CC BY
22
1ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия; Центральное поликлиническое отделение МБУЗ «Химкинская центральная клиническая больница», Химки, Россия
115522 Москва, Каширское шоссе, 34А; 2141400 Московская область, Химки, ул. Чкалова, 2/21
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2Central Polyclinic Department, Khimki Central Clinical Hospital, Khimki, Russia 134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 22/21, Chkalov St., Khimki, Moscow Region 141400
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев; murawyu@mail.ru
Contact: Yuri Muravyev; murawyu@mail.ru
Поступила 05.11.14
Освещение данных о безопасности лекарственных препаратов в медицинской литературе
Муравьев Ю.В.1, Муравьева Л.А.2
Обсуждается целесообразность применения стандартов, одобренных редколлегиями ряда медицинских журналов, для оригинальных статей о лечебном действии лекарственных препаратов, в том числе и антиревматических, поскольку это важно для анализа их безопасности.
Ключевые слова: безопасность лекарственного препарата; неблагоприятное событие; стандарты отчетов о клинических исследованиях; рандомизированные клинические исследования; ревматоидный артрит. Для ссылки: Муравьев ЮВ, Муравьева ЛА. Освещение данных о безопасности лекарственных препаратов в медицинской литературе. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):346—349.
DRUG SAFETY DATA COVERAGE IN MEDICAL LITERATURE Muravyev Yu.V.1, Muravyeva L.A.2
The paper discusses whether it is expedient to use the standards approved by the editorial staff of a number of medical journals for original articles on the therapeutic effect of drugs, including antirheumatic agents since this is of importance for the analysis of their safety.
Keywords: drug safety; unfavorable event; standards for reports on clinical trials; randomized clinical trials; rheumatoid arthritis.
For reference: Muravyev YuV, Muravyeva LA. Drug safety data coverage in medical literature. Nauchno-praktich-eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;53(3):346—349 (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-346-349
Представление потребителей о любом лекарственном препарате зависит от доступности для их понимания опубликованных в оригинальных статьях результатов клинических исследований вообще и рандомизированных в частности [1], поскольку рандомизированные клинические исследования (РКИ) в настоящее время считаются основой доказательной медицины. Однако анализ опубликованных в медицинской печати данных ряда РКИ, посвященных изучению не только эффективности, но и безопасности лекарственных препаратов, обнаружил ряд особенностей, очевидно связанных с неоднозначным пониманием терминологии изучаемых вопросов, в основном касающихся безопасности. Рассмотрим их на примере применения ме-тотрексата (МТ) при ревматоидном артрите (РА).
Что же такое безопасность лекарственного препарата и как ее оценивать? Ответ только на первую часть вопроса можно найти в статье 4 Федерального закона Российской Федерации «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. №86-Ф3, где указано, что безопасность лекарственных средств — это «характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью», а эффективность лекарственных средств — «характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни». В то же время не дано никаких пояснений относительно «оценки рис-
ка причинения вреда здоровью», что по сути делает невозможной оценку безопасности лекарственных средств, а на самом деле — лекарственных препаратов, поскольку согласно той же статье 4 «лекарственные препараты — дозированные лекарственные средства, готовые к применению», а «лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий».
Двенадцать лет спустя, ознакомившись со статьей 4, в которой отражены основные понятия, используемые в Федеральном законе Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», можно было узнать, что ответ на обсуждаемый вопрос не изменился:
«23) безопасность лекарственного средства — характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью;
24) эффективность лекарственного препарата — характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание беременности».
Из вышеизложенного следует, что безопасность лекарственного средства — характе-
ристика, основанная на сравнительном анализе его эффективности, т. е. «характеристики степени положительного влияния...», и риска причинения вреда здоровью, но отсутствие информации о методологии такого сравнительного анализа делает невозможным его проведение.
В современном независимом профессиональном справочном ежегодном издании «Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система)», которое должно удовлетворять потребность врачей в информации о назначении лекарственных препаратов и способствовать рациональному, экономически эффективному и безопасному их применению, также не дано определение безопасности, однако обсуждается, что «включает в себя» мониторинг безопасности [2].
На самом деле безопасность — это реальные данные об отсутствии вреда. Термин часто ошибочно применяют, когда просто нет данных о вреде [3]. Вредом считают все возникшие неблагоприятные последствия лекарственного лечения, т. е. значение термина «вред» прямо противоположно значению термина «польза», это антонимы. Поэтому, оценивая лекарственный препарат, необходимо анализировать как его пользу, так и вред.
Следует отметить, что когда в русскоязычной медицинской литературе пишут о безопасности лекарственных препаратов, обычно используют термин «переносимость». В «Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств» нет определения переносимости, но имеется определение термина «непереносимость» — неблагоприятные побочные реакции (НПР) лекарственных средств, связанные с фармакологическими свойствами биологически активных веществ, входящих в состав препарата, и возникающие при использовании в субтерапевтических и терапевтических дозах. При этом указано, что непереносимость относится к НПР типа В, особенностью которых является то, что их трудно предвидеть и обычно они выявляются при обращении на рынке [2]. Одно из значений слова «перенести» — выдержать, вытерпеть, испытать [4].
За рубежом ряд ученых, специально изучающих МТ, под оценкой безопасности Assessment of safety) понимают изучение терпимости (tolerability) [5], т. е. по сути применяют аналогичный термин. При этом, проводя сравнительное многоцентровое рандомизированное шестимесячное двойное слепое изучение терпимости (одна из задач) разных форм МТ у 383 больных РА (193 получали МТ подкожно и 190 — перорально в течение 6 мес), они у всех больных, получивших хотя бы одну дозу препарата, оценивают случаи неблагоприятных событий (НС) [adverse events], серьезных НС [serious adverse event], отмен из-за НС [adverse event leading to withdrawal], нарушений, выявляемых при помощи лабораторных тестов, и кратко излагают эти данные в таблице, где одной отдельной строкой упоминаются НС, возможно связанные с изучаемым препаратом [adverse event possibly related to study drug], т. е. неблагоприятные реакции (НР). Около десяти лет назад мы уже писали об отличии НР от НС [16]. Особенностями представленного материала можно считать:
1. Использование обобщающих терминов — «МТ был вполне терпим» («MTX was well tolerated») и «частота НС во всех группах была сходной»
(«The rate of adverse events was similar in all groups»).
2. Отсутствие информации о том, как собирались данные о НС.
3. Отсутствие данных о числе больных с одним и множественными НС.
4. Отсутствие информации о сроках возникновения НС, их продолжительности и дозах (разовой, суточной) МТ у пострадавших больных.
5. Указание на специфичность только умеренных НС, наблюдавшихся у 3% и более больных.
6. Отсутствие сведений об оценке причинно-следственной связи НС с лечением МТ
7. Отсутствие информации о повторных НС.
8. Отсутствие спецификации НС, явившихся причиной отмены МТ, хотя их было больше в группе, получавшей МТ подкожно, но при этом не указана статистическая значимость.
9. Отсутствие данных для каждого типа НР (время возникновения, продолжительность, доза препарата, тактика ведения).
10. Отсутствие указаний на средние и предельные отклонения изучаемых показателей аланиновой аминотрансферазы.
11. Отсутствие данных о гематологических изменениях.
12. Отсутствие информации о сопутствующей лекарственной терапии у этих больных, т. е. о возможности взаимодействия разных групп лекарственных препаратов с МТ
Изучение результатов другого многоцентрового наблюдательного перекрестного ретроспективного исследования, в котором оценка безопасности была основной целью лечения 2975 больных РА (415 получали комбинированное лечение МТ и лефлуномидом — ЛЕФ, 1552 — монотерапию МТ, 217 — монотерапию ЛЕФ, 791 — ни один из этих препаратов) [6], выявило аналогичные особенности.
Еще в одном многоцентровом клиническом исследовании 610 больных с недавно возникшим РА в течение первых 4 мес лечения получали МТ 25 мг/нед и высокую дозу преднизона (60 мг/сут) с быстрым ее снижением (до 7,5 мг/сут) к 7-й неделе, отсутствуют [7]:
1) данные для каждого типа НР: время возникновения, продолжительность, кумулятивная доза препарата;
2) указания как на средние, так и на предельные отклонения изучаемых показателей печеночных ферментов, а также градация их тяжести;
3) указания на тактику ведения больных с НР вообще и потребовавшими отмены, в частности;
4) указания на возможность возобновления терапии МТ после купирования НР;
5) результаты исследования функциональных проб почек.
В следующем, двухлетнем проспективном рандомизированном плацебоконтролируемом, двойном слепом многоцентровом исследовании сочетанного применения низких доз преднизолона и МТ при недавно возникшем РА проводилась ежемесячная оценка, согласно стандартному списку известных НР, связанных с предни-золоном и МТ [8]. При этом было дано необычное определение: тяжелое НС (severe adverse events) — это любое
неблагоприятное медицинское событие, приводящее к госпитализации или смерти. Общепринято такие НС называть не тяжелыми, а серьезными (serious). Отмечая, что не было клинически значимых различий по числу и типу НС, приведших к выходу из исследования в течение первого и второго годов лечения, авторы не приводят никаких конкретных цифр. Достаточно большим подгруппам больных в связи с недостаточным лечебным эффектом был добавлен адалимумаб, что не нашло никакого отражения при оценке НС. Кроме того, в изучаемых группах невозможно сравнить НС, включая инфекции. Работа также не лишена уже перечисленных выше особенностей, касающихся отсутствия: данных для каждого типа НС [время возникновения, продолжительность, доза (разовая, кумулятивная) препарата, тактика ведения]; указаний как на средние, так и на предельные отклонения изучаемых показателей печеночных ферментов, кре-атинина, показателей периферической крови, а также градации их тяжести; указаний на тактику ведения больных с НС вообще и потребовавшими отмены препарата, в частности; указаний на возможность возобновления терапии МТ после их купирования; оценки причинно-следственной связи НС с изучаемыми препаратами.
В следующем рандомизированном многоцентровом двухлетнем двойном слепом исследовании лечения недавно возникшего РА комбинацией адалимумаба и МТ в сравнении с монотерапией адалимумабом и МТ безопасность оценивалась мониторированием неблагоприятных событий и регулярным измерением лабораторных показателей [9]. НС оказались сопоставимыми по частоте и наблюдались соответственно у 97,8; 95,6 и 95,3% больных. В таблице, суммирующей НС, возникшие в период лечения, отсутствует информация о повышении уровней печеночных трансаминаз, диспепсии, цитопениях, хотя больные ранее не получали МТ В то же время представлены данные по частоте НС из расчета на 100 пациенто-лет. В тексте описательно представлены данные о серьезных инфекциях, однако причинно-следственная связь с подозреваемым препаратом даже не обсуждается. Так же как и в перечисленных выше работах, отсутствует информация о данных: для каждого типа НС (время возникновения, продолжительность, доза препарата — разовая, кумулятивная); по тактике ведения больных с НС вообще и потребовавшими отмены, в частности; касающихся возможности возобновления терапии МТ после купирования НС.
Аналогичные особенности отмечены нами и в ряде других работ, посвященных изучению применения МТ при РА в исследованиях: рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом [10], двойном слепом двухлетнем рандомизированном многонациональном [11] и рандомизированном [12].
ЛИТЕРАТУРА
1. Rennie D. CONSORT revised — improving the reporting of randomized trials. JAMA. 2001;285:2006-7. doi: 10.1001/jama.285.15.2006
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XIV. Москва: Эхо; 2012. 996 с. [Federal'noe rukovodstvo po ispol'zovaniyu lekarstvennykh sredstv (formulyarnaya sistema) [Federal guidelines on the use of drugs (formulary system)]. Issue XIV. Moscow: Ekho; 2012. 996 p.].
3. Ioannidis JP, Evans SJ, Gotzsche PC, et al.; CONSORT
Поэтому целесообразно одобрить позицию редколлегий ряда медицинских журналов, утвердивших стандарты отчетов о клинических исследованиях (Consolidated Standardsof ReportingTrials) CONSORT [2, 13]. Представляется, что эти стандарты (возможно, в адаптированном варианте) следует применять и российским ученым, публикующим оригинальные статьи о лечебном действии лекарственных препаратов, в том числе и антиревматических, поскольку они важны для анализа данных относительно их безопасности:
• Отражать в заглавии статьи, задачах и методах исследования информацию о том, что будет изучаться вред лекарственного препарата, если вред был одним из основных объектов исследования. В исследованиях, которые не были посвящены изучению данных о вреде, раздел «методы» должен содержать соответствующее объяснение.
• Сообщать, используются ли стандартизованные или валидированные показатели оценки НС, поскольку уже разработаны соответствующие стандартизованные шкалы [14].
• Рассчитывать абсолютный риск для каждого типа НС (тип и степень выраженности в каждой подгруппе) и представлять соответствующие показатели повторных НС, их продолжительность и выраженность.
• Оценивая НС, руководствоваться теми же принципами, согласно которым проводится анализ эффективности.
• Проводить анализ причинно-следственной связи НС с подозреваемым лекарственным препаратом
[15].
Таким образом, наши дискуссионные предложения представлены с единственной целью — улучшить качество информации о вреде лекарственных препаратов (на примере лечения МТ больных РА), которая по-прежнему остается «загадкой, завернутой в тайну, помещенную внутрь головоломки», не только в отчетах РКИ, но и в обычной клинической практике.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
Group. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the CONSORT statement. Ann Intern Med. 2004;141(10):781—8. doi: 10.7326/0003-4819-141-10200411160-00009
4. Ожегов СИ. Словарь русского языка. Под ред. НЮ Шведовой. 17-е изд. Москва: Русский язык; 1985. 797 с. [Ozhegov SI. Slovar'russkogo yazyka [Russian dictionary]. NYu. Shvedova, editor. 17th ed. Moscow: Russkii yazyk; 1985. 797 p.].
5. BraunJ, Ka stner P, Flaxenberg P, et al.; MC-
MTX.6/RHStudyGroup. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum. 2008;58(1):73-81. doi: 10.1002/art.23144
6. Bird P, Griffiths H, Tymms K, et al. The SMILE study - safety of methotrexate in combination with leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013;40(3):228-35. doi: 10.3899/jrheum.120922. Epub 2013 Jan 15.
7. Wevers-de Boer K, Visser K, Heimans L, et al. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1472-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200736. Epub 2012 Mar 8.
8. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, et al.; Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort Study Group. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012;56(5):329-39. doi: 10.7326/0003-4819-156-5201203060-00004
9. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al.
The PREMIER study: A multicenter, randomized, doubleblind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37. doi: 10.1002/art.21519
10. Van Dongen H, van Aken J, Lard LR, et al. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid
arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1424-32. doi: 10.1002/art.22525
11. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1870-7. doi: 10.1136/ard.2008.101121
12. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3432-43. doi: 10.1002/art.20568
13. Moher D, Schulz KF, Altman D; CONSORT Group (Consolidated Standards of Reporting Trials). The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. JAMA. 2001;285(15):1987-91. doi: 10.1001/jama.285.15.1987
14. Woodworth T, Furst DE, Alten R, et al. Standardizing assessment and reporting of adverse effects in rheumatology clinical trials II: the Rheumatology Common Toxicity Criteria v.2.0.
J Rheumatol. 2007;34(6):1401-14.
15. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30(2):239-45. doi: 10.1038/clpt.1981.154
16. Муравьев ЮВ, Муравьева ЛА. Почему проблема неблагоприятных реакций на лекарственные препараты далека от решения? Клиническая фармакология и терапия. 2006;(1):59-64 [Murav'ev YuV, Murav'eva LA. Why is the problem of adverse reactions to drugs is far from the solution? Klinicheskayafarmakologiya i terapiya. 2006;(1):59-64 (In Russ.)].
