CC BY
189
УДК 616.366-003.7-085.244-084:591.2
ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ МЕТИЛ-ТРЕТ-БУТИЛОВОГО ЭФИРА
Рафик Галимзянович Сайфутдинов1, Элла Викторовна Трифонова2
1 Кафедра терапии № 1 (зав. — проф. Р.Г. Сайфутдинов) Казанской государственной медицинской академии,2 медсанчасть ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска (главврач — канд. мед. наук М.Х. Закирзянов), г. Альметьевск, е-mail: rgsbancorp@mail.ru
Реферат
Изучены показатели острой токсичности метил-трет-бутилового эфира у мышей, крыс и собак. Исследуемое вещество при остром внутрижелудочном введении животным оказывает слабое токсическое действие, угнетающее центральную нервную систему, обусловленное наркотическим эффектом метил-трет-бу-тилового эфира. Как химическое вещество метил-трет-бутиловый эфир, согласно ГОСТу 12.1.007—76, отнесён к 4-му классу опасности (малоопасные вещества).
Ключевые слова: метил-трет-бутиловый эфир, контактный химических литолиз, желчнокаменная болезнь, токсичность, мыши, крысы, собаки.
Распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) в странах Европы составляет 5—39% [5, 8]. Среди работников нефтегазодобывающей отрасли юго-востока Татарстана встречаемость ЖКБ достигает 23,6% (среди женщин — 36,6%, мужчин — 13,3%) [2, 3]. В связи с общей тенденцией развития органосохраняющих методов и появления новых технологий, в современной гастроэнтерологии применяется метод растворения камней в желчном пузыре с сохранением его как анатомического органа и, естественно, его функции — это так называемый контактный химический литолиз (КХЛ). Суть его заключается в том, что пациенту чрескожно, чреспече-ночно под контролем УЗИ в желчный пузырь устанавливают катетер и затем через него вводят метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), растворяющий холестериновые камни. После полного их растворения катетер убирают и пациента выписывают. При этом у него сохраняется в целостности нормально функционирующий желчный пузырь.
Метод КХЛ применяется с 1981 г. [9, 10]. Однако ни за рубежом, ни в России на МТБЭ не получено разрешение как на лекарственный препарат. В связи с этим все клиники используют метод КХЛ с разрешения этических комитетов. Так, в США оно получено в клинике Мейо
(Mayo Clinic) [7], в Италии — в этическом комитете госпиталей [11], в Германии — в этической комиссии Ульмского университета согласно Хельсинской декларации [14].
Целью нашей работы являлось изучение показателей острой токсичности МТБЭ у мышей, крыс и собак.
Эксперименты выполняли на белых нелинейных крысах, мышах и беспородных собаках обоего пола. Крысы и мыши поступали из питомника РАМН «Раппо-лово» (Ленинградская область). Крысы были в возрасте 2,5—3 месяца, масса тела — 150—160 г. Мышам было по 2—2,5 месяца, масса тела — 18—20 г. Собаки поступали из зоокомбината г. Санкт-Петербурга в возрасте 3—4 лет, масса 8—12 кг. Исследование проводили совместно с Федеральным государственным учреждением науки «Институт токсикологии» Федерального медико-биологического агенства России (Санкт-Петербург).
Для определения показателей острой токсичности на белых мышах и крысах обоего пола МТБЭ вводили внутрь внутри-желудочно в возрастающих дозах по Литч-филду—Уилкоксону. Средние летальные дозы рассчитывали по В.Б. Прозоровскому [1]. Для достижения больших доз МТБЭ вводили повторно с интервалом в 20—30 минут в течение 4 часов. Контрольные животные получали аналогичные по объемам введения дистиллированной воды. Дозирование осуществляли на массу вещества, учитывая его плотность, равную
0,74 г/см2, и выражали в мг/кг массы тела животных. Для определения показателей острой токсичности на собаках МТБЭ вводили им внутрь с помощью зонда через короткие интервалы времени в течение 6 часов в общей дозе до 5000 мг/кг. Контрольные собаки получали аналогичный объем дистиллированной воды. Период наблюдения составлял 14 дней.
351
Регистрируемые показатели: летальность, время гибели, симптоматика отравления, общее состояние и поведение, определяемые ежедневно, взвешивание до введения МТБЭ на 7 и 14-й дни наблюдения, объемы потребления корма и воды, вскрытие и макроскопическое исследование всех погибших и выживших животных в конце исследования (эвтаназия у грызунов осуществлялась передозировкой эфира, а у собак — передозировкой гексенала), определение массовых коэффициентов внутренних органов.
Зависимые от дозы МТБЭ летальные эффекты представлены в табл. 1.
Гибель животных при внутрижелу-дочном введении смертельных доз МТБЭ (более 5 г/кг) наблюдалась в течение 1,5—5 часов от момента введения при явлениях вялости, заторможенности, оглушения, бокового положения, редкого поверхностного дыхания и паралича. Эта симптоматика была характерна для глубокого наркотического опьянения. Вскрытие умерших при внутрижелудочном введении животных выявило, помимо признаков венозного полнокровия внутренних органов, субплевральные, субдуральные кровоизлияния, а также мелкие кровоизлияния в продолговатом мозге и больших полушариях коры. У остальных подопытных животных, получавших дозы менее 5 г/кг, в первые сутки наблюдались атаксия, заторможенность, вялость, сонливость, снижение потребления корма и воды. В остальные дни общее состояние и поведение животных, получивших исследуемое вещество, не отличалось от таковых у животных контрольной группы.
Достоверных половых различий в течении интоксикации и токсикометричес-ких показателях не отмечалось.
По данным вскрытия и макроскопи-
ческого исследования, острое внутриже-лудочное введение МТБЭ в исследуемых дозах белым мышам и крысам обоих полов не вызывает макроскопических изменений внутренних и эндокринных органов, головного мозга, а также слизистой желудка и кишечника. Различий между подопытными группами и контролем не установлено.
Собакам — самцу массой тела 8 кг и самке массой 10 кг — был введен МТБЭ в дозе 5000 мг/кг. Никаких отклонений от интактной собаки в поведении, общем состоянии, аппетите и потреблении воды не выявлено.
По данным некропсии и макроскопического исследования, острое пероральное введение МТБЭ в дозах, превышающих терапевтические для человека (от 70 до 300 мг/кг) в десятки раз, беспородным собакам обоего пола не вызывает патологических изменений головного мозга, внутренних и эндокринных органов, а также не оказывает раздражающего действия на стенку желудочно-кишечного тракта. Это подтверждалось и величинами массовых коэффициентов внутренних органов.
Проведенные экспериментальные исследования показали, что МТБЭ при остром введении подопытным животным (мышам, крысам, собакам) оказывает слабое токсическое действие, обусловленное его наркотическим эффектом. Величины ЛД50 при внутрижелудочном введении у мышей и крыс разного пола варьировали от 3000 до 5000 мг/кг. Пероральное введение беспородным собакам в дозе 5000 мг/кг, что в десятки раз превышало максимальную терапевтическую дозу для человека, не вызывало каких-либо существенных изменений общего состояния, поведения и структуры внутренних органов.
Таким образом, полученные нами результаты совпадают с данными литературы. Так, R. Akimoto et al. [4], изучая действие МТБЭ на крысах, также указывали на его незначительную токсичность. J.L. Thistle et al. и Tritapepe R. et al. отмечают его наркотическое действие [12, 13]. Результаты токсикометрии, данные некропсии и наблюдений за подопытными животными в постинтокси-кационном периоде острого отравления позволяют отнести МТБЭ к 4-му классу ма-
Таблица 1
Токсичность МТБЭ (мг/кг) при внутрижелудочном введении
Животные ЛД,„ ЛД,6 ЛД84
Мыши самцы самки 2660 ± 270 2980 ± 115 1640 ± 170 2250 ±150 3600 ± 290 3950 ± 270
Крысы самцы самки 5200 ± 370 5000 ± 300 3800 ± 270 3500 ± 200 7100± 400 7000 ± 370
лотоксичных лекарственных веществ [6] (табл. 2). Градации степеней токсичности при внутривенном пути введения определяются посредством умножения значений стандартных доз для оценки токсичности МТБЭ при пероральном пути введения на коэффициент 0,1.
Таблица 2
Степень токсичности по Hodge и Sterner [6]
ВЫВОДЫ
1. Как химическое вещество в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» МТБЭ относится к 4-му классу опасности (малоопасные вещества).
2. МТБЭ является средством, угнетающим ЦНС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прозоровский В.Б., Прозоровская М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. — 1978. — № 4. — С. 497—502.
2. Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г. Желчнокаменная болезнь: клинико-эпидемиологическое исследование работников ОАО «Татнефть» // Общ. здор. и здра-воохр. — 2005. — № 1—2. — С. 175—176.
3. Рыжкова О.В. Клинико-патогенетические особенности, распространенность и лечение ЖКБ у работников нефтяной промышленности Татарстана с позиции симтемного подхода: Автореф. дисс. ...докт. мед. наук. — Казань, 2007. — 45 с.
4. Akimoto R., Rieger A.R., Hofmann A.F., Wahlstrom H.E. Systematic and local toxicity in the rat on MTBE: a gallstone dissolution agent // J. Surg Res. — 1992. — Vol. 53 — P. 572—577.
5. Fracchia M., Secreto P., Pellegrino S. et al. Biliary lipid composition in cholesterol microlithiasis // Gut. — 1999. — Vol.45, No 5 — P.10—15.
6. Hodge H., Sterner К. Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimor. — 1975. — 427 p.
7. Hofmann A.F., Amelsberg A., Esch O. et al. Successful Topical Dissolution of Cholesterol Gallbladder Stones Using Ethyl Propionate // Dig. Dis. Sci. — 1997. — Vol. 42. — P.1274—1282.
8. Janowitz S., Kratrer W., Zemmler T. et al. Gallbladder sludge: spontaneus course and incidence of complications in patients without stones // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 291—297.
9. Jarrett L.N., Balfour T.W., Bell G.D. et al. Intraductal infusion of monooctanoin: experience in 24 patients with retained common-duct stones // Lancet. — 1981. — Vol. 1. — P. 68—70.
10. Leuschner U., Wurbs D., Baumgartel H. et al. Alternating treatment of common bile duct stones with a modified glyceryl-1-monooctanoate preparation and a bile acid-EDTA solution by nasobiliary tube // Scand. J. Gastroenterol. — 1981. — Vol. 16. — P. 497—503.
11. Padova C., Padova F., Montorsi W., Tritapepe R. Methyl tert-Butyl Ether Fails to Dissolve Retained Radiolucent Common Bile Duct Stones // Gastroenterology. — 1986. — Vol. 91. — P. 1296—1300.
12. Thistle J.L., May G.R., Allen M.J. Dissolution of gallstones by methyl tert-butyl ether // N. Engl. J. Med. — 1985. — Vol. 313. — P. 385—392.
13. Tritapepe R., Da Pozzo L.F., Di Padova C., Montorsi W. Effets toxiques du methyl tert-butyl ether (MTBE) apres instillation dans les voies biliaires du lapin // Gastroenterol. Clin. Biol. — 1986. — Vol. 10. — P. 93—97.
14. Tudyka J., Wechsler J.G., Kratzer W. et al. Gallstone Recurrence After Successful Dissolution Therapy // Dig. Dis. Sci. — 1996. — Vol. 41, No. 2. — P. 235—241.
Поступила 25.01.10.
ACUTE TOXICITY OF METHYL TRET-BUTYL ETHER
R.G. Saifutdinov, E.V. Trifonova
Summary
Studied were the parameters of acute toxicity of methyl tret-butyl ether in mice, rats and dogs. The studied substance in acute intragastric administration to the animals has a low toxic effect, inhibiting the central nervous system caused by the narcotic effect of methyl tret-butyl ether. As a chemical substance methyl tret-butyl ether in accordance with the GOST 12.1.007-76 was assigned to the 4-hazard class (low-hazard substances).
Key words: methyl tret-butyl ether, a contact chemical litholysis, cholelithiasis, toxicity, mice, rats, dogs.
Степень токсич- ности Градации токсичности ЛД50, однократно внутрь крысам, мг/кг
1 Чрезвычайно токсично <1
2 Высокотоксично 1—50
3 Умеренно токсично 50—500
4 Малотоксично 500—5000
5 Практически нетоксично 5000—15000
6 Относительно безвредно >15000
© 23. «Казанский мед. ж.», № 3
353
