CC BY
27
© К.С. Акперов, 2019
УДК 618.146-006.6-08
ОСТРАЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ СОЧЕТАННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОЛИРАДИОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ ЦИСПЛАТИНОМ И ГЕМЦИТАБИНОМ — РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НАЦИОНАЛЬНОГО ЦЕНТРА ОНКОЛОГИИ АЗЕРБАЙДЖАНА
К.С. Акперов
Национальный центр онкологии МЗ АР, г. Баку, Азербайджанская Республика
ACUTE HEMATOLOGICAL TOXICITY OF RADIOTHERAPY FOR CERVICAL CANCER BY USE OF POLYRADIOSENSITIZATION WITH CISPLATIN AND GEMCITABINE — TRIAL RESULTS OF AZERBAIJAN NATIONAL CENTER OF ONCOLOGY
K.S. Akperov
National Center of Oncology, Baku, The Republic of Azerbaijan
Акперов Кямал Сабир оглы — радиационный онколог, научный работник отделения лучевой терапии Национального центра онкологии МЗ АР
AZ1012, г. Баку, ул. Г. Зардаби, д. 79Б, e-mail: akperovkamal@yahoo.com
Akperov K.S. — radiation oncologist, researcher at the department of radiation therapy of National Center of Oncology 79B G. Zardabi Str., Baku, The Republic of Azerbaijan, AZ1012, e-mail: akperovkamal@yahoo.com
Реферат
Целью настоящего исследования явилось изучение острой токсичности химиолучевой терапии местно-распространенно-го рака шейки матки (РШМ) с применением цисплатина и гемцитабина.
Материал и методы. В статье проанализированы результаты обследования и лечения 468 больных раком РШМ IIA — IVA стадий, которые находились на лечении в клинике Национального центра онкологии Министерства Здравоохранения Азербайджанской Республики с 2013 по 2018 гг. Возраст больных колебался от 31 до 76 лет. Большинству больных (54,1%) было 40-60 лет. Дистанционная лучевая терапия проводилась в разовой очаговой дозе 1,8 Гр до суммарной дозы 45 Гр, бра-хитерапия высокой мощностью дозы состояла из 4-х фракций по 7,0 Гр. В первой группе больные получали еженедельные инфузии цисплатина (в дозе 40 мг/м2), а во второй — полирадиосенсибилизацию цисплатином (40 мг/м2) и гемцитабином (75 мг/м2).
Результаты. Острая гематологическая токсичность в виде нейтропении и тромбоцитопении была более выражена во второй группе больных (получивших инфузии цисплатина и гемцитабина). При этом, только острая нейтропения и тромбоци-топения первой степени достоверно чаще встречалась в первой группе. Однако значительных различий по гематологической токсичности II - IV степеней между двумя группами выявлено не было.
Выводы. Полученные результаты показали, что сочетание конформной дистанционной лучевой терапии, внутриполост-ной брахитерапии высокой мощностью дозы и конкурентной полихимиотерапии цисплатином и гемцитабином практически осуществимо и достаточно безопасно. Ранняя токсичность лечения была более выражена в первой группе, но эффективно купировалась с помощью симптоматической терапии и не являлась причиной перерывов в лечении. Ключевые слова: рак шейки матки, полирадиосенсибилизация, химиолучевая терапия, гемцитабин.
Abstract
The aim of this research was study of acute toxicity of chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer by use of polyradiosensitization with cisplatin and gemcitabine.
Material and methods. In this article we analyzed treatment and investigation results of 468 patients with IIA - IVA stage cervical cancer. The age of patients varied between 31 and 76 years, while the majority (54,1%) was 40-60 years old. External beam
radiotherapy consisted of 1,8 Gy fractions to 45 Gy to the pelvis. High dose rate brachytherapy was four fractions by 7,0 Gy. In the first group patients received weekly infusions of cisplatin (40 mg/m2) and in the second group - cisplatin (40 mg/m2) and gemcitabine (75 mg/mfl.
Results. Acute hematological toxicity like neutropenia and thrombopenia was higher in the second group (among patients receive cisplatin and gemcitabine). But only grade I acute toxicity was higher while there were differences in grade II-IV acute neutropenia and thrombopenia between treatment arms.
Conclusion. Our results showed that combination of conformal external beam radiotherapy, high dose rate brachytherapy and concurrent polychemotherapy consisted of cisplatin and gemcitabine is feasible and safe for clinical use. Acute hematological toxicity was higher in group one but was effectively solved by symptomatic supportive treatment and did not lead to interruptions in radiotherapy.
Key words: cervical cancer, polyradiosensitization, chemoradiotherapy, gemcitabine.
Рак шейки матки (РШМ) — одно из наиболее широко распространенных онкологических заболеваний среди женщин во всем мире. Так, согласно данных СЮВОСДЫ в 2018 году в мире было зарегистрировано 570 000 новых случаев заболевания, 311 000 случаев смерти от РШМ, а на учете находилось 1 474 000 больных РШМ [1, 2]. В большинстве случаев (74%) РШМ встречается в развивающихся странах, где он составляет 15% всех раков у женщин и является второй наиболее частой причиной смерти от рака, тогда как в развитых странах он составляет 4,4% от новых случаев [2-4].
В структуре онкозаболеваний в Азербайджанской Республике РШМ среди женщин занимает четвертое место после рака молочной железы, колоректального рака и рака желудка (экстенсивные показатели соответственно 34%, 7,6%, 7,4% и 6,8%) [1, 2, 5, 6].
В лечении РШМ стандартно применяются хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и их комбинации [7-9]. Выбор тактики лечения зависит от множества факторов, характеризующих заболевание, основным из которых является стадия РШМ. Хотя и существует эффективная программа скрининга для выявления ранних стадий заболевания, в большинстве случаев РШМ диагностируется в поздней, местно-распространенной стадии, так, у 38% больных заболевание диагностируется в Ш-1У стадии [10-12].
Сегодня, благодаря достижениям последних лет, лучевая терапия применяется у подавляющего большинства больных РШМ как самостоятельный метод, так и в качестве основного компонента комбинированного лечения [13-16]. При ранних стадиях РШМ (I - 11А стадии) дефинитивная радиотерапия может применяться как один из вариантов лечения, а при местно-распростра-
ненных стадиях заболевания (11В-1УД стадии) со-четанная лучевая терапия — не только основной, но чаще и единственно возможный метод лечения [17-19]. Радикальная лучевая терапия РШМ состоит из нескольких основных компонентов: дистанционной лучевой терапии (ДЛТ), конкурентной химиотерапии и брахитерапии [20-22]. При этом, эффективность лучевой терапии повышается благодаря именно брахитерапии, которая позволяет подвести более высокие дозы ионизирующего излучения непосредственно к опухоли, при этом минимизируя дозы на окружающие здоровые органы и ткани [23, 24].
Как известно, главной целью лучевой терапии является максимальное повреждение (в идеале — полное уничтожение) опухолевых клеток при условии минимального повреждения окружающих нормальных органов и тканей. Однако, несмотря на все современные достижения и техническое обеспечение в области ЛТ (такие как 3ЭСет, ^Т, 1МРТ, УМДТ, БВСТ, БРБ и др.), в реальных условиях невозможно подвести к новообразованию необходимую суммарную дозу и полностью избежать облучения здоровых тканей, особенно при глубоко расположенных мишенях (например, при РШМ). В результате облучения и нарушения функции нормальных тканей и органов возникают лучевые реакции и осложнения различной степени тяжести, которые могут существенным образом ухудшать качество жизни (КЖ) пациентов.
Известно, что ранние или острые радиационные реакции возникают во время или сразу после облучения (в течение первых трех месяцев) из-за нарушения репарации быстро регенерирующих тканей. Эти реакции, как правило, разрешаются самостоятельно или же в результате симптоматической терапии и редко препятству-
Таблица 1. Характеристика клинического материала Table 1. Characteristics of clinical material
Группа I II Всего Р
Количество пациенток 236 232 468 -
Средний возраст 51,8 54,3 0,39
Гистологический вариант РШМ — n (%)
Плоскоклеточный 217 (92%) 211 (90,9%) 428 (91,5%) 0,56
Аденокарцинома 9 (3,8%) 14 (6,1%) 23 (4,9%) 0,28
Анапластический 10 (4,2%) 7 (3%) 17 (3,6%) 0,85
Стадии РШМ — n (%)
Т2а 31 (13,1%) 43 (18,1%) 74 (15,8%) 0,41
Т2Ь 103 (43,6%) 91 (39,2%) 194 (41,5%) 0,27
Т3а 9 (3,8%) 12 (5,2%) 21 (4,5%) 0,61
Т3Ь 86 (36,5%) 81 (35,1%) 167 (35,7%) 0,74
Т4а 7 (3%) 5 (2,2%) 12 (2,5%) 0,57
Наличие метастазов в региональных лимфатических узлах — n (%)
N1 42 (17,8%) 56 (24,1%) 98 (21%) 0,31
N0 194 (82,2%) 176 (75,9%) 370 (79%) 0,29
Оценка общего состояния в баллах — n (%)
0 131 (55,5%) 118 (50,9%) 249 (53,2%) 0,75
1 62 (26,3%) 85 (36,6%) 147 (31,4%) 0,46
2 43 (18,2%) 29 (12,5%) 72 (15,4%) 0,82
ют завершению ЛТ в запланированном объеме. Однако выраженные лучевые реакции могут приводить к незапланированным перерывам в лечении, что само по себе может быть причиной снижения эффективности радиотерапии [25, 26].
Учитывая все вышесказанное, нами были изучены ранние токсические проявления при использовании различных методов радиотерапии больных РШМ местно-распространенных стадий.
Материал и методы
Основой для выполнения настоящего исследования послужили результаты обследования и лечения 468 больных РШМ IIA — IVA стадий, которые находились на лечении в клинике Национального центра онкологии Министерства Здравоохранения Азербайджанской Республики с 2013 по 2018 гг. Возраст больных колебался от 31 до 76 лет. Большинству больных (54,1%) было 40-60 лет.
После клинического осмотра больные подвергались всестороннему лабораторно-инстру-ментальному обследованию, которое включало изучение показателей периферической крови (общий и биохимической анализ), рентгенологическое исследование органов грудной полости, ректовагинальное и бимануальное влагалищное исследования, кольпоскопия с биопсией, морфологическое исследование биоптатов, УЗИ органов малого таза и брюшной полости, МРТ малого таза и парааортальных лимфатических узлов, ПЭТ/КТ. По показаниям пациентам проводились цисто- и ректоскопия, КТ органов грудной клетки, МРТ головного мозга, радиоизотопное исследование скелета и функции почек, эхокардиогра-фиия, а также другие исследования.
В клиническое исследование включались больные соответствующие следующим критериям: возраст 18 лет и больше, морфологически верифицированный диагноз РШМ, IIA — IIIB стадии
Таблица 2. Степень и частота встречаемости ранних осложнений химиолучевой терапии РШМ со стороны кроветворной системы в зависимости от метода лечения
Table 2. The degree and frequency of occurrence of early complications of chemoradiotherapy of RSM from the hematopoietic system depending on the method of treatment
Орган/ система Степень острой токсичности RTOG/EORTC, % (n)
I группа II группа
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
Анемия 109 (47%) 51 (22%) 62 (26,7%) 10 (4,3%) 0 81 (34,3%) 89 (37,7%) 49 (20,8%) 16 (6,8%) 1 (0,4%)
Лейкопения 76 (32,7%) 47 (20,3%) 76 (32,7%) 29 (12,6%) 4 (1,7%) 40 (16,9%) 57 (24,3%) 92 (38,9%) 40 (16,9%) 7 (3%)
Нейтропения 147 (63,3%) 42 (18,2%) 30 (12,9%) 11 (4,7%) 2 (0,9%) 125 (52,9%) 63 (26,8%) 27 (11,4%) 17 (7,2%) 4 (1,7%)
Тромбопения 185 (79,7%) 37 (15,9%) 10 (4,4%) 0 0 156 (66,1%) 54 (22,8%) 17 (7,1%) 8 (3,7%) 1 (0,4%)
РШМ, общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG: 0 - 2, по шкале Карновского > 50, удовлетворительные показатели периферической крови: гемоглобин > 80 г/л (с или без переливания крови), лейкоциты > 4х109/л, нейтрофилы > 1,5х109/л, тромбоциты > 130х109/л, креатинин < 120 ммоль/л. Субъективный статус (общее состояние больных) до начала лечения оценивался по 5-степенной системе оценки ВОЗ и составил: у 67 (52,3%) — 0, у 36 (28,1%) — 1 и у 25 (19,6%) человек — 2 балла.
Распределение больных по стадиям РШМ было следующим: IIA — 62 (13,2%), IIB — 165 (35,4%), IIIA — 18 (3,9%), IIIB — 211 (45%), IVA — 12 (2,5%) пациентки. Абсолютное большинство больных (77,8%) на момент обращения имели РШМ IIB и IIIB стадий. При морфологическом исследовании было выявлено 428 (91,5%) случаев плоскоклеточного рака, 23 (4,9%) аденокарцином и в 17 (3,6%) случаях анапластический рак. Как видно из приведенных цифр, в анализируемом материале преобладал плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Более детальная характеристика клинического материала представлена в таблице 1.
Среднее число лейкоцитов среди всех больных до начала лечения составило 9,34109/л (стан-
дартное отклонение — 3,3М09/л). При этом количество лейкоцитов варьировало от 2,79-109/л до 20,36-109/л (диапазон — 17,57-109/л). У пациенток первой группы среднее число лейкоцитов до начала лечения составило 8,59109/л (стандартное отклонение — 3,11109/л). При этом количество лейкоцитов варьировало от 2,79-109/л до 20,36-109/л (диапазон — 17,57-109/л). У пациенток второй группы среднее число лейкоцитов до начала лечения составило 9,3 М 09/л (стандартное отклонение — 2,5109/л). При этом количество лейкоцитов варьировало от 6,36109/л до 17,39-109/л (диапазон — 11,03 109/л). Достоверной разницы между группами по количеству лейкоцитов в периферической крови до начала лечения не наблюдалось (р=0,803). Относительно повышенное содержание лейкоцитов до начала лечения можно объяснить воспалительной реакцией, связанной с развитием вторичного инфекционного процесса во влагалище в результате обильных выделений из опухоли.
При сравнении частоты возникновения и степени тяжести лейкопении в зависимости от метода лечения было выявлено, что лейкопения 0 степени значительно (р=0,0417) реже встречалась во II группе (полихимиорадиосенсибилиза-
ции), чем в группе стандартной химиолучевой терапии — 40 (16,9%) и 76 (32,7%) случаев в I и II группах соответственно. Однако, по частоте развития лейкопении II - IV степени между группами достоверной разницы не наблюдалось — 109 (47%) и 139 (58,8%) случаев в I и II группах соответственно (р=0,396). Между группами не было выявлено достоверных различий по критерию возникновения лейкопении II - IV степени.
При сравнении частоты возникновения и степени тяжести нейтропении в зависимости от метода лечения было выявлено, что нейтропе-ния I степени значительно чаще встречалась во II группе (полихимиорадиосенсибилизации), чем в группе стандартной химиолучевой терапии — 42 (18,2%) и 63 (26,8%) случаев в I и II группах соответственно (разница достоверна, р=0,0433). Однако, по частоте развития нейтропении II - IV степени между группами достоверной разницы не наблюдалось — 43 (18,5%) и 48 (20,3%) случаев в I и II группах соответственно (р=0,437).
При сравнении частоты возникновения и степени тяжести тромбоцитопении в зависимости от метода лечения было выявлено, что тромбоцитопении 0 - I степени значительно чаще встречалась в I группе (стандартной химиолучевой терапии), чем во II группе (полихимиорадиосенсибилизации) — 222 (95,6%) и 210 (88,9%) случаев в I и II группах соответственно (разница достоверна, р=0,0438). Однако, по частоте развития тромбо-цитопении II - IV степени между группами достоверной разницы не наблюдалось — 10 (4,4%) и 26 (11,2%) случаев в I и II группах соответственно (р=0,174).
Таким образом, согласно полученным результатам гематологическая токсичность в виде ней-тропении и тромбоцитопении была более выражена во второй группе больных (получивших инфузии цисплатина и гемцитабина). При этом, только острая нейтропения и тромбоцитопения первой степени достоверно чаще встречалась в первой группе (р<0,05). Однако значительных различий по гематологической токсичности II - IV степеней между двумя группами выявлено не было.
Выводы
Полученные результаты показали, что сочетание конформной дистанционной лучевой те-
рапии, внутриполостной брахитерапии высокой мощностью дозы и конкурентной полихимиотерапии цисплатином и гемцитабином практически осуществимо и достаточно безопасно. При этом острая гематологическая токсичность (в виде нейтропении и тромбоцитопении) была более выражена по сравнению со стандартной химиолучевой терапией больных РШМ. Однако эти реакции быстро купировались, и лишь в редких случаях приводили к перерывам в лечении. В дальнейшем, путем увеличения количества больных, продления сроков наблюдения и проведения сравнительного анализа со стандартной лучевой терапией РШМ, мы планируем дать окончательную оценку эффективности проводимого метода лечения.
Информация о конфликте интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Литература
1. GLOBOCAN 2018, http://gco.iarc.fr.
2. Majek O., Anttila A., Arbyn M., et al. The legal framework for European cervical cancer screening programmes // Eur. J. Public Health. — 2019. — Vol. 29 (2). — P. 345-350.
3. Islami F., Fedewa S., Jemal A. Trends in cervical cancer incidence rates by age, race/ethnicity, histological subtype, and stage at diagnosis in the United States // Prev. Med. — 2019. — Vol. 123. — P. 316-323.
4. Siegel R., Miller K., Jemal A. Cancer statistics, 2019 // CA Cancer J. Clin. — 2019. — Vol. 69 (1). — P. 7-34.
5. Исаев И.Г., Акперов К.С., Гулиев Э.Г., и др. Первый опыт применения двухфракционной адаптивной внутриполостной/внутритканевой брахитерапии в лечении рака шейки матки // Казанский медицинский журнал. — 2018. — Т. 99 (2). — С. 336-341.
6. Акперов К. Применение волюметр и чес кой арк-терапии в лучевом лечении рака шейки матки // Азербайджанский Медицинский Журнал. — 2017. — №1. — С. 23-27.
7. Cantillo E., Emerson J., Mathews C. Less Is More: Minimally Invasive and Quality Surgical Management of Gynecologic Cancer // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. — 2019. — Vol. 46 (1). — P. 55-66.
8. Sar A., Duan Q., Khalil M., et al. Cervical Adenocarcinoma: A Comparison of the Reproducibility of the World Health Organization 2003 and 2014
Classifications // J. Low Genit Tract Dis. — 2018. — Vol. 22 (2). — P. 132-138.
9. Cibula D., Potter R., Planchamp F., et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology guidelines for the management of patients with cervical cancer // Radiother. Oncol. — 2018. — Vol. 127 (3). — P. 404-416.
10. Wei M., Zhou W., Bi Y., et al. Rising Mortality Rate of Cervical Cancer in Younger Women in Urban China // J. Gen Intern. Med. — 2019. — Vol. 34 (2). — P. 281-284.
11. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2018. — Vol. 68 (6). — P. 394-424.
12. Diaz M., Morina D., Rodriguez-Sales V., et al. Moving towards an organized cervical cancer screening: costs and impact // Eur. J. Public Health. — 2018. — Vol. 28 (6). — P. 1132-38.
13. Gaffney D., Small B., Kitchener H., et al. Cervix Cancer Research Network (CCRN): Improving Access to Cervix Cancer Trials on a Global Scale // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2016. — Vol. 26 (9). — P. 1690-93.
14. Oaknin A., Rubio M., Redondo A., et al. SEOM guidelines for cervical cancer // Clin. Transl. Oncol. — 2015. — Vol. 17 (12). — P. 1036-42.
15. Jhawar S., Hathout L., Elshaikh M., et al. Adjuvant Chemoradiation Therapy for Cervical Cancer and Effect of Timing and Duration on Treatment Outcome // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2017. — Vol. 98 (5). — P. 1132-1141.
16. Derks M., van Lonkhuijzen L., Bakker R., et al. Long-Term Morbidity and Quality of Life in Cervical Cancer Survivors: A Multicenter Comparison Between Surgery and Radiotherapy as Primary Treatment // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2017. — Vol. 27 (2). — P. 350-356.
17. Cho O., Chun M. Management for locally advanced cervical cancer: new trends and controversial issues // Radiat. Oncol. J. — 2018. — Vol. 36 (4). — P. 254-264.
18. Aghili M., Andalib B., Karimi Moghaddam Z., et
al. Concurrent Chemo- Radiobrachytherapy with Cisplatin and Medium Dose Rate Intra-Cavitary Brachytherapy for Locally Advanced Uterine Cervical Cancer // Asian Pac J. Cancer Prev. — 2018. — Vol. 19 (10). — P. 2745-50.
19. Wang W., Zhang F., Hu K., Hou X. Image-guided, intensity-modulated radiation therapy in definitive radiotherapy for 1433 patients with cervical cancer // Gynecol. Oncol. — 2018. — Vol. 151 (3). — P. 444-448.
20. Kim H., Chang J., Koom W., Lee K., Kim G., Kim Y. Radiotherapy is a safe and effective salvage treatment for recurrent cervical cancer // Gynecol. Oncol. — 2018. — Vol. 151 (2). — P. 208-214.
21. Gunderson L., Tepper J. Clinical Radiation Oncology. — Third Edition. — Elsevier, 2012. — 1776 p. ISBN: 978-14377-1637-5.
22. Jiade J. Lu, Luther W. Brady. Decision Making in Radiation Oncology. — Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011. — 570 p. ISSN:0942-5373, ISBN:978-3-642-12462-4.
23. Wu P., Wong T., Yip Y., et al. MRI-guided adaptive brachytherapy for locally advanced cervix cancer: Treatment outcomes from a single institution in Hong Kong // Brachytherapy. — 2019. — Vol. 18 (2). — P. 171-179.
24. Jastaniyah N., Yoshida K., Tanderup K., et al. A volumetric analysis of GTVD and CTVHR as defined by the GEC ESTRO recommendations in FIGO stage IIB and IIIB cervical cancer patients treated with IGABT in a prospective multicentric trial (EMBRACE) // Radiother. Oncol. — 2016. — Vol. 120 (3). — P. 404-411.
25. Horne Z., Karukonda P., Kalash R., et al. SingleInstitution Experience in 3D MRI-Based Brachytherapy for Cervical Cancer for 239 Women: Can Dose Overcome Poor Response? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2019. — Vol. 104 (1). — P. 157-164.
26. Klopp A., Yeung A., Deshmukh S., et al. Patient-Reported Toxicity During Pelvic Intensity-Modulated Radiation Therapy: NRG Oncology-RTOG 1203 // J. Clin. Oncol. — 2018. — Vol. 36 (24). — P. 2538-44.
