции теломеразы не наблюдается при всех тяжелых ЦИН или раке шейки матки. Таким образом, в ходе проведенного анализа был сделан вывод, что прогнозирование течения дисплазий скорее будет основано не только на исследовании молекулярно-генетических маркеров, а скорее на их определении в сочетании с оценкой параметров вируса и состояния организма человека. Следовательно, имеется необходимость объединения опре-
деления hTERC и других прогностических биомаркеров [15, 16].
Группой специалистов во главе с Ш. Ша, И. С. Сидоровой на базе гинекологического отделения одной из московских больниц было проведено исследование, в ходе которого выявлялись наиболее частые факторы риска, приводящие к развитию патологии шейки матки, а также наиболее часто встречающиеся с ней различные коморбидные состояния [17]. Было установлено, что у женщин, имеющих заболевания органов репродуктивной системы (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия), а особенно сочетания данных состояний, намного чаще встречаются изменения шейки матки патологического характера. Причем при сочетанной патологии процесс в цервиксе представлен преимущественно интраэпиелиальной неоплазией I и II степени, а при монопатологии — доброкачественными процессами. Результаты анализа полученных данных в очередной раз проиллюстрировали негативное влияние таких факторов, как беспорядочные половые связи, перси-стирующие инфекции урогенитального тракта, травматические повреждения шейки. У исследуемых пациенток в анамнезе имелись герпетическая, хламидийная и папилломавирусная инфекции (соответственно 26,7%, 20,7%, 48,3%). Интересен тот факт, что наибольшая частота встречаемости ВПЧ высокого онкогенного риска была определена у женщин, имеющих сочетанную патологию органов репродуктивной системы [17].
Л. Д. Андосова с группой коллег в ходе своего исследования пыталась выявить корреляцию между патологическими изменениями эпителия шейки матки и нарушением влагалищного микробиоценоза [18]. Было выявлено, что снижение числа Lactobacillus acidophilus в сочетании с увеличением условно-патогенных микроорганизмов, в большинстве случаев представленных анаэробными микроорганизмами, в том числе дрож-жеподобными грибами рода Candida, ассоциировано с внутриэпителиальными поражениями цервикса [18]. В качестве скрининг-метода, позволяющего выявить изменения эпителия шейки матки, используется тест Папаниколау (ПАП-тест). Для эффективной диагностики и снижения частоты ложноотрицательных результатов крайне важно правильно выполнить забор материала на исследование. Анализ рекомендуется проводить не реже одного раза в 6 месяцев, особенно у женщин после 30 лет, а также при наличии факторов, увеличивающих риск развития рака шейки матки.
В последние годы все больше говорят о целесообразности проведения генетических и молекулярных исследований наряду с проведением цитологического анализа. Как говорилось выше, важную роль в интра-эпителиальной дисплазии цервикса играют гены hTERC и др. FISH-анализ позволяет выявить нарушения на генетическом уровне и оценить риск прогрессии диспла-стического процесса в рак. Было отмечено, что даже при нормальных результатах ПАП-теста в сочетании
№4 (74) • 2020
www.akvarel2002.ru
ГИНЕКОЛОГИЯ • онкология - п рдч —
в 2015 году. Среди невакцинированных женщин показатель распространенности ВПЧ в 2015 году не отличался от такового до введения вакцинации [21].
Итак, с целью снижения заболеваемости раком шейки матки необходимо активизировать раннюю и эффективную диагностику предраковых изменений. Для этого необходимо выделять группы риска, требующие особого контроля, использовать скрининговые методы диагностики, а также новейшие молекулярно-генетические методы [22]. При выявлении патологических изменений необходимо осуществлять постоянное динамическое наблюдение. Профилактика занимает особое место в мероприятиях по уменьшению заболеваемости. Доказано, что ВПЧ способствует развитию рака шейки матки, поэтому вакцинация достоверно помогает предупредить заражение онкогенными типами вируса. Все вышеперечисленное будет способствовать обеспечению сохранения здоровья женского населения и его репродуктивных возможностей.
литература
1. Покуль Л. В., Матвеева Э. В. Предикторы цервикальных неоплазий (обзор литературы) // Доктор.Ру. — 2015. — №2 (12). — С. 18—24.
2. Абусуева З. А., Хашаева Т. Х., Меджидова З. А. Патология шейки матки (лекция) // Вестник ДГМА. — 2015. — №3 (16). — С. 33—36.
3. Мейскенс Ф. М., Пател Д. Рак шейки матки. Причина и профилактика // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. — №4. — С. 58—63.
4. Голуб Е. В., Михайлова Г. Ф., Шкаврова Т. Г., Цепенко В. В. Прогностическая значимость метода флюоресцентной in situ гибридизации при неопластических изменениях шейки матки // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. — 2016. — №1. — С. 78—81.
5. Moody C. A., Laimins L. A. Human papillomavirus oncoproteins: pathway to transformation // Nat. Rev. Cancer. — 2010. — 10 (8). — P. 550—560.
6. Stanley M. A. Epithelial cell responses to infection with human papillomavirus // Clin. Microbiol. Rev. — 2012. — 25 (2). — P. 215—222.
7. Цхай В. Б., Круглова Д. Ю., Савченко А. А. Эффективность цитологического скрининга и вакцинации против вируса папилломы человека в профилактике рака шейки матки // Сибирское медицинское обозрение. — 2011. — №1. — С. 25—32.
8. Петров Ю. А. Состояние эндо- и эктоцервикса женщин, применяющих внутриматочную контрацепцию // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — №6. — С. 7.
9. Петров Ю. А. Воздействие продолжительной внутриматочной контрацепции на эндометрий // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — №5. — С. 6.
10. Левшин В. Ф., Завельская А. Я. Факторы риска и профилактика рака шейки матки // Вопросы онкологии. — 2017. — №3 (63). — С. 506—516.
11. Wei L., Griego A.M., Chu M., Ozbun M.A. Tobacco exposure results in increased E6 and E7 oncogene expression, DNA damage and mutation rates in cells maintaining episomal human papillomavirus 16 genomes // Carcinogenesis. — 2014. — Vol. 35 (10). — P. 2373—2381.
12. Бахлаев И. Е. Рак шейки матки в Карелии. Министерство образования и науки Российской Федерации. — Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2012. — С. 200—203.
13. ВОЗ. Комплексная борьба с раком шейки матки. — 2012. — 290 с.
14. Koeneman M. M., Ovestad I. T., Emiel A., Janssen M. Gain of chromosomal region 3q26 as a prognostic biomarker for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: literature overview and pilot study // Pathology and oncology research. — 2018. — V. 1. — P. 1—9.
15. Chen S., Yang Z., Zhang Y., Qiao Y. Genomic amplification patterns of human telomerase RNA gene and C-MYC in liquid-based cytological specimens used for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia // Diagn. Pathol. — 2012. — 7 (1). — P. 40—52.
16. Xiang L., Yang H., Li J., Wu X., Zhou X. Different amplification patterns of the human telomerase RNA gene in invasive cervical carcinomas and cervical intraepithelial neoplasia grade III // Diagn. Cytopathol. — 2012. — 40 (10). — P. 849—855.
17. Ша Ш., Сидорова И. С., Унанян А. Л. Клинико-анамнестическая характеристика больных с доброкачественными и предраковыми процессами шейки при сочетанной патологии матки // Акушерство, гинекология, репродукция. — 2012. — №1. — С. 23—26.
18. Андосова Л. Д., Качалина О. В. Изменения вагинальной микробиоты у женщин с заболеваниями шейки матки // Казанский медицинский журнал. — 2012. — №1. — С. 76—79.
19. Dittus J. L., Dudley B. S., Upender M., Endress G. A. Cervical adenocarcinoma identification by testing for chromosomal abnormalities // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2013. — V. 137. — P. 1829—1831.
20. Koeneman M. M., Kruitwagen R. F., Nijman H. W., Slangen B. F., Van Gorp T., Kruse A. J. Natural history of high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a review of prognostic biomarkers // Expert Rev. Mol. Diagn. — 2015. — 15 (4). — P. 527—546.
21. Petra J., Woestenberg M. S., Johannes A. Assessment of herd effects among women and heterosexual men following gerls-only HPV 16/18 vaccination in the Netherlands: a repeated cross-sectional study // International journal of cancer. — 2018. — V. 1. — P. 13—17.
22. Горяева А. Э., Петров Ю. А. Скрининг рака шейки матки // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2018. — №4. — С. 171 — 175.
авторская справка
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ).
Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ;
e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru.
Блесманович Анна Евгеньевна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.
Багновская Анжела Геннадьевна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.
с увеличением числа копий hTERC в эпителии шейки матки в определенном числе случаев развивался рак, причем, что является очень важным, после короткого латентного периода. Высокая стоимость генетического анализа не позволяет в настоящее время внедрить его в скрининг-программу, однако у определенной группы пациенток его применение является вполне оправданным и эффективным [19, 20].
Безусловно, одной из важнейших мер профилактики рака шейки матки является вакцинация против ВПЧ, которая в ряде стран включена в национальные программы иммунизации. Анализ эффективности применения вакцины в Нидерландах (введена с 2009 года) показал, что процент вакцинированных женщин увеличился с 2,3% в 2009 году до 37% в 2015 году. Среди всех лиц женского пола показатель распространенности ВПЧ 16 и 18 типов снизился с 23% до вакцинации до 15% в 2015 году. Среди гетеросексуальных мужчин показатель распространенности ВПЧ снизился с 17% до вакцинации до 11%
