CC BY
27
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Острый коронарный синдром: достижения в области антитромботической терапии
Н. Гукатасан, Р. Мехран
Школа медицины горы Синай Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, США
Современная тактика ведения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) претерпела значительные изменения и в настоящее время включает проведение реваскуляризации миокарда в ранние сроки, активную антитромботическую и антитром-боцитарную терапию. Данные меры позволяют уменьшить риск развития ишемических осложнений. Несмотря на достижения современной науки, у пациентов развиваются рецидивирующие ишеми-ческие и геморрагические осложнения. Появление данных осложнений после проведения чрескожной коронарной ангиопластики послужило основанием для проведения последних клинических исследований, в которых оценивали новые эффективные антитромбоцитарные препараты [прасугрел, тика-
грелор и антагонисты активируемых протеазои рецепторов-1 (PAR-1, protease-activated receptor-1 inhibitors)], а также новые пероральные антикоагулянты. В идеальных условиях эффективный режим антикоагулянтной терапии надлежащим образом уменьшает частоту развития рецидивирующих ишемических осложнений, однако возможны ограничения проводимой терапии при развитии ятрогенных кровотечений. В данном обзоре авторы представляют достигнутые успехи в фармакотерапии ОКС, анализируют результаты недавно проведенных клинических исследований, в которых дана оценка перечисленных выше лекарственных препаратов, и обсуждают основные проблемы в интерпретации и внедрении полученных результатов.
Ключевые слова:
антитромботические препараты, антитромбоцитарные препараты, острый коронарный синдром, новые пероральные антикоагулянты, двойная
антитромбоцитарная терапия, антагонисты активируемых протеазой рецепторов-1
#
Acute coronary syndromes: advances in antithrombotics
N. Gukathasan, R. Mehran
The Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Contemporary management of acute coronary syndromes (ACS) has evolved to include rapid revascularization, potent antithrombotic, and antiplate-lets, all of which reduce the risk of ischemic complications. Despite these advances, recurrent ischemic and bleeding event rates are still substantial. This increased risk post-percutaneous coronary intervention (PCI) has been the seminal event leading to recent clinical trials evaluating more potent antiplatelet drugs [prasugrel, ticagrelor, and protease-activated
receptor-1 (PAR-1) inhibitors] and novel oral anticoagulants (NOAC). Ideally, an effective anticoagulation regimen adequately reduces the incidence of recurrent ischemia and limits iatrogenic bleeding. In this review, we will discuss the advances in ACS pharmacotherapy, review the recent trials evaluating these drugs, and discuss the major dilemmas in interpreting and implementing their findings.
Curr. Atheroscler. Rep. - 2013. - Vol. 15. - P. 318.
DOI 10.1007/s11883-013-0318-8
Key words:
antithrombotics, antiplatelets, acute coronary syndromes, novel oral anticoagulants, dual antiplatelet therapy, PAR-1 inhibitors
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ОКС - Острый коронарный синдром
ACC/AHA - American College of Cardiology/American Heart Association, (Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов)
ATLAS-1 ACS-TIMI46 - Rivaroxaban in Combinations with Aspirin alone or with Aspirin and a Thienopyridine in Patients with Acute Coronary Syndromes - Thrombolysis In Myocardial Infarction 46 (Исследование «Применение ривароксабана в сочетании с аспирином или с аспирином и тиенопиридином у пациентов с острым коронарным синдромом - тромболизис при инфаркте миокарда 46»)
APPRAISE - Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (Исследование «Апиксабан в качестве
средства профилактики острых ишемических осложнений и явлений со стороны безопасности»)
CURE - Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (Исследование «Применение клопидогрела
при нестабильной стенокардии для профилактики рецидивирующих осложнений»)
АКШ - Аортокоронарное шунтирование
ХБП - Хроническая болезнь почек
ДАТ - Двойная антитромбоцитарная терапия
HORIZONS-AMI - Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (Исследование «Гармонизация результатов реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда») НПАК - Новые пероральные антикоагулянты
PAR-1 - Protease-activated receptor-1 (активируемый протеазой рецептор-1) ЧКА - Чрескожная коронарная ангиопластика
PLATO - PLATelet Inhibition and Patient Outcomes (Исследование «Ингибирование тромбоцитов и результаты лечения пациентов»)
RE-DEEM - Dose-finding study for Dabigatran Etexilate in Patients with Acute Coronary syndrome (Исследование «Поиск оптимальной дозы дабигатрана этексилата у пациентов с острым коронарным синдромом») SPS - Small subcortical strokes trial (Исследование «Исследование мелких субкортикальных инсультов») TC - Тромбоз стента
ИМ СП ST - Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ИМ БП ST - Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST
TIMI - Thrombolysis in Myocardial Infarction (тромболизис при инфаркте миокарда)
TRITON-TIMI 38 - Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition
with Prasugrel - TIMI 38 (Исследование по оценке улучшения результатов лечения вследствие оптимизации
ингибирования тромбоцитов прасугрелем -TIMI 38)
TRACER - Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (Исследование «Применение антагониста рецепторов тромбина для уменьшения частоты осложнений при остром коронарном синдроме»)
TRA-2P - Thrombin receptor Antagonist in Secondary Prevention of atherothrombotic ischemic Events (Исследование «Антагонист рецепторов тромбина в качестве средства вторичной профилактики атеротромботических ишемических осложнений») НФГ - Нефракционированный гепарин НС - Нестабильная стенокардия ОР - Относительный риск ДИ - Доверительный интервал
Острый коронарный синдром (ОКС) представляет собой состояние, характеризующееся внезапным развитием коронарной недостаточности в результате тромбо-тической окклюзии одной или нескольких коронарных артерий. В зависимости от степени коронарной окклюзии ОКС подразделяют на тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда с подъемом сегмента 5Т (ИМ СП 57), инфаркт миокарда без подъема 5Т (ИМ БП 5Т) и нестабильную стенокардию (НС). ИМ СП 5Т является результатом полной и стойкой коронарной окклюзии, в то время как ИМ БП 5Т и НС - следствие транзиторной или частичной окклюзии коронарных артерий. Проблема разрыва атеросклеротической бляшки
с последующим коронарным тромбозом (основное событие, приводящее к ухудшению течения ОКС) послужило основанием для использования ряда терапевтических мер, направленных на ограничение образования тромбов и включающих применение антитромбоцитарных препаратов [ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), рецепторов Р2У12 и GPI 1Ь/Ша] или антикоагулянтов (гепарин, бивалирудин и фондапари-нукс), либо на уменьшение размеров окклюзии с помощью фибринолитиков и проведения чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА). В настоящее время врачи у пациентов с ИМ СП 57, которым предстоит проведение ЧКА, могут применять 3 парентеральных антикоагулянта: нефракциони-
рованный гепарин (НФГ), эноксапарин или бивалирудин. Все эти препараты получили рекомендацию класса I в руководствах ACC/AHA [1]. Фондапаринукс (синтетический селективный ингибитор активированного фактора Xa) необходимо применять в сочетании с антикоагулянтом, обладающим активностью в отношении фактора IIa, что обусловлено риском развития катетерного тромбоза при монотерапии фондапаринуксом [2] (табл. 1).
Несмотря на применение современной тактики ведения больных, ежегодно более чем у половины пациентов с ОКС отмечается развитие рецидивирующего геморрагического или ишемического осложнения [3]. Повышенный риск ишемических осложнений после ЧКА послужил основанием для дальнейшего развития кардиоваскулярной фармакотерапии с разработкой более мощных антитромбоцитарных препаратов, например прасугрела, тикагрелора, антагони-
Таблица 1. Обзор клинических исследований по изучению новых пероральных антикоагулянтов и новых антитромбоцитарных препаратов у больных острым коронарным синдромом
>д Характеристики ис- Пациен- Лекарственные
1ве- следования ты (n) препараты
1ИЯ
Первичная конечная точка эффективности
Первичная конечная точка безопасности
Исследование
RE-DEEM
2011
ATLAS ACS-TIM146
с
ATLAS ACS-TIM151
APPRAISE-2
a _
та л
н н
5 Ш
J £1
о та
ю с
5 Ф
TRITON
2007
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, с оценкой повышающих доз, II фаза
2009
2012
2012
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, I фаза
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое
1864
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое с оценкой повышающих доз, II фаза
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, III фаза
15 526
7392
13 608
Дабигатран (50, 75, 110 и 150 мг 2 раза в сутки) по сравнению с плацебо в сочетании со стандартной терапией ОКС
3491 Ривароксабан (5-20 мг) в сочетании с аспирином или тие-нопиридином
Ривароксабан (2,5 или 5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с аспирином или с аспирином и тиенопи -ридином
Апиксабан 5 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии ОКС Прасугрел 10 мг (нагрузочная доза 60 мг) по сравнению с клопидо-грелом 75 мг (300 мг)
Комплексная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда без летального исхода и негеморрагический инсульт 4,6% (50 мг) 4,9% (75 мг); 3,0% (110 мг); 3,5% (150 мг) по сравнению с 3,8% (плацебо)
Смерть, инфаркт миокарда, инсульт или тяжелая рецидивирующая ишемия миокарда, требующая проведения реваскуляризации 5,6% (ривароксабан) по сравнению с 7,0% (плацебо)
Комплексная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда или инсульт (ишемический, геморрагический или неясной этиологии) 8,9 (риварок-сабан) по сравнению с 10,7%, р=0,008 Комплексная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда или инсульт 7,5% апиксабан, 7,9% плацебо р=0,51
Смерть от сердечных причин, инфаркт миокарда, инсульт прасугрел 9,9%, клопидогрел 12,1%, р<0,001
Комплексная конечная точка, включающая «большие» или «малые» кровотечения, 50 мг (3,5%) по сравнению с 75 мг (4,3%), по сравнению с 110 мг (7,9%), по сравнению с 150 мг (7,8%), по сравнению с плацебо (2,2%), р<0,001 Клинически значимые кровотечения («большое» и «малое» по определению ИМ! или требующее проведения хирургического вмешательства «Большое» кровотечение по определению ИМК не связанное с АКШ, 2,5 мг (2%) по сравнению с 5 мг (0,6%), р<0,001
«Большое» кровотечение по определению ПМК 5 мг (1,3%) по сравнению с плацебо (0,5%), р<0,001
Не связанное с АКШ «большое» кровотечение, прасугрел 2,4% по сравнению с клопидо-грелом 8%, р=0,03
Окончание табл. 1
.д Характеристики ис- Пациен- Лекарственные
1ве- следования ты (n) препараты
ия
Первичная конечная точка эффективности
Первичная конечная точка безопасности
Исследование
PLATO 2009 Рандомизиро- 18 624 Ти кагрелор Смерть от сосудистых «Большое»
ванное двойное 90 мг 2 раза причин, инфаркт миокар- кровотечение
слепое плацебо- в сутки (на- да, инсульт, тикагрелор согласно крите-
контролируемое грузочная 9,8% по сравнению риям (PLATO),
доза 180 мг) с клопидогрелом 11,7%, тикагрелор 6%
ы по сравнению р<0,001 по сравнению
ат р с клопидогре- с клопидогрелом
а п лом 75 мг (на- 2%, р=0,43
е р грузочная доза
п е 300-600 мг)
ы н CURRENT- 2010 Рандомизиро- 25 085 Двойная доза Смерть от сосудистых «Большое»
р ат OASIS 7 ванное двойное клопидогрела причин, инфаркт миокар- кровотечение
ит ц слепое плацебо- (нагрузочная да, инсульт (в течение 30 (CURRENT),
о б контролируемое доза 600 мг, дней) двойная доза 4,2%, двойная доза
£ о по 150 мг стандартная доза 4,4%, 1,6% по срав-
р т со 2-го по 7-й р<0,30 нению со стан -
и н н день, далее дартной дозой
< по 75 мг 1,1%, р=0,009
по сравнению
с стандартной
дозой 75 мг
(нагрузочная
доза 150 мг)
TRACER 2011 Рандомизиро- 12 944 Ворапаксар Смерть от сердечных Умеренное
ванное двойное (нагрузочная причин, инфаркт мио- или тяжелое
слепое плацебо- доза 40 мг, под- карда, инсульт и рециди- кровотечение
контролируемое держивающая вирующая ишемия мио- 7,2 и 5,2%,
доза 2,5 мг/сут) карда с госпитализацией внутричерепное
тН ¿ или плацебо или проведением неот- кровоизлияние
□Е ложной реваскуляриза- 1,1 и 0,2%
ы ции миокарда, ворапак- р<0,001
тс сар 14,7% по сравнению
ни о с 16,4%, р=0,02
|_ а т TA-2P 2012 Рандомизиро- 26 449 Ворапаксар Смерть от сердечных Умеренное
н < ванное двойное (2,5 мг/сут) причин, рецидив инфар- или тяжелое кро-
слепое плацебо- или плацебо кта миокарда, инсульт вотечение во -
контролируемое или неотложная реваску- рапаксар 4,2%
ляризация миокарда, во- по сравнению
рапаксар 11,2% по срав- с 2,5%,
нению с 12,4%, р=0,001 р<0,001
стов активируемых протеазой рецепторов-1 (PAR-1, protease-activated receptor-1 inhibitors) и новых пероральных антикоагулянтов (НПАК).
Тромбин и тромбоцитарный гемостаз
Острый коронарный синдром обычно служит результатом каскада событий, запускаемого разрывом хрупкой атеро-склеротической бляшки и тромбозом коронарной артерии в месте разрыва бляшки, а не медленно прогрессирующего атеросклеротического процесса, в конечном итоге приводящего к обструкции коронарной артерии и развитию критического ее стеноза [4]. Тромбоциты и тромбин служат ключевыми компонентами гемостаза и предотвращения кровопотери после повреждения. Тем не менее они также ответственны за образование патологических тромбов, являющихся причиной атеротромботических осложнений. После разрыва атеросклеротической бляшки с высвобождением тромбогенных факторов активация факторов свер-
тывания крови, преимущественно тромбина, инициирует каскад событий, что приводит к активации тромбоцитов и образованию богатого тромбоцитами тромба [5]. Тромбин играет ключевую роль в образовании тромба путем трансформации фибриногена в фибрин и образования богатого поперечно-сшитым фибрином тромба. Этот тромб сохраняет ферментативную активность, поддерживает свой рост путем образования V, VIII и IX факторов свертываемости крови и активирует тромбоциты с помощью независимых от тром-боксана А2 метаболических механизмов [6]. Используемые в настоящее время лекарственные препараты (аспирин и ингибиторы рецепторов Р2У12) воздействуют на пути активации тромбоцитов, связанные с тромбоксаном А2 и АДФ Р2У12, в минимальной степени влияя на другие метаболические механизмы, в то время как агонисты (например, тромбин, считающийся наиболее мощным активатором тромбоцитов) стимулируют активацию тромбоцитов и тромбоз (рис. 1). Сохраняется проблема разработки лекарственных препаратов, эффективно ингибирующих активацию тром-
<s>
боцитов без увеличения риска развития геморрагических осложнений. Разработан ряд новых сердечно-сосудистых препаратов, в том числе НПАК, которые обладают новым механизмом действия и способны обеспечить более полное ингибирование тромбина, а также антагонисты PAR-1, которые позволяют уменьшить опосредованную тромбином активацию тромбоцитов.
Антитромбоцитарные препараты
После завершения III фазы рандомизированного клинического исследования CURE в 2009 г. клопидогрел в сочетании с аспирином был основой терапии пациентов с ОКС. Терапия клопидогрелом не только обеспечивала уменьшение частоты комплексной первичной конечной точки, включающей смерть, инфаркт миокарда и инсульт [9,3% в сравнении с 11,4%; относительный риск (ОР) 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72-0,90; p<0,001], но его благоприятные эффекты отмечались уже через 24 ч после приема препарата и сохранялись на протяжении 12 мес исследования. В дальнейшем был выявлен ряд ограничений при назначении клопи-догрела, включая его относительно медленное действие, субоптимальное ингибирование и вариабельность эффекта у разных больных [8, 9]. При использовании данного препарата в качестве стандартной терапии все большее беспокойство вызывает проблема вариабельности ингибирования тромбоцитов под воздействием клопидогрела у разных
пациентов, что преимущественно обусловлено генетическим полиморфизмом, влияющим на его фармакокинетику. Для разрешения данной проблемы разработаны антитромбоцитарные препараты, в частности прасугрел и тикагрелор, для которых менее характерна вариабельность между пациентами и которые обладают более быстрым и мощным анти-тромбоцитарным эффектом по сравнению с клопидогрелом [10] (табл. 2).
Прасугрел - мощный необратимый ингибитор рецепторов Р2У12, который быстро и прогнозируемо ингибирует тромбоциты с низкой вариабельностью эффекта между пациентами. Преимущества, по сравнению с клопидогрелом, предположительно обусловлены оптимальным профилем биодоступности, вследствие чего на препарат оказывают меньшее влияние генетический полиморфизм, ограничивающий действие препарата [11]. Безопасность и эффективность прасугрела (нагрузочная доза 60 мг, поддерживающая -10 мг (нагрузочная доза клопидогрела 300 мг, поддерживающая - 75 мг) у пациентов с ОКС, которым планировалось проведение ЧКА, оценивали в III фазе клинического исследования TRITON-TIMI 38. У пациентов, получавших предварительную терапию прасугрелом, наблюдалось уменьшение частоты первичной конечной точки, включающей сердечнососудистую смертность, инфаркт миокарда или инсульт (9,9% в сравнении с 12,1%; р<0,001), что было обусловлено преимущественно уменьшением частоты развития инфаркта миокарда без летального исхода (7,4 и 9,7%,
Взаимодействие тромбоцита с нестабильной бляшкой
Рис. 1. Механизмы активации тромбоцитов [38]. Воспроизведено с разрешения авторов из статьи P. Gladding и соавт. Antiplatelet drug nonresponsiveness // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 155 (4). - Р. 591-599.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Таблица 2. Современные рекомендации по антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом
Ф
Источник 2012 ACCF/AHA/SCAI 2011 ESC
Рекомендации по антитромбоци-тарной терапии Аспирин как можно раньше после поступления в стационар (ранняя инвазивная или первоначально консервативная терапия (УД=А)). До ЧКА: клопидогрел (УД=В), тикагрелор (УД=В) или ингибитор гликопротеина (УД=В). Во время ЧКА: клопидогрел (УД=А), прасугрел (УД=В), тикагрелор (УД=В) или ингибитор гликопротеина и тикагрелор (УД=А). Неинвазивная тактика: клопидогрел или тикагрелор в дополнении к аспирину, длительность терапии до 12 мес (УД=В). У пациентов, которым имплантированы стенты с элюирующим лекарственным покрытием, может рассматриваться более длительная терапия клопидогрелом, тикагрелором и прасугрелом (более 12 мес) (УД=С) Аспирин в начальной дозе 150-300 мг, далее по 75-100 мг/сут. Ингибитор рецепторов Р2У12 в дополнение к аспирину как можно раньше с продолжением терапии в течение 12 мес при отсутствии противопоказаний. Тикагрелор (180 мг — нагрузочная доза, 90 мг 2 раза в сутки) всем пациентам с умеренным или высоким риском ишемических осложнений (например, повышение уровня тропонина) независимо от первоначальной стратегии терапии. Прасугрел (60 мг — нагрузочная доза, 10 мг — суточная доза) ранее не получавшим ингибиторы рецепторов Р2У12 пациентам (в особенности с сахарным диабетом), у которых известна коронарная анатомия и которым планируется проведение ЧКА (при отсутствии высокого риска). Клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг (или поддерживающей дозе 300 мг при проведении ЧКА) у пациентов с запланированной инвазивной стратегией, которым не показан тикагрелор или прасугрел
Рекомендации по антитромботической терапии Пациентам, которым планируется проведение ЧКА, необходимо назначать антикоагулянт (УД=С). Нефракционированный гепарин: терапия независимо от факта применения ингибитора гликопротеина (УД=С). Бивалирудин: меньшая частота кровотечений при применении бивалирудина (УД=В) нивелируется при совместном применении с ингибитором гликопротеина. Эноксапарин: внутривенно в период проведения ЧКА у пациентов без предшествующей антитромбоцитар-ной терапии или которым предварительно вводили подкожно эноксапарин (УД=В). Фондапаринукс: ЧКА не следует проводить на фоне терапии фондапаринуксом как единственного анти-тромбоцитарного препарата у пациентов, предварительно его получавших. Необходим дополнительный прием анти-ИА препарата (УД=С) После проведения инвазивной терапии следует решить вопрос об отмене антикоагулянтной терапии, если не показано иное (УД=С). Фондапаринукс является наиболее благоприятным препаратом выбора. При отсутствии фондапаринукса рекомендуется назначение эноксапарина. При отсутствии фондапаринукса или эноксапарина показано применение НФГ с достижением целевых значений АЧТВ. Бивалирудин в сочетании с кратковременным назначением ингибитора гликопротеина рекомендуется в качестве альтернативы НФГ в сочетании с ингибитором гликопротеина (УД=В)
#
Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; НМГ — низкомолекулярный гепарин; УД — уровень доказательности; ЧКА — чрескожная коронарная ангиопластика; НФГ — нефракционированный гепарин.
p<0,001). Однако положительные эффекты препарата уравновешивались увеличением частоты развития угрожающих жизни (1,4 и 0,89%, p=0,01) и фатальных кровотечений (0,4 и 0,1%, p=0,02). При дальнейшем дополнительном анализе было зарегистрировано усиление положительного эффекта у пациентов с ИМ СП ST [14], а также большой риск развития кровотечений у пациентов с инсультом, транзиторной ишеми-ческой атакой в анамнезе, а также у больных в возрасте >75 лет или с индексом массы тела <60 кг. Учитывая полученные данные, в инструкцию по применению прасугрела добавлено особое предупреждение по назначению препарата (заключенное в черную рамку - black box) [15].
Тикагрелор представляет собой обратимый антагонист рецепторов P2Y12, который характеризуется быстрой абсорбцией и более мощным ингибированием агрегации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем. На активность тика-грелора также в меньшей степени влияет вариабельность между пациентами, являющаяся значительным ограничением для применения клопидогрела [11, 12]. В III фазе двойного слепого клинического исследования PLATO тикагрелор (нагрузочная доза -180 мг, поддерживающая доза - 90 мг
2 раза в сутки) сравнивался с клопидогрелом (нагрузочная доза - 300-600 мг, поддерживающая - 75 мг) у 18 624 пациентов с ОКС [16]. Первичная комплексная конечная точка, включающая смерть вследствие сердечно-сосудистых осложнений, ИМ или инсульт в течение 12 мес, была зафиксирована у 9,8% из группы тикагрелора по сравнению с 11,7% у пациентов, получавших клопидогрел (ОР 0,84; 95% ДИ 0,77-0,92; р<0,001). Значимых различий в частоте появления первичной конечной точки безопасности («большие», летальные или угрожающие жизни кровотечения) не выявлено. Тем не менее при назначении тикагрелора зафиксировано значимое увеличение частоты несвязанных с проведением аортокоронарного шунтирования (АКШ) кровотечений (4,5% по сравнению с 3,8%, р=0,03) и летальных внутричерепных кровоизлияний (0,12 по сравнению с 0,03, р=0,02). Таким образом, данный препарат не может назначаться пациентам с высоким риском кровотечения. Напротив, тикагрелор имел преимущества перед клопидогрелем у больных с положительным результатом анализа крови на тропонины [17], с хронической болезнью почек (ХБП) [18], а также перед теми, кому предстоит операция АКШ [19].
Рецидивирующая ишемия миокарда у пациентов с ОКС, несмотря на применение двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), послужила основанием для создания гипотезы, согласно которой блокада PAR-1 может приводить к более выраженному ингибированию тромбоцитов, опосредованную ингибированием рецепторов тромбина. В исследовании TRACER, представляющем собой международное двойное слепое рандомизированное исследование, оценивали применение ворапаксара, нового антагониста PAR-1. Ворапаксар сравнивали с плацебо у 12 944 пациентов с ИМ БП ST, получавших стандартную терапию. Первичная конечная точка представляла собой сочетание случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта и рецидивирующей ишемии миокарда с госпитализацией или с проведением экстренной коронарной рева-скуляризации миокарда [20]. Несмотря на отсутствие статистически значимого снижения частоты первичной конечной точки у пациентов, получавших ворапаксар в сочетании со стандартной терапией, у них отмечалось значимое повышение частоты развития умеренных и тяжелых кровотечений, а также внутричерепных кровоизлияний. Данное исследование было досрочно прекращено по соображениям безопасности. Аналогично в III фазе плацебо-контролируемого исследования TRA-2P у 26 449 пациентов с атеросклеротиче-ским поражением сосудов оценивали безопасность и эффективность применения ворапаксара в сочетании со стандартной терапией. Значимого снижения частоты развития первичной конечной точки (случаи смерти от сердечнососудистых причин, рецидив инфаркта миокарда, инсульт или проведение экстренной реваскуляризации миокарда) не выявлено, однако зафиксировано значимое повышение частоты кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние, у получавших ворапаксар пациентов с инсультом в анамнезе [22].
Новые пероральные антикоагулянты:
современные препараты
для антитромботической терапии
До настоящего времени гепарин был основным препаратом для проведения внутривенной антитромботической терапии у пациентов с ОКС, что обусловлено его преимуществами по сравнению с аспирином. Тем не менее ряд недостатков препятствует его применению у пациентов с ОКС (дозозависимая агрегация тромбоцитов, повышение уровня факторов свертывания крови и уменьшение уровня антитромбина в результате феномена «рикошета», а также индуцированная гепарином тромбоцитопения). С учетом этих недостатков наиболее благоприятным вариантом терапии у пациентов с ОКС в настоящее время служит бивалирудин (прямой ингибитор тромбина). Многочисленные преимущества бивалирудина включают снижение агрегации тромбоцитов и уменьшение активации моноцитов после проведения ЧКА, что способствует снижению высвобождения провоспа-лительных цитокинов при ИМ СП ST (данный эффект нехарактерен для НФГ). С другой стороны, одним из основных ограничений для применения бивалирудина является более высокая частота развития острого тромбоза стента (ТС),
который может формироваться в течение 24 ч (по результатам исследования HORIZONS-AMI).
Несмотря на попытки разработать более безопасные лекарственные препараты с прогнозируемыми эффектами, безопасность и эффективность НПАК лишь недавно оценена во II и III фазах исследований REDEEM [23], ATLAS-1ACS-TIMI 4 [24] и APPRAISE [25] (табл. 1). Специалисты с нетерпением ожидали новых препаратов после получения положительных результатов III фазы исследования, которые включали меньшее взаимодействие с продуктами питания, а также с другими лекарственными препаратами, более быстрое и прогнозируемое развитие антикоагулянтного эффекта, более широкий терапевтический диапазон и, что наиболее важно, стандартизированный ежедневный прием без необходимости рутинного мониторинга биохимических показателей.
Дабигатран - обратимый прямой ингибитор свободного и связанного с фибрином тромбина и индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов. Его биодоступность составляет 6,5%, период полувыведения независимо от дозы 12-14 ч, в результате чего не требуется проведения регулярного мониторинга эффективности проводимой антикоагу-лянтной терапии [26]. Дабигатран изучался во II и III фазах исследований по оценке профилактики тромбоэмболий у пациентов с артропластикой тазобедренного и коленного суставов [27, 28], а также во II фазе исследований по оценке профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий [29]. В настоящее время препарат одобрен по всем трем показаниям. Исследование REDEEM представляло двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности применения дабигатрана в качестве дополнительной терапии у пациентов с недавно перенесенным ОКС, уже получающих ДАТ, у которых наблюдался высокий риск развития рецидивирующих сердечно-сосудистых осложнений [23]. В этом исследовании 1861 пациент был рандомизирован для получения одного из 4 режимов применения дабигатрана в увеличивающихся дозах (50, 75, 110 и 150 мг 2 раза в сутки). Несмотря на недостаточную мощность для оценки эффективности, частота событий первичной конечной точки эффективности (случаи смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда без летального исхода или негеморрагического инсульта) была ниже в группах с более высокой дозой препарата, по сравнению с пациентами, получавшими низкую дозу (4,6% в сравнении с 4,9% в сравнении с 3,0% в сравнении с 3,5% для увеличиващихся доз дабигатрана и 3,8% для плацебо). Отмечено дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений при применении дозы 110 или 150 мг 2 раза в сутки в сочетании с ДАТ. Наиболее распространенными были желудочно-кишечные и носовые кровотечения.
Наиболее многообещающий представитель группы НПАК: ривароксабан - обратимый прямой ингибитор свободного и связанного с тромбоцитами фактора Xa. Учитывая механизм действия, данный препарат является более активным по сравнению с непрямыми ингибиторами данного фактора. Его биодоступность при пероральном приеме составляет 80-100%, период полувыведения - 7-11 ч. Как и дабигатран,
ривароксабан выводится почками, его необходимо назначать с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек [30]. В настоящее время ривароксабан зарегистрирован для профилактики тромбообразования у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии. Во II фазу двойного слепого клинического исследования ATLAS ACS TIMI был включен 46 3491 пациент с недавно перенесенным ОКС, которым назначался ривароксабан в повышающихся дозах или плацебо. При этом больным планировалось назначение только аспирина (n=761, 1-я группа) или аспирина и тиенопиридина (n=2730, 2-я группа) [24]. При назначении ривароксабана наблюдалось дозозависимое увеличение частоты развития первичной конечной точки безопасности (клинически значимых кровотечений), по сравнению с плацебо (ОР 2,21 по сравнению с 3,35 по сравнению с 13,6 по сравнению с 5,06 при повышении доз ривароксабана, p<0,0001). Частота событий первичной конечной точки эффективности, включавшей смерть, инфаркт миокарда, инсульт или тяжелую рецидивирующую ишемию миокарда, требовавшую проведения реваскуляризации, была ниже в группах терапии ривароксабаном по сравнению с плацебо (5,6% по сравнению с 7,0%; ОР 0,79; 95% ДИ 0,60-1,05; p=0,10).
Также ривароксабан снижал частоту развития основной вторичной конечной точки эффективности, включавшей смерть, ИМ или инсульт, по сравнению с плацебо (3,9% по сравнению с 5,5%; 0Р=0,69; 95% ДИ 0,50-0,96; p=0,0270). Несмотря на то что при терапии ривароксабаном наблюдалось уменьшение значимых ишемических осложнений, было выявлено дозозависимое увеличение частоты кровотечений. Данный факт послужил основанием для проведения III фазы исследования по оценке применения ривароксабана в низких дозах в качестве дополнительной терапии у пациентов с ОКС. Задача исследования заключалась в выяснении способности терапии ривароксабаном уменьшать частоту ишемических осложнений при его назначении в качестве дополнения к стандартной терапии.
В III фазу исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51 включено 15 536 пациентов, которые рандомизированы на 3 группы: получавшие плацебо, ривароксабан 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки в дополнение к стандартной терапии [31]. Аналогично, как и в исследовании ATLAS ACS TIMI, 46 пациентов разделили на группы для назначения ривароксабана с аспирином (группа 1), а также аспирина с тиенопиридином (группа 2). Ривароксабан в обеих дозах снижал частоту развития первичной конечной точки эффективности, включавшей случаи смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт, по сравнению с плацебо (9,1 и 8,8% для низкой и высокой дозы ривароксабана, по сравнению с 10,7 для плацебо, p=0,02, 0,03) в течение 13 мес после проведения ЧКА. При использовании более низкой дозы препарата (2,5 мг 2 раза в сутки) наблюдалось снижение смертности независимо от причины (2,9 и 4,5%, p=0,002) и вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (2,7% по сравнению с 4,1%, p=0,002). В то же время при назначении более высокой дозы (5 мг 2 раза в сутки) наблюдалось уменьшение частоты случаев развития инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. Однако у пациентов, получавших
ривароксабан в любой дозе, наблюдалось большее количество «больших» кровотечений, согласно определению TIMI (2,1 и 0,6%, p<0,001) и внутричерепных кровоизлияний (0,6 и 0,2%, p=0,009) без значимого повышения частоты кровотечений с летальным исходом (0,3 и 0,2%, p=0,66).
Апиксабан представляет собой обратимый ингибитор фактора Xa свертываемости крови для перорального приема, который быстро абсорбируется и выводится через гепато-билиарную систему. Однако данный препарат не оказывает индуцирующего или ингибирующего влияния на активность ферментной системы цитохрома P450. Биодоступность апик-сабана составляет 50%, период полувыведения - 10-14 ч [32, 33]. Во II фазу двойного слепого исследования APPRAISE включено 1715 пациентов, которых рандомизировали на получавших апиксабан в повышающих дозах от 2,5 мг 2 раза в сутки до 20 мг 1 раз в сутки. Большая часть пациентов (76%) получали ДАТ. В группах больных, принимавших апиксабан в дозе 10 мг 2 раза в сутки и 10 мг 1 раз в сутки, наблюдалось повышение частоты случаев первичной конечной точки, включавшей «большие» или прочие клинически значимые кровотечения, по сравнению с плацебо (0Р=0,73, p=0,21). Выявлена статистически незначимая тенденция к снижению частоты первичной конечной точки эффективности, включавшей случаи смерти от сердечно-сосудистых причин, тяжелую рецидивирующую ишемию миокарда или ишеми-ческий инсульт). Результаты данного исследования позволяют предположить наличие потенциально благоприятного эффекта при назначении изучаемого препарата пациентам с ОКС, что послужило основанием для проведения дальнейшего исследования APPRAISE-2. В этом исследовании оценивали особенности терапии апиксабаном в дозе 10 мг (5 мг 2 раза в сутки) у пациентов высокой группы риска (т.е. два фактора риска и более) с ОКС. В группе пациентов, получавших апиксабан, отмечено увеличение частоты первичной конечной точки безопасности («больших» кровотечений) (1,3% по сравнению с 0,5%, p<0,001) без значимых различий в частоте случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (7,5 и 7,9, р=0,51). Таким образом, данное исследование было досрочно прекращено вследствие явного отсутствия положительного эффекта на фоне повышенного риска кровотечений.
Дальнейшие перспективы
В недавно проведенном метаанализе данных 31 286 пациентов с ОКС, принявших участие в 7 гетерогенных клинических исследованиях, А. Komocsi и соавт. продемонстрировали, что назначение НПАК сопровождалось троекратным повышением риска «больших» кровотечений [34]. При этом не было выявлено никаких различий в частоте суммарных благоприятных клинических эффектов (комплексная конечная точка, включавшая «большие» ишемические осложнения: инфаркт миокарда, ишемиче-ский инсульт, тяжелую рецидивирующую ишемию миокарда, «большое» кровотечение, согласно определению TIMI, а также летальный исход) между группами, получавшими НПАК и плацебо (ОР 0,98; 95% ДИ 0,90-1,06). Следует отметить, что установлено значимое снижение риска развития
подтвержденного или вероятного ТС без статистически значимого увеличения общей смертности. Таким образом, можно сделать вывод о том, что умеренный положительный эффект рутинного применения НПАК при ОКС нивелируется значимым повышением риска развития кровотечений. Однако в наиболее поздних клинических исследованиях основное внимание уделялось клопидогрелу, и не изучалась комбинированная терапия ингибиторами рецепторов P2Y12, прасугрелем и тикагрелором совместно с НПАК, хотя они все чаще применяются вместо клопидогрела в качестве первой линии терапии. При применении обоих ингибиторов рецепторов P2Y12 наблюдалось уменьшение частоты развития ишемических осложнений по сравнению с клопидогрелом, однако присутствовало небольшое повышение риска кровотечений. Для определения оптимального антитромботического режима у пациентов перед ЧКА требуется проведение факториального анализа, позволяющего разрешить проблему с увеличением количества имеющихся вариантов антитромбоцитарной терапии. Несмотря на то что в выполненных клинических исследованиях проведено надлежащее сравнение НПАК с варфа-рином, ни в одном из них не получено сведений, которые можно использовать при принятии решения о выборе НПАК для конкретного пациента. Без сравнительного анализа эффективности терапии сравнению между исследованиями будут присущи неизбежные дефекты, обусловленные различиями в характеристиках пациентов, дизайне исследований и определениях конечных точек эффективности и безопасности [35]. Таким образом, сложно провести комплексную оценку преимуществ одного режима терапии по сравнению с другим (см. табл. 1).
Результаты исследования APPRAISE-2 вызывают сомнения относительно того, можно ли достичь значимого увеличения эффективности в сочетании с приемлемым риском кровотечений при комбинации длительной терапии пероральными антикоагулянтами в сочетании с аспирином и антагонистами рецепторов P2Y12 у пациентов с ишемиче-ской болезнью сердца. Однако из исследования APPRAISE 2 с участием пациентов высокой группы риска не исключали больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе. Хорошо известно, что у этой категории больных наблюдается повышенная вероятность кровотечения на фоне ДАТ (даже без учета тройной антитромбоцитарной терапии). Текущие рекомендации по применению ДАТ у пациентов с инсультом заключаются в следующем: не рекомендуется рутинное назначение комбинации аспирина и клопидогрела у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, если у них отсутствуют конкретные показания к данному виду терапии. По результатам оценки
вторичной профилактики в исследовании БРБ3 у больных, которым проводилась комбинированная терапия, наблюдалось большее количество летальных исходов независимо от их причины (5,8 и 4,1% по сравнению только с аспирином, р=0,04 [36]. Полученные результаты служат подтверждением для современных руководств, в которых не рекомендуется проведение комбинированной терапии клопидогрелом и аспирином для вторичной профилактики инсультов, а также служат основанием для распространения данной рекомендации для больных, недавно перенесших мелкие субкортикальные инсульты или лакунарные инфаркты, подтвержденные при проведении магнитно-резонансной томографии. Более того, в настоящее время неизвестны эффекты НПАК в сочетании с современной ДАТ при определенных типах ОКС (ИМ СП 57", ИМ БП 57", НС) или ОКС при наличии показаний к дополнительной антикоагулянтной терапии (например, фибрилляция предсердий, митральный стеноз или наличие злокачественной опухоли [37]. Необходимо проведение дальнейших исследований для оценки эффектов НПАК в этой субпопуляции больных ОКС.
Выводы
Несмотря на то что появление в арсенале врачей клопидогрела и гепарина, безусловно, стало революцией в лечении пациентов с ОКС, присущие им фармакокинетические ограничения привели к разработке и исследованию более новых препаратов в ходе большого количества рандомизированных контролируемых клинических исследований. Новые лекарственные препараты обладают более прогнозируемым фармакологическим профилем, меньшим риском развития кровотечений, а также меньшей частотой вариабельности между пациентами. Ввиду отсутствия необходимости рутинного мониторинга биохимических показателей назначение этих препаратов может облегчить пациентам соблюдение клинических назначений. В рамках проведения метаана-лиза возможны лишь косвенные сравнения. Таким образом, для комплексной оценки преимуществ одного режима терапии перед другим у пациентов с ОКС требуется проведение сравнительных исследований. Необходимы дополнительные клинические испытания по оценке эффективности НПАК и новых ингибиторов рецепторов Р2У12 у больных ОКС для понимания влияния отдельных компонентов оптимального антитромботического режима. При этом совокупная цель врачей, специализирующихся на проведении инвазивных вмешательств, заключается в максимальном снижении риска развития рецидивирующих ишемических осложнений, а также сведением к минимуму риска кровотечений.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Роксана Мехран (Roxana Mehran) - профессор медицины, Школа медицины горы Синай Нью-Йоркского университета, главный научный сотрудник Фонда сердечно-сосудистых исследований, Нью-Йорк, США Е-таН: roxana.mehran@mountsinai.org
ЛИТЕРАТУРА
1. Kushner F.G. et al. Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. - 2009. - Vol. 120, N 22. - P. 2271306.
2. Yusuf S. et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial // JAMA. -
2006. - Vol. 295, N 13. - P. 1519-1530.
3. Roger V.L. et al. Heart disease and stroke statistics-2011 update: a report from the American Heart Association // Circulation. - 2011. - Vol. 123, N 4. - P. e18-209.
4. Libby P., DiCarli M., Weissleder R. The vascular biology of atherosclerosis and imaging targets // J. Nucl. Med. - 2010. -Vol. 51, suppl. 1. - P. 33S-37S.
5. Libby P., Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease // Circulation. - 2005. - Vol. 111, N 25. - P. 34813488.
6. Cimmino G. et al. The complex puzzle underlying the pathophysiology of acute coronary syndromes: from molecular basis to clinical manifestations // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2012. - Vol. 10, N 12. - P. 1533-1543.
7. Mehta S.R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study // Lancet. - 2001. - Vol. 358, N 9281. - P. 527-533.
8. Farid N.A., Kurihara A., Wrighton S.A. Metabolism and disposition of the thienopyridine antiplatelet drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel in humans // J. Clin. Pharmacol. -2010. - Vol. 50, N 2. - P. 126-142.
9. Gurbel P.A., Tantry U.S. Clopidogrel response variability and the advent of personalised antiplatelet therapy. A bench to bedside journey // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106, N 2. - P. 265-271.
10. Serebruany V.L. et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals // J.Am. Coll. Cardiol. -2005. - Vol. 45, N 2. - P. 246-251.
11. Giorgi M.A. et al. Beyond efficacy: pharmacokinetic differences between clopidogrel, prasugrel and ticagrelor // Expert Opin. Pharmacother. - 2011. - Vol. 12, N 8. - P. 12851295. This publication discusses the pharmacokinetics and dynamics of prasugrel, clopidogrel, and ticagrelor.
12. Wallentin L. et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29, N 1. - P. 21-30.
13. Wiviott S.D. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. -
2007. - Vol. 357, N 20. - P. 2001-2015.
14. Montalescot G. et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for
ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): doubleblind, randomised controlled trial // Lancet. - 2009. - Vol. 373, N 9665. - P. 723-731.
15. Effient [package insert]. - Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co, 2012.
16. Wallentin L. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl.J. Med. -2009. - Vol. 361, N 11. - P. 1045-1057. This trial assessed the safety and efficacy of ticagrelor ys. clopidogrel and showed a decrease with ticagrelor in the primary efficacy endpoint without an increase in the primary safety endpoint.
17. Cannon C.P. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. - 2010. - Vol. 375, N 9711. - P. 283-293.
18. James S. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial // Circulation. - 2010. - Vol. 122, N 11. - P. 1056-1067.
19. Held C. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial // J.Am. Coll. Cardiol. - 2011. -Vol. 57, N 6. - P. 672-684.
20. Tricoci P. et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes // N. Engl.J. Med. - 2012. -Vol. 366, N 1. - P. 20-33.
21. Morrow D.A. et al. Evaluation of a novel antiplatelet agent for secondary prevention in patients with a history of atherosclerotic disease: design and rationale for the Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2 degrees P) -TIMI 50 trial // Am. Heart J. - 2009. - Vol. 158, N 3. - P. 335-341. e3.
22. Morrow D.A. et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events // N. Engl.J. Med. - 2012. -Vol. 366, N 15. - P. 1404-1413.
23. Oldgren J. et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial // Eur. Heart J. -2011. - Vol. 32, N 22. - P. 2781-2789.
24. Mega J.L. et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial // Lancet. - 2009. -Vol. 374, N 9683. - P. 29-38.
25. Alexander J. H. et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial // Circulation. - 2009. - Vol. 119, N 22. - P. 28772885.
26. Stangier J., Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2009. -Vol. 15, suppl. 1. - P. 9S-16S.
27. Eriksson B.I. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip
ОСТРЫЙ
replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370, N 9591. - P. 949-956.
28. Eriksson B.I. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial // Thromb. Haemost.: JTH. - 2007. - Vol. 5, N 1. - P. 2178-2185.
29. Connolly S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl.J. Med. - 2009. -Vol. 361, N 12. - P. 1139-1151.
30. Perzborn E. et al. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30, N 3. - P. 376-381.
31. Mega J.L. et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome // N. Engl.J. Med. - 2012. - Vol. 366, N 1. - P. 9-19.
32. Raghavan N. et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans // Drug Metab. Dispos. Biol. Fate Chem. - 2009. - Vol. 37, N 1. -P. 74-81.
33. Weitz J.I. Emerging anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism // Thromb. Haemost. - 2006. -Vol. 96, N 3. - P. 274-284.
34. KomocsiA. et al. Use of new-generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute
coronary syndrome: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. - 2012. -Vol. 172, N 20. - P. 1537-1545. This is a meta-analysis from 7 heterogeneous trials, showed novel oral anticoagulant (NOAC) therapy was associated with an astonishing 3-fold increased risk for major bleeding. There was however no difference in the net clinical benefit outcome.
35. Spyropoulos A.C. et al. Comparative effectiveness and safety of the novel oral anticoagulants: Do the pivotal clinical trials point to a new paradigm? // J. Thromb. Haemost. -2012. - Vol. 10, N 12. - P. 2621-2624.
36. Secondary prevention of small subcortical strokes trial: NINDS stops treatment with combination antiplatelet therapy (Clopidogrel plus Aspirin) due to higher risk of major hemorrhage and death. http://www.nlm.nih.gov/databases/alerts/2011_ ninds_stroke. html. Accessed 28 Dec 2012.
37. Hernandez A. V. No place for novel oral anticoagulants in current treatment of acute coronary syndromes: comment on «use of new generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome» // Arch. Intern Med. - 2012. - Vol. 172, N 20. - P. 1546-1547. A great commentary on a meta-analysis of 7 trials by Komocsi et al discussing the dilemmas with the use of NOAC in ACS.
38. Gladding P. et al. Antiplatelet drug nonresponsive-ness // Am. Heart J. - 2008. - Vol. 155, N 4. - P. 591-599.
