CC BY
94
of radial access and comparison of outcomes to femoral access in percutaneous coronary intervention/ the National Cardiovascular Data Registry (2007-2012). Circulation. 2013;127:2295-2306. [PubMed] 3. Kotowycz MA, Johnston KW, Ivanov J, Asif N, Al-moghairi AM, Choudhury A, Nagy CD, Sibbald M,
Chan W, Seidelin PH, Barolet AW, Overgaard CB, Dzavik V. Predictors of radial artery size in patients undergoing cardiac catheterization: insights from the Good Radial Artery Size Prediction (GRASP) study/ Can J Cardiol. 2014 Feb;30(2):211-6. doi: 10.1016/j.cjca.2013.1L02L Epub 2013 Nov 23.
ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ ИЗ РАННИХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ Т-КЛЕТОК У ДЕТЕЙ: ДИАГНОСТИКА И
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ
Федюкова Юлия Геннадьевна
Врач-гематолог отделения онкологии/гематологии и интенсивной химиотерапии
Детской городской больницы №1, г. Санкт-Петербург Бойченко Эльмира Госмановна
Доктор медицинских наук, заведующая отделением онкологии/гематологии и интенсивной химиотерапии Детской городской больницы №1, г. Санкт-Петербург
Попов Александр Михайлович
Кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией клеточной иммунологии и иммуногенеза, Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии
имени Дмитрия Рогачева, г. Москва Карачунский Александр Исаакович Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, профессор кафедры онкологии и гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России,
г. Москва
АННОТАЦИЯ
Целью настоящего исследования было установить особенности клинического течения ETP-ОЛЛ и его исходы у детей, которые получали лечение в соответствии с протоколами ОЛЛ-МБ 2008 и ОЛЛ-МБ 2015 за период с апреля 2011 по ноябрь 2017гг. В анализ было включено 19 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 16 лет. Наше исследование показало, что пациенты с ETP-ОЛЛ имеют неблагоприятный прогноз, связанный как с плохим ответом на индукционную терапию, так и с высокой частотой развития рецидива заболевания. Полученные результаты требуют дальнейшего изучения клинико-лабораторных особенностей пациентов с ETP-лейкемией с целью выработки оптимального терапевтического плана.
ABSTRACT
Our present study was aimed to determine the clinical characteristics of pediatric ETP-ALL patients treated from April 2011 till November 2017 according to ALL Moscow-Berlin protocol and their outcome a total of 19 patients aged 6 months to 16 years were included. Our overall data still demonstrate the unfavorable prognosis of ETP-ALL patients due to poor induction therapy response and high relapse rate.
Ключевые слова: дети, острый лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток, Т-ОЛЛ, ответ на терапию
Key words: children, early T-cell precursor leukemia, therapy response.
Введение
Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ)- злокачественное клональное заболевание костного мозга, биологическим субстратом которого являются незрелые Т-клетки [3, с. 176]. ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ETP-ОЛЛ от англ. early T-precursor) представляет собой подтип Т-ОЛЛ и встречается с частотой 5 -15% от всех случаев Т-ОЛЛ [9, с. 126, 19, с. 114]. Популяция ранних Т-клеток-предшественников - это клетки, мигрирующие из костного мозга в тимус на ранних стадиях развития [1, с. 1027, 2, с. 765], которые имеют уникальный иммунофенотип, сохраняют некоторые признаки, характерные для стволовой клетки, и способность дифференцироваться в клетки Т-линейной, NK-, миелоидной, но не В-ли-нейной направленности [2, с. 766, 8, с. 360].
Для пациентов с ЕТP-ОЛЛ характерно то же распределение по полу и возрасту, что и для пациентов с Т-ОЛЛ. Средний возраст заболевания составляет около 12 лет, большинство случаев диагностируются в возрасте старше 10 лет [8, с. 361, 5, с. 213]. Соотношение по полу в группе (мальчики/девочки) составляет 4:1 [8, с.361, 5, с. 213]. Центральная нервная система вовлекается примерно в 12% случаев [8, с. 361, 5, с. 214]. Отличительными чертами ETP-ОЛЛ считаются относительно низкое количество лейкоцитов на момент постановки диагноза [4, с. 213, 10, с. 418, 15, с. 423], а также относительно редкое увеличение средостения.
Диагноз ЕТР-ОЛЛ устанавливается на основании данных проточной цитофлуориметрии.
Большинство пациентов с ETP-ОЛЛ имеют нормальный кариотип [1, с. 1030]. Моноклональ-ные перестройки генов Т-клеточного рецептора встречаются с одинаковой частотой у пациентов с ETP-ОЛЛ и других вариантах Т-ОЛЛ (71%) [1, с. 1030, 20, с. 160].
ETP-ОЛЛ имеет низкую частоту характерных для Т-ОЛЛ генетических повреждений, таких как делеции гена CDKN2A/B и активирующие мутации гена NOTCH1. При ETP-ОЛЛ преобладают мутации, типично ассоциированные с патогенезом острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) и мутации в гене IKZF1, обнаруживаемые при В-линейном ОЛЛ высокого риска [2, с. 766, 6, с. 1088, 7, с. 32, 11, с. 475, 12, с. 55, 13, с. 220, 14, с. 299].
ETP-ОЛЛ характеризуется плохим инициальным ответом на химиотерапию и высокой вероятностью развития рецидива заболевания [19, с. 116, 5, с. 150], что было показано в исследованиях St Jude Children's Research Hospital и Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatría (AIEOP). В исследовании Coustan-Smith E et al. 10-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) детей с ETP-ОЛЛ составила 22% и 19%, cоответственно [5, с. 150]. При остальных вариантах Т-ОЛЛ БСВ и ОВ равнялась 69% и 84%, соответственно [5, с. 150]. Подобные результаты описаны и другими исследовательскими группами [8, с. 360, 4, с. 215, 10, с.419]. Однако встречаются клинические исследования, в которых не показано существенной разницы БСВ и ОВ между ETP-ОЛЛ и классическими вариантами Т-ОЛЛ [1, с. 1031, 15, с. 423]. Так, PatricK K. et al. описывает БСВ 76,7% при ETP-лейкемии и 84,6% при других подгруппах Т-ОЛЛ, ОВ 82,4% и 90,9%, соответственно [15, с. 423]. Причины, по которым выживаемость пациентов с ETP-ОЛЛ в данных исследовательских группах так разнится, не вполне понятны. Различия терапевтических протоколов, применяемых разными группами исследователей, а также характеристики пациентов, вошедших в исследования, безусловно, могут частично объяснить эту разницу [7, с. 35]. Общим для всех исследовательских групп является высокая вероятность развития рецидива у детей с ETP-ОЛЛ [1, с. 1032, 5, с. 151]. Среди рецидивов при ETP-ОЛЛ преобладали изолированные костномозговые, в то врем как при не ETP-ОЛЛ - экстрамедуллярные [15, с. 423, 16, с. 172].
Данная ситуация требует оптимизации лечения детей с ETP-ОЛЛ. Проведение аллогенной траснсплантации гемопоэтичеких стволовых клеток (ТГСК) может значительно улучшить прогноз у пациентов данной группы [8, с. 362, 17, с. 5746]. Потенциально перспективным для лечения ETP-ОЛЛ является использование таргетных препаратов: руксолитиниб, блокаторы тирозин-киназ [18, с. 255], BCL-2 специфические ингибиторы. Иммунотерапия с использованием вакцины против продуктов гена WT-1 также может быть использована для лечения пациентов с рецидивом ETP-ОЛЛ с гиперэкспрессией WT-1 [18, с. 256].
Пациенты и методы исследования
Проведен ретроспективный анализ историй болезни детей с диагнозом ETP-ОЛЛ в возрасте от 6 месяцев до 16 лет, которые получали лечение в клиниках-участницах кооперативного исследования ОЛЛ-Москва-Берлин за период с апреля 2011 по ноябрь 2017гг.: ФГБУ «НмИц ДГОИ им. Дмитрия Рогачева», ГБУЗ ДГБ№1 г. С.-Петербург, ГБУЗ «Брянская областная детская больница», ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница», ГБУЗ «Оренбургский областной клинический диспансер», ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница№1» г. Екатеринбурга. Диагноз острого лейкоза устанавливался на основании стандартного морфологического и цитохимического исследований, данных проточной цитометрии, цитогенетиче-ского и молекулярно-генетического исследований. Проточная цитометрия образцов костного мозга выполнялась на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». Иммунофенотипическими критериями ЕТР-ОЛЛ, согласно Coustan-Smith E., считались следующие:
1. верифицированная принадлежность опухолевых клеток к Т-линии (внутриклеточная экспрессия CD3);
2. Отсутствие экспрессии CD1a (менее 20% позитивных клеток) и CD8;
3. Низкая экспрессия CD5 (доля позитивных опухолевых клеток менее 75%);
4. Экспрессия (более 20%) как минимум одного из следующих маркеров CD117, CD34, ^А-DR, CD33, CD13, CD11b, CD65 [7, 8, 11].
Лечение пациентов осуществлялось в соответствии с протоколами ОЛЛ-МБ 2008, ОЛЛ-МБ 2015, AML-BFM-2004, ОМЛ-ММ-2006, ALL-REZ-BFM-2002.
Результаты
1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов
В анализ было включено 19 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 16 лет (медиана 9 лет), из них 13 (70%) мальчиков и 6 (30%) девочек. Соотношение по полу составило 2,2:1. Уровень лейкоцитов в дебюте заболевания колебался от 1,1х109/л до 390,0х109/л. У 5 пациентов (26%) имела место большая опухолевая масса (лейкоцитоз более 100,0х109/л, гепатоспленомегалия). Поражение средостения было описано у одного ребенка (5,2%), поражение ЦНС - у четырех (21%).
У большинства пациентов (п=13, 74%) был определен ТО иммунологический вариант ОЛЛ. Иммунологический профиль также характеризовался коэкспрессией миелоидных маркеров CD13, CD33 у 36% больных. У 52% определялся маркер CD117.
При цитогенетическом исследовании образцов костного мозга нормальный кариотип был выявлен у 6 больных (31%). У 13 детей (69%) были обнаружены различные изменения кариотипа опухолевых клеток: комплексные хромосомные перестройки (п=4, 21%), трисомия 8 хромосомы (п=1, 5,2%), t (7;10), t (12;13) (п=1, 5,2%) в сочетании с ^1)^36^21) (п=1, 5,2%). У 10 пациентов (53%) молекулярно-генетических перестроек выявлено не
было. У одного пациента (5,2%) обнаружена перестройка генов T-клеточного рецептора. Сведений о результатах молекулярно-биологических исследований у 9 пациентов получено не было. 2. Анализ клинических исходов Лечение по протоколам ОЛЛ-МБ 2008 и 2015 проводилось 13-ти пациентам. Распределение по терапевтическим группам выглядело следующим образом: 46% пациентов получали терапию по протоколу ОЛЛ-МБ 2008 и относились к промежуточной группе риска; среди пациентов, получавших терапию по протоколу ОЛЛ-МБ 2015, в группе низкого риска Т-ОЛЛ было 3 ребенка (23%), группе промежуточного риска Т-ОЛЛ 4 (31%). Наше исследование имело ряд ограничений, связанных с тем, что изучаемая медицинская документация, представленная различными клиниками, не всегда была полной.
Этап индукционной терапии Хороший ответ на профазу дексаметазоном на 8 день терапии индукции (бласты периферической крови менее 1000 в мкл) наблюдался у 7 из 13 пациентов (54%). На 15 -й день терапии у 6-ти из 7-ми пациентов, достигших хорошего ответа на циторе-дуктивную профазу, количество бластов в костном мозге составило менее 20%. В группе хорошего ответа на циторедутивную профазу, на 36 день терапии индукции 5 пациентов из 7 достигли полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР). У двух пациентов, не достигших ПКГР по окончании индукционной терапии, была диагностирована трансформация в острый миелобластный лейкоз.
В группе плохого ответа на циторедуктивную профазу было 3 пациента (23%). Один пациент с плохим ответом на профазу дексаметазоном на 15-й день терапии индукции был переведен группу высокого риска. Остальные два пациента продолжили терапию в исходной группе риска и на 36 день достигли ПКГР.
В группе с неизвестным ответом на циторедук-тивную профазу (n=3, 23%) все пациенты достигли ПКГР по окончании терапии индукции.
Таким образом, оценивая общий ответ на терапию индукции у детей с ETP-ОЛЛ, получивших лечение по протоколам ОЛЛ-МБ 2008 и ОЛЛ-МБ 2015, достижение ПКГР было зафиксировано у 10 из 13 пациентов (76%).
Этап постиндукционной терапии У 9 из 10 пациентов, достигших ПКГР по окончании терапии индукции, в ходе дальнейшей терапии и по ее окончании сохранялась ремиссия заболевания.
У одного ребенка из 10-ти на этапе консолидации III терапии ОЛЛ-МБ промежуточной группы риска, спустя три месяца от времени констатации ПКГР, был диагностирован очень ранний изолированный костномозговой рецидив. Вторая ПКГР была достигнута только после второго блока проти-ворецидивной полихимиотерапии. Пациентке была выполнена аллогенная родственная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако в ранние сроки до 100-го дня зафиксирован повторный изолированный костномозговой рецидив.
Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) #7 (52), 2018 Пациентка погибла от прогрессии заболевания не смотря на проведенную повторную аллогенную ТГСК со сменой донора.
Один пациент, получавший лечение в рамках протокола ОЛЛ-МБ 2015 группа промежуточного риска, на 15-й день терапии индукции в связи с субтотальным поражением костного мозга бластными клетками был переведен в группу высокого риска. После блока F1 у ребенка была достигнута ПКГР. В настоящее время он продолжает получать полихимиотерапию группы высокого риска, в июне 2018г ему бла вполнена гаплоидентичная ТГСК от матери. В настоящее время пациент жив и находится в I ПКГР.
У двух пациентов, не достигших ПКГР по окончании терапии индукции, была зафиксирована трансформация в острый миелобластный лейкоз. В дальнейшем они получали лечение по протоколу для ОМЛ, однако, оба пациента ремиссии так и не достигли и погибли от прогрессии заболевания.
Таким образом, в настоящее время в состоянии I ПКГР находится 10 из 13-ти пациентов (77%). Длительность наблюдения составляет от 3 месяцев до 46 месяцев. Трое пациентов умерли, причем двое из них - это пациенты, не достигшие ПКГР по окончании терапии индукции, с последующей трансформацией в ОМЛ. Заболевание характеризовалось рефрактерным течением к проводимой полихимиотерапии. Пациенты погибли от прогрессии заболевания, так и не достигнув ПКГР.
У 5 детей, вошедших в анализ, на основании иммунофенотипического профиля был диагностирован бифенотипический острый лейкоз. Эти дети получили терапию по протоколам для острых мие-лобластных лейкозов (AML-BFM, ОМЛ-ММ-2006). Из имеющихся данных известно, что 2 пациента из 5 достигли ПКГР после первого блока терапии индукции. Четырем детям из пяти была проведена аллогенная ТГСК. На момент проведения анализа в состоянии ПКГР I находится 2 пациента, одному из них была выполнена аллогенная ТГСК. Одному пациенту аллогенная ТГСК была выполнена в состоянии ПКГР II. В настоящее время пациент жив, ремиссия заболевания сохраняется. У двух пациентов, несмотря на поведенную ТГСК, развился рецидив заболевания. Общие результаты ТГСК у пациентов с ETP-лейкемией представлены в таблице 4.
Диагноз ETP-ОЛЛ у одного из анализируемых пациентов был установлен при возникновении рецидива. Исходно пациент расценивался как неход-жкинская Т-лимфобластная лимфома, получил терапию первой линии по протоколу NHL-BFM 90. После развития рецидива ребенок получал терапию в соответствии с протоколом ALL-REZ-BFM 2002. Течение рецидива заболевания характеризовалось резистентностью к проводимой терапии. Пациент погиб от прогрессии заболевания.
Таким образом, результаты лечения в описываемой группе пациентов выглядят следующим образом: 11 пациентов (61%) находятся в состоянии ПКГР I, 1 пациент (5,5%) в состоянии ПКГР II. Про-
Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 7 (52), 2018 должительность наблюдения составила от 4-х месяцев до 7 лет (медиана 2года 4 месяца). На момент проведения исследования 15 пациентов живы (83%) и 4 пациента (22%) умерли. 5 (26%) из 19 пациентов с диагнозом ЕТР-ОЛЛ была проведена ТГСК.
Обсуждение
Несмотря на значительные достижения в лечении пациентов с Т-клеточным острым лимфобласт-ным лейкозом, в настоящее время остается группа больных, прогноз которых остается крайне неблагоприятным. В данной работе нам удалось проанализировать клинические характеристики и исходы у 19 больных с ЕТР-ОЛЛ. В группе исследуемых больных преобладали мальчики в возрасте старше 10-ти лет. Однако следует отметить, что среди пациентов, было два ребенка в возрасте 6-ти и 7-ми месяцев на момент постановки диагноза. Нами не найдено публикаций о клинических исследованиях, в которых описывались бы пациенты с данным вариантом лейкоза в возрасте до 1 года. Так же, как и по литературным данным, в нашей группе у большинства пациентов с ЕТР-ОЛЛ (74%) в дебюте заболевания было относительно низкое количество лейкоцитов и только у одного ребенка (5,2%) было увеличение средостения. Частота вовлечения ЦНС была несколько выше 21%, по сравнению с 12% [1, с. 1030], описываемой в литературе. По данным литературы фенотип ЕТР-ОЛЛ может быть выявлен не только при самом раннем варианте Т-ОЛЛ - Т-1 варианте (классификация Ев1Ь), но и при более зрелом варианте Т-11 [2, с. 766]. У большинства пациентов (74%) анализируемой группы был определен Т-11 иммунологический вариант ОЛЛ. Иммуно-фенотипический профиль характеризовался экспрессией следующих миелоидных маркеров: одновременная экспрессия СБ13, СБ33 у 36% больных, у 52% выявлялась экспрессия СБ 117. К сожалению, оценить цитогенетические и молеку-лярно-генетические особенности у анализируемых нами больных с ЕТР-ОЛЛ, не представлялось возможным из-за отсутствия в ряде случаев данных по проведенным исследованиям, а также ограниченными возможностями лабораторий.
Ответ на индукционную терапию в исследуемой группе больных был значительно хуже, чем у пациентов с другими вариантами Т-ОЛЛ. По литературным данным 10-ти летняя кумулятивная вероятность рецидивов при Т-ОЛЛ составляет 10%, тогда как при ЕТР-ОЛЛ она значительно выше и равняется 72% [1, с. 1032]. Частота развития рецидива в нашей группе больных также была высокой (22%).
Особая биология ранних Т-предшественников, сохраняющих некоторые признаки, характерные для столовой клетки, и способность к дифференци-ровке в клетки миелоидной направленности [9, с. 126, 4, с. 215], по всей видимости, лежит в основе резистентности к проводимой терапии, а также трансформации заболевания в ОМЛ. Так, у двух пациентов (10%) в исследуемой группе на этапе терапии индукции была зафиксирована трансформация в ОМЛ. У одного из пациентов при исследовании
клеток костного мозга методом полимеразной цепной реакции обнаружен транскрипт KMT2A-AFDN. Пациенты были резистентны к проводимой полихимиотерапии и умерли от прогрессии заболевания.
Следует отметить, что в данной группе пациентов не было зарегистрировано смерти в индукции и случаев токсической летальности. Единственной причиной летальности была прогрессия заболевании, обусловленная резистентностью к проводимой химиотерапии.
Проведение ТГСК по литературным данным позволяет значительно улучшить результаты лечения больных с ETP-лейкемией. Однако в нашем исследовании ТГСК проведена лишь 5 пациентам (23%) и была ассоциирована с высокой частотой развития рецидива заболевания в посттрансплантационном периоде (у 3 пациентов из 5).
Заключение
Таким образом, наше исследование показывает, что пациенты с ETP-ОЛЛ имеют неблагоприятный прогноз, связанный с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой развития рецидива заболевания. Данная группа больных характеризуется особым иммунофенотипическим и молекулярно-биологическим профилем опухолевых клеток. По всей видимости, эта биологическая особенность лежит в основе резистентности к проводимой химиотерапии, даже с применением современных протоколов лечения и ТГСК. Полученные результаты требуют дальнейшего изучения клинико-лабораторных особенностей пациентов с ETP-ОЛЛ. Тем не менее, уже сейчас понятно, что данная группа больных требует индивидуального подхода как в отношении системной химиотерапии, так и планирования на перспективу тактики лечения с привлечением альтернативных способов терапии (ТГСК, таргетная терапия)
Список литературы.
1. Allan A, Sireci A, Colovai A, Pinkney K, Su-lis M, Bhagat G, Alobeid B. Early T-cell precursor leu-kemia/lymphoma in adults and children. Leuk Res. 2013;37(9):1027-34.
2. Bell JJ, Bhandoola A. The earliest thymic progenitors for cells possess myeloid lineage potential. Nature. 2008;452(7188):764-7.
3. Borowitz M, Chan J. T lymphoblastic leukae-mia/lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4 ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008.p.176-8.
4. Chopra A, Bakhshi S, Pramanik SK, Pandey RM, Singh S, Gajendra S, et al. Immunophenotypic analysis of T-acute lymphoblastic leukemia. A Cd5-based ETP-ALL perspective of non-ETP T-ALL. Eur J Haematol. 2014;92:211-8.
5. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukemia: a subtype of very height-risk acute lymphoblastic leukemia. Lancet Oncol 2009;10;147-56.
6. Eppert K, Takenaka K, Lechman ER, Waldron L, Nillson B, van Galen P, et al. Stem cell
60
Eepa3uucKuu COK>3 YneHbix (ECY) #7 (52), 2018
gene expression programs influence clinical outcome in human leukemia. Nat. Med. 2011;17(9);1086-93.
7. Hiroko T. and Takayuki Takahashi. Early T-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia-A Characteristic Neoplasm Presenting the Phenotype of Common Hematopoietic Progenitors for both Myeloid and Lymphoid Lineages. Leukemias-Updates and New Insights. Chapter 2:28-39.
8. Inukai T, Kiyokawa N, Campana D, et al. Clinical significance of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia : results o the Tokyo Children s Cancer Study Group Study L99-15. Br J Haematology 2012;156:358-65.
9. Jain N, Lamb A, O'Brein SM, et al. Early T-cell Precursor Acute Lymphoblastoc Leukaemia (ETP-ALL) ia a High-Risk Subtype in Adults. Blood. 2015;126(23):4.
10. Ma M, Wang X, Tang J, Xue H, Chen J, Pan C, et al. Early T-cell precursor leukemia: a subtype of high risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Front Med. 2012;6(4):416-20. 13.
11. Mullighan CG, Su X, Zhang J, Radtke I, Philips LA, Miller CB, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2009;360(5):470-80.
12. Neumann M, Heesch S, Gokbuget N, Schwartz S, Schlee C, Benlasfer O, et al. Clinical and molecular characterization of early T-cell precursor leukemia: a hight-risk subgroup in adult T-ALL with a high frequency of FLT3 mutations. Blood Cancer J. 2012;2:55.
13. Notta F, Doulatov S, Laurenti E, Poeppl A, Ju-risica I, Dick JE. Isolation of single human hematopoi-etic stem cells capable of long-term multilineage en-graftment. Science.2011;333(6039):218-221.
14. Novershtern N, Subramanian A, Lawton LN, Mark RH, Haining WN, McConkey ME, et al. Densely interconnecte transcriptional circuits control cell states in human hematopoiesis. Cell.2011;144(2):296-309.
15. Patrick K, Wade R, Goulden N, Mitchell C, Moorman AV, Rowntree C, et al. Outcome for children and young people with early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia treated on a contemporary protocol, UKALL 2003. Br J Haematol.2014;166:421-4.
16. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med.2006;354:166-78.
17. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, Niethammer D, Klingebiel T, Kremens B, et al.Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemoterary alone in hidh-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Ocol.2006;24;5742-9.
18. Van Driesche A, Berneman ZN, Van Ten-deloo VF. Active specific immunotherapy targeting the Wilms ' tumor protein 1 (WT-1) for patients with he-matological malignancies and solid tumors: lessons from early clinical trials. Oncologist. 2012;17:250-9.
19. Wood, B., Winter, S., Dunsmore, K., Raetz, E., et all. (2009) Patients with Early T-Cell Precursor (ETP) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) have high levels of minimal residual disease (MRD) at the end of induction-A Children's Oncology Group (COG) Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstract), 114, 9.
20. Zhang J, Ding L, Holmfeltd L, Wu G, Heatley SL, Payne-Turner D, et al. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Na-ture.2012;481(7380):157-63.
