CC BY
39Остеопороз и саркопения
у больных ревматоидным артритом:
как предотвратить костно-мышечные потери
А.А.Мурадянци, Н.А.Шостак, А.А.Кондрашов, В.Т.Тимофеев
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических иммуновоспалительных заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации больных и высокому уровню преждевременной смертности. Больные РА наряду с остеопорозом и остеопенией имеют значимое снижение мышечной массы в виде саркопении и/или кахексии. Костно-мышечные потери при РА обусловливают высокий риск падений и переломов, что значительно ухудшает прогноз. В статье рассмотрены основные патогенетические механизмы развития остеопороза и саркопении при РА, факторы риска, а также основные подходы к лечению и профилактике костно-мышечных потерь у больных РА. Ключевые слова: остеопороз, саркопения, ревматоидный артрит, препараты кальция и витамин D. eelitarsoft@list.ru
Для цитирования: Мурадянц А.А., Шостак Н.А., Кондрашов А.А., Тимофеев В.Т. Остеопороз и саркопения у больных ревматоидным артритом: как предотвратить костно-мышечные потери. Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 134-140.
Osteoporosis and sarcopenia in patients with rheumatoid arthritis: the ways to prevent musculoskeletal loss
A.A.Muradyants^, N.A.Shostak, A.A.Kondrashov, V.TTimofeev
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most common and serious chronic immunoinflammatory diseases, leading to early disability of patients and the high levels of premature mortality. Patients with RA along with osteoporosis and osteopenia have shown significant reductions in muscle mass of sarcopenia and/or cachexia. Musculoskeletal loss in RA causes a high risk of falls and fractures, which significantly worsens the prognosis. In the article the basic pathogenetic mechanisms of the development of osteoporosis and sarcopenia in RA risk factors, as well as the main approaches to treatment and prevention of bone and muscle loss in RA patients are covered.
Key words: osteoporosis, sarcopenia, rheumatoid arthritis, calcium supplements and vitamin D. eelitarsoft@list.ru
For citation: Muradyants A.A., Shostak N.A., Kondrashov A.A., Timofeev V.T. Osteoporosis and sarcopenia in patients with rheumatoid arthritis: the ways to prevent musculoskeletal loss. Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 134-140.
Ревматоидный артрит (РА) - системное хроническое иммуновоспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, приводящее к ранней инвалидизации больных, высокому риску кардиоваскуляр-ных событий и остеопоротических переломов. В России число больных, страдающих РА, достигает 1 млн человек, а пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст [1]. Смертность больных РА в 2-5 раз выше и развивается примерно на 10 лет раньше, чем в популяции [2]. Высокий уровень преждевременной смертности среди больных РА ставит данную проблему в число приоритетных.
Костно-мышечные нарушения при РА характеризуются поражением периферических суставов, периартикуляр-ных тканей, развитием локального и системного остеопо-роза (ОП), а также снижением мышечной массы и силы, которые в настоящее время рассматриваются в рамках синдрома саркопении и кахексии, ассоциированной с хроническими заболеваниями (рис. 1). Костно-мышечные потери при РА обусловливают высокий риск падений и переломов, что значительно ухудшает прогноз у данных больных.
Развитие ОП у больных РА ассоциировано с хроническим иммунным воспалением, приводящим к локальному и системному снижению минеральной плотности кости (МПК), нарушению ее микроархитектоники и высокому риску переломов. ОП у больных РА встречается в 2-3 раза чаще, а частота переломов в 1,5-2,5 раза выше, чем в общей популяции [3]. Развитие периартикулярного (локального) ОП наблюдается уже в первые месяцы заболевания и является одним из ранних доэрозивных рентгенологических признаков РА. Системный ОП, по мнению ряда авторов, также быстрее прогрессирует в первые годы болезни и отражает тяжесть течения РА [4].
Установлено, что развитие ОП и суставной деструкции имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокинзависимая активация процессов ос-теокластогенеза [5]. Ключевыми цитокинами при этом являются фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин (ИЛ)-1 и ИЛ-6, а также система трансмембранных рецепторов-активаторов ядерного фактора и их лигандов (КАЖХ/КАКК/ОРО). Предполагается, что патологическая активация Т-лимфоцитов при РА приводит к дисбалансу в системе иммунных медиаторов с гиперпродукцией про-воспалительных цитокинов, гиперэкспрессией КАККЬ в различных клетках и снижению продукции ОРО. Данные нарушения запускают каскад реакций, приводящих к активации созревания и дифференцировки остеокластов, что стимулирует костную резорбцию и приводит к развитию ОП и костных эрозий [6]. В настоящее время данные медиаторы являются основными или потенциальными мишенями патогенетической терапии как РА, так и ОП. Патогенетическую взаимосвязь между развитием ОП и эрозивным процессом в суставах при РА также подтверждают
Рис. 1. Костно-мышечные нарушения у больных РА.
Периартрит
Эрозивно-деструктивный полиартрит
ОП (локальный - или генерализо-
ванный)
Переломы
?
данные клинических исследований, которые обнаружили сильные корреляционные взаимосвязи между уровнем снижения МПК и деструктивных изменений в суставах, наиболее выраженные в 1-й год заболевания [7, 8]. Предикторами прогрессирования суставной деструкции служит повышение содержания в сыворотке крови и в моче биохимических маркеров костной резорбции - пиридиноли-на, дезоксипиридинолина, N- и С-концевых телопептидов коллагена I типа [9].
Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и его лечением, факторов риска. Среди общих факторов наибольшим весом обладают пожилой возраст, менопаузаль-ный статус, низкая масса тела, а также низкая физическая активность, которая у больных РА коррелирует с тяжестью функциональных нарушений суставов. Из специфических факторов наибольшее значение имеют активность воспалительного процесса, тяжесть функциональных нарушений по Опроснику оценки здоровья (Health Assessment Questionnaire - HAQ), длительность болезни и суммарная доза глюкокортикоидов (ГК) [10]. В настоящее время МПК рассматривают как маркер активности и тяжести заболевания. Установлено, что показатели МПК имеют обратную корреляционную зависимость с уровнем С-реактивного белка (СРБ), СОЭ, индексом активности болезни DAS28 (Disease Activity Score), рентгенологической стадией [11].
Несомненную роль в генезе ОП играет снижение физической активности больных РА. По данным ряда исследований, снижение функциональной способности, как и низкая масса тела больных РА, ассоциируются со снижением МПК и являются прогностически неблагоприятными факторами [12].
Данные о влиянии длительности заболевания РА на МПК противоречивы. Отмечено, что МПК отрицательно коррелирует с длительностью заболевания РА, а наибольшая скорость снижения костной массы развивается в первые годы болезни [13]. Некоторыми исследователями указывается на преимущественно локальный характер развития ОП у больных на ранней стадии РА, тогда как генерализованное снижение плотности кости отмечается лишь на поздних стадиях болезни [14].
По нашим данным [15], при исследовании МПК в разных участках скелета методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в целом у 70% больных, не получавших ГК, уже на ранней стадии РА (в среднем 5,7±1,1 мес) было выявлено снижение костной плотности, соответствующее остеопении и/или ОП. При этом выраженность снижения МПК в разных областях (поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, дистальном отделе предплечья) достоверно коррелировала с возрастом больных РА. Однако, несмотря на большую частоту и выраженность ОП у больных в возрасте старше 50 лет, в группе моложе 50 лет патологическое снижение МПК, в большей мере соответствующее остеопении, было выявлено у 57,9% больных РА. Полученные данные подтверждают мнение исследователей о системном снижении МПК уже на ранней стадии болезни.
Особый интерес представляет изучение влияния на ре-моделирование костной ткани противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Значение ГК в развитии ОП общеизвестно. ОП развивается у 30-50% пациентов, получающих ГК [16]. Вместе с тем в ряде исследований было показано, что терапия низкими дозами ГК (менее 10 мг/сут) на ранней стадии РА предотвращает рентгенологическое прогрессирование заболевания, а также приводит к повышению МПК в кистях и шейке бедра [17, 18]. Антиостеопоротический эффект ГК объясняется снижением продукции провоспалительных цитокинов, уменьшением активности воспалительного процесса (снижение СОЭ, уровня СРБ, количества припухших суставов) и увеличением подвижности суставов [18].
Рис. 2. Диагностические критерии кахексии [21].
Основные критерии
• Снижение массы тела >5% в течение 12 мес
• ИМТ<20 кг/м2
Дополнительно не менее 3 из 5 критериев:
1. Снижение мышечной силы
2. Снижение индекса тощей массы
3. Утомляемость
4. Анорексия
5. Изменения лабораторных показателей:
• Повышение воспалительных маркеров (СРБ>5,0 мг/л, ИЛ>4,0 пг/мл)
• Анемия (гемоглобин <12 г/дл)
• Снижение альбумина (<3,2 г/дл)
В соответствии с Европейскими рекомендациями (2008 г.) РА отнесен к независимым факторам риска переломов и выделен отдельным заболеванием в алгоритм FRAX (Fracture Risk Absolute) [19]. Развитие переломов является индикатором более тяжелого течения заболевания и сопряжено с ин-валидизацией и высокой смертностью больных РА. Важное влияние на развитие переломов оказывает характерный для больных РА повышенный риск падений. К факторам риска падений у больных РА относятся [20]:
• функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата, особенно нижних конечностей, c нарушением походки и равновесия при ходьбе;
• использование вспомогательных устройств для передвижения;
• снижение физической активности больных;
• снижение мышечной массы и силы;
• нарушение сна вследствие хронического болевого синдрома.
Особый вклад в повышенный риск падений вносит снижение мышечной массы и силы у больных РА. Мышечные потери при РА рассматриваются в рамках таких патологических состояний, как кахексия и саркопения. Кахексия, ассоциированная с РА, впервые была описана в 1873 г. James Paget и представляет собой комплекс метаболических нарушений, ассоциированный с хроническими заболеваниями, который характеризуется снижением мышечной массы при сохраненной или повышенной жировой массе [21]. Обязательным критерием кахексии является снижение массы тела или индекса массы тела (ИМТ) в сочетании с 3 из 5 дополнительных критериев, таких как снижение мышечной массы и силы, повышенная утомляемость, снижение аппетита, изменение лабораторных показателей (рис. 2). Таким образом, снижение мышечной массы является одним из дополнительных компонентов кахексии.
Термин «саркопения» впервые был предложен в 1989 г. И.Розенбергом исключительно для описания процесса возрастной потери массы скелетной мускулатуры. Согласно Европейскому консенсусу, саркопения - это состояние, проявляющееся прогрессирующей потерей мышечной массы, мышечной силы и выносливости, что приводит к немощности, снижению качества жизни и преждевременной смерти [22]. Саркопения наблюдается у 13-24% людей в возрасте 65-70 лет и более чем в 50% случаев - в 80 лет и более [23]. В соответствии с классификацией Европейской рабочей группы по изучению саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia in Older People -EWGSOP) термин «саркопения» перестал рассматриваться как сугубо гериатрический синдром. В зависимости от причины развития выделяют первичную (возрастзависи-мую) и вторичную саркопению [22]. Вторичная саркопе-ния может быть обусловлена низкой физической активностью, нарушением питания, хроническими заболеваниями, в том числе воспалительными (рис. 3). Развитие саркопении характеризуется уменьшением количества и объема мышечных фибрилл с преимущественным сниже-
Рис. 3. Классификация саркопении (EWGSOP, 2010).
Первичная саркопения
Вторичная саркопения возрастзависимая
Саркопения,обусловленная недостатком физической активности, возрастзависимая
Саркопения, обусловленная болезнью
Саркопения, обусловленная нарушением питания
1 Постельный режим Сидячий образ жизни ' Вынужденное положение тела, невесомость
> Тяжелая органная недостаточность
> Воспалительные заболевания
> Злокачественные >Эндокринные
> Неадекватное питание
> Мальабсорбция
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Прием аноректиков
нием количества быстрых мышечных волокон 2-го типа, снижением контрактильных способностей мышц, инфильтрацией их жировой (миостеатоз) и соединительной тканью. Диагноз саркопении устанавливается при наличии сниженной мышечной массы в сочетании по крайней мере с 1 из 2 критериев - низкая мышечная сила или нарушения мышечной функции [22].
Снижение мышечной массы и силы наблюдается у 30-70% больных РА [24]. Снижение тощей массы нередко сопровождается повышением жировой массы с развитием саркопенического ожирения и ассоциируется с нормальным ИМТ, развитием деформаций суставов, высоким уровнем СРБ, серопозитивностью по ревматоидному фактору, отсутствием терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и высоким уровнем инвалидиза-ции больных РА [25]. Нарушение композиционного состава тела отмечается уже на ранней стадии РА [26].
Сочетание саркопении и ОП, в литературе именуемое как опасный дуэт, является наиболее неблагоприятным, так как вдвое увеличивает риск переломов и преждевременной смерти пациентов [27]. Нередко используется термин саркоостеопороза или остеосаркопении для описания сочетания двух этих патологических состояний [28, 29]. В ряде исследований показано, что значения мышечной массы конечностей достоверно ниже у женщин с ОП,
чем в группе с нормальной МПК. Выявлена положительная связь между снижением мышечной массы и МПК у женщин в постменопаузе. Саркопения выявляется у 50% женщин с ОП, у 25% женщин с остеопенией [30], а также 45% женщин с переломом бедра имеют как саркопению, так и ОП [31].
Саркопения и ОП - возрастзависимые, мультифактори-альные заболевания, которые имеют много клинико-пато-генетических параллелей, что позволяет думать о их возможной взаимосвязи. Многие считают саркопению мышечным аналогом ОП в связи с наличием перекрестных факторов риска, общих патофизиологических механизмов развития, подходов в диагностике и неблагоприятных исходов. В развитии обоих состояний ключевую роль играют провоспалительные цитокины, которые способны индуцировать не только костную резорбцию, но и мышечную атрофию. К мышечно-активным цитокинам или мио-цитокинам относят ФНО-а (также его именуют «кахек-син»), ИЛ-1р, ИЛ-6, интерферон у, трансформирующий ростовой фактор р, которые запускают катаболические процессы с развитием дисбаланса между синтезом и распадом белков скелетной мускулатуры, что приводит к ее атрофии [22]. К значимым факторам риска относятся функциональная недостаточность суставов, низкая физическая активность, снижение уровня циркулирующих ана-
Рис. 4. Основные подходы к коррекции костно-мышечных потерь у больных РА.
> Диета, обогащенная белком
> Упражнения с нагрузкой и про грессивным сопротивлением
> Витамин D
' Контроль активности аутоиммунного воспалительного процесса («treat-to-target»)
Эрозивно-деструктивный полиартрит
Костно-мышечные потери при РА
> Коррекция факторов риска
> Купирование болевого синдрома
> Физические упражнения
> Витамин D
Влияние БПВП на МПК и частоту переломов у больных РА
Лекарственные препараты Оказываемый эффект на МПК
Синтетические БПВП Метотрексат Не оказывает негативного влияния на МПК (коррелирует с активностью заболевания)[37, 38]
Лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин Нет данных
Генно-инженерные биологические препараты Ингибиторы ФНО-а МПК неизменна или увеличивается у пациентов, ответивших на терапию; терапия ингибиторами ФНО-а не превосходит другие стратегии лечения [41] Костные маркеры: улучшение [42] Переломы: сравнимая частота невертеброгенных переломов при других эффективных методах лечения [43]
Тоцилизумаб МПК: протективный эффект [44] Костные маркеры: уменьшение костной резорбции [45]
Ритуксимаб Костные маркеры: улучшение [46] МПК: протективный эффект [46]
болических гормонов, таких как гормоны роста, андроге-ны, эстрогены и дефицит витамина О. Катаболическими эффектами обладают и ГК, которые приводят к ГК-индуци-рованной миопатии и ОП.
Существенное влияние на костный метаболизм и обеспечение нейромышечных функций оказывает дефицит витамина О, уровень которого значимо ниже у больных РА по сравнению с контрольной группой [32]. Установлено, что при дефиците 25(ОН) витамина О (менее 25 нмоль/л) риск развития саркопении увеличивается в 2 раза [33]. Вместе с тем назначение витамина О лицам пожилого возраста предупреждает развитие саркопении, функциональных нарушений и снижает риск падений. Витамин О участвует в костном и кальциевом метаболизме, но также имеет внескелетные эффекты. В ряде работ показано, что витамин О обладает иммуномодулирующим действием, способствует поддержанию иммунологической толерантности и его недостаток увеличивает риск развитию таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет типа 1, рассеянный склероз, РА [32, 34]. Дефицит витамина О ассоциируется с более тяжелым течением РА и выраженными скелетно-мышечными болями, что указывает на важность его назначения больным не только с целью профилактики ОП, но и для дополнительного влияния на ревматоидный процесс [32].
Основные подходы, направленные на предотвращение костно-мышечных потерь у больных РА, включают профилактические мероприятия и терапию уже развившегося ОП и саркопении. Программа ведения больных подразумевает контроль активности и лечение РА в соответствии с принципами «йеаМо^а^е^, коррекцию модифицируемых факторов риска саркоостеопенического синдрома, предупреждение падений и переломов, антиостеопороти-ческую терапию, диету и физические упражнения (рис. 4).
Контроль активности РА
За последние годы терапевтические подходы к ведению пациентов с РА претерпели существенные изменения: терапия «йеаМо^а^е^ - раннее начало активной терапии БПВП и активное подавление воспалительного процесса с достижением в кратчайшие сроки ремиссии или низкой активности заболевания - является основной целью терапии и достоверно ассоциируется с замедлением деструкции суставов, скорости потери хрящевой и костной ткани [35]. По данным многочисленных исследований, активность воспалительного процесса при РА индуцирует потерю костной массы и развитие системного ОП. К сожалению, в настоящее время далеко не у всех пациентов с РА возможно достижение ремиссии даже при использовании комбинированной терапии, в том числе и генно-инженерными биологическими препаратами. В этом случае для снижения скорости костных потерь приходится использовать активные остеотропные препараты, например
бисфосфонаты или ингибиторы КАККЬ (деносумаб), способные подавить чрезмерную резорбцию костной ткани у не отвечающих на патогенетическую терапию РА пациентов [36].
Влияние БПВП на МПК представляет особый интерес, вместе с тем мало изучено и имеет противоречивые оценки (см. таблицу). Метотрексат остается «золотым стандартом» в лечении РА в связи с благоприятным соотношением эффективность/токсичность. Изучению влияния метот-рексата на МПК посвящено небольшое количество исследований, в которых не был подтвержден его положительный эффект. В лабораторных исследованиях показано, что метотрексат уменьшает экспрессию КАККЬ в синовиальной культуре фибробластов, ингибируя тем самым ос-теокластогенез. В небольшом клиническом исследовании, включающем 117 пациентов с РА, длительное назначение метотрексата не оказывало негативного влияния на показатели костного метаболизма [37]. Назначение метотрек-сата ассоциировалось с более низкой МПК шейки бедренной кости после 1 года лечения, однако при проведении многофакторного анализа было установлено, что данное снижение МПК связано с тяжестью заболевания и его активностью, а не с прямым негативным влиянием метотрек-сата на костную ткань. Кроме того, в большом когортном поперечном исследовании, включавшем 731 пациента с РА, показано, что низкие дозы метотрексата не были предикторами развития ОП в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости [38].
Другими синтетическими БПВП, используемыми для лечения РА, являются лефлуномид, сульфасалазин и гидро-ксихлорохин; комбинации синтетических БПВП показали свою эффективность в отношении активности заболевания [39]. К сожалению, ни один из этих агентов не был изучен в отношении влияния на МПК. Тем не менее лефлуно-мид показал благоприятный эффект на параметры костной резорбции в лабораторных исследованиях [40].
Кальций и витамин й
Адекватное потребление кальция и витамина О является базисным средством профилактики и лечения ОП и сарко-пении для всех групп больных РА. Особого внимания заслуживают пациенты с РА, длительно получающие ГК (более 3 мес), ввиду быстрого развития у них нарушений кальциевого обмена со снижением абсорбции кальция в кишечнике и вторичным повышением паратиреоидного гормона в сыворотке крови [47]. Витамин О признается в качестве ключевого регулятора костных и мышечных метаболических процессов (рис. 5), вместе с тем его неконтролируемое назначение не является безопасным и должно быть строго обоснованным [48]. Назначение препаратов кальция и витамина О связано с достоверным уменьшением частоты переломов проксимального отдела бедра и переломов других локализаций у женщин в постмено-
Рис. 5. Основные эффекты витамина D.
Эффекты на мышечное волокно
| количества волокон 2-го типа Т размеров волокон 2-го типа
Анаболические эффекты
Тсинтеза белков Троста мышечных клеток
Витамин D
Метаболические эффекты
Тэкспрессии гена белков Тметаболизма кальция
Противовоспалительный эффект
¿цитокинов ¿других воспалительных эффектов
паузе и у мужчин [49]. Оптимальным и безопасным считается содержание сывороточного витамина D в пределах 75-125 нмоль/л (30-50 нг/мл). Если данный уровень витамина D не удается достичь пребыванием на солнце и диетой, то целесообразно назначение витамина D в виде лекарственных препаратов в дозе 400-800 МЕ/сут [50]. Всем больным РА со значениями МПК в пределах остео-пении и ОП показано назначение препаратов кальция в дозе 1000-1500 мг/сут, что соответствует 4 единицам молочной пищи (например, стакан молока, бутерброд с сыром и стакан йогурта). Назначение кальция в более высоких дозах не рекомендуется в связи увеличение частоты случаев кардиоваскулярных осложнений [51, 52]. Прием препаратов кальция в виде монотерапии (без приема витамина D) не оказывает положительного эффекта на показатели МПК.
Одним из препаратов, представляющих собой комбинацию витамина D3 (колекальциферол) и кальция, является Кальцемин Адванс (Calcemin Advance). Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки. Наряду с витамином D3 в дозе 200 МЕ и кальцием в виде кальция цитрата и кальция карбоната в состав данного препарата входят цинк, медь, магний, марганец, бор, имеющие дополнительные положительные эффекты на костную ткань и суставной хрящ. Контролируемых исследований, изучавших влияние дополнительного приема препаратов магния на костную ткань, было проведено мало, а полученные в них результаты недостаточно убедительны. Однако было показано, что дополнительное назначение магния наиболее эффективно у тех пациентов, у которых имелось изначально низкое значение сывороточного содержания данного микроэлемента, а именно пожилым пациентам с синдромом немощности и пациентам с наличием хронических заболеваний [53]. Медь, цинк и марганец входят в состав ряда ферментов, участвующих в процессах костного обмена. Установлена положительная корреляция между показателями МПК проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника с уровнем меди и цинка в сыворотке крови [54, 55]. Бор оказывает влияние на метаболизм витамина D в организме и снижает избыточную активность паратиреоидного гормона, тем самым приводя к положительному эффекту на костную ткань [56].
Представленные минералы еще называют остеотропны-ми в связи с их способностью влиять на синтез коллагена, из которого на 90% состоит костный матрикс. Особое значение остеотропные минералы приобретают при репарации кости после перелома. В одной из экспериментальных работ было показано, что сочетанный прием кальция с остеотропными минералами и витамином D (Кальцемин Адванс) способствует улучшению и ускорению темпов сращивания берцовой кости после перелома в 1,6 раза, повышает прочность и эластичность костной ткани [57]. Поэтому для профилактики и лечения ОП очень важно дополнительное включение препаратов, содержа-
щих помимо кальция и витамина О различные микронут-риенты (медь, цинк, марганец и др.).
Физическая активность
К дополнительным мерам профилактики костно-мы-шечных потерь относятся рекомендации по оптимальному уровню физической активности для улучшения прочности костей, поддержания мышечной силы и баланса [58]. Регулярные силовые анаэробные физические нагрузки с прогрессивным сопротивлением в сочетании с аэробными тренировками приводят к замедлению потери МПК в проксимальном отделе бедренной кости [59], увеличению мышечной массы и силы, а также положительно влияют на функциональный статус больных РА [60]. Для пациентов с РА предпочтение следует отдавать таким занятиям, как плавание, езда на велосипеде, тай-чи и др. В исследовании АХешшеу и соавт. было показано, что выполнение регулярных физических тренировок больными РА в течение 24 нед приводило к достоверному увеличению тощей массы тела на 1,2 кг и снижению жировой массы туловища на 2,5 кг [61]. Эффективность физических нагрузок превышает результаты других видов лечения саркопении, применяющихся без сочетания с физической нагрузкой [33]. Однако необходимо помнить, что высокая интенсивность силовых тренировок возможна и безопасна только у больных с хорошо контролируемым течением РА [62].
Рекомендации по диете
Особого внимания заслуживают и диетические рекомендации пациентам, направленные на поддержание анаболических процессов, применение пищи с высоким содержанием белков и аминокислот. В ежедневный рацион необходимо включать 25-30 г белка за 1 прием пищи или 0,8 г белка/кг массы тела в день [63]. Антисаркопеническая диета включает употребление в день 1 стакана молока (около 300 мг кальция), 500 г фруктов и овощей, а также продуктов, обогащенных омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами.
Антиостеопоротическая терапия
Бисфосфонаты способны ингибировать синтез провос-палительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [64]. У пациентов с ранним артритом бисфосфонаты в комбинации с метотрексатом эффективно предотвращают развитие костной деструкции [65]. Прием бисфосфонатов ассоциирован с 27% снижением риска смерти у пожилых больных по сравнению с пациентами, не получавшими данной терапии [66].
Заключение
ОП и саркопения - возрастассоциированные многофакторные перекрестные патологические состояния, характеризующиеся снижением костной и мышечной массы с увеличением риска падений и переломов. Особую актуальность данные нарушения приобретают у больных РА,
так как значительно ухудшают течение и прогноз болезни. Своевременная диагностика, проведение профилактики и лечения ОП и саркопении с воздействием на модифицируемые факторы риска, активность ревматоидного воспаления, назначение антиостеопоротической терапии, регулярные физические упражнения с сопротивлением, соблюдение диетических рекомендаций позволят предотвратить костно-мышечные потери у больных РА. Важными компонентами комплексного лечения больных РА является назначение кальция и витамина D. Кальцемин и Кальцемин Адванс - препараты выбора в лечении костно-мышечных нарушений.
Литература/References
1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010; с. 90-230. / Revmatologiia. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. E.L.Nasonova. M.:GEOTAR-Media, 2010; s. 90-230. [in Russian]
2. М1кик TR, Fay BT, Michaud K et al. Associations of disease activity and treatments with mortality in men with rheumatoid arthritis: results from the VARA registry. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 101-9.
3. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М.: Стин, 1997. / Nasonov E.L., Skripnikova I.A., Nasonova V.A. Problema osteoporoza v revmatologii. M.: Stin, 1997. [in Russian]
4. Gough AK, Lilley J, Eyre S et al. Generalized bone loss in patient with early rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344 (8914): 23-7.
5. Goldring SR. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling. Arthritis Res 2005; 7 (Suppl. 1): S12.
6. Bezerra MC, Carvalho JF, Prokopowitsch AS, Pereira RM. RANK, RANKL and osteo-protegerin in arthritic bone loss. Braz J Med Biol Res 2005; 38 (2): 161-70
7. Forsblad d'Elia H, Larsen A, Waltbrand E et al. Radiographic joint destruction in po-stmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis. Ann Rheum Dis 2003; 62 (7): 617-23.
8. Solomon DH, Finkelstein JS, Shadick N et al. The relationship between focal erosions and generalized osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis: the osteoporosis in rheumatoid arthritis (OPiRA) cohort study. Arthr Rheum 2009; 60: 1624-31.
9. Fardellone P, Séjourné A, Paccou J, Goëb V. Bone Remodelling Markers in Rheumatoid Arthritis. Med Inflam 2014, Article ID 484280. http://dx.doi.org/10.1155/2014/484280
10. Таскина Е.А., Алексеева Л.И., Дыдыкина И.С. и др. Факторы риска развития остеопороза у больных ревматоидным артритом. Науч.-практ. ревматология. 2014; 52 (4): 393-7. / Taskina EA., Alekseeva L.I., Dydykina I.S. i dr. Faktory riska raz-vitiia osteoporoza u bol'nykh revmatoidnym artritom. Nauch.-prakt. revmatologiia. 2014; 52 (4): 393-7. [in Russian]
11. Гукасян Д.А., Балабанова Р.М., Смирнов А.В., Насонов Е.Л. Изучение взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани и клинико-лабораторными показателями активности ревматоидного артрита. Науч.-практ. ревматология. 2005; 1: 18-21. / Gukasian DA., Balabanova R.M., Smirnov AV., Nasonov E.L. Izuche-nie vzaimosviazi mezhdu mineral'noi plotnost'iu kostnoi tkani i kliniko-laboratorny-mi pokazateliami aktivnosti revmatoidnogo artrita. Nauch.-prakt. revmatologiia. 2005; 1: 18-21. [in Russian]
12. Sinigaglia L, Nervetti A, Mela Q et al. A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid arthritis. Italian Study Group on Bone Mass in Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol 2000; 27: 2582-9.
13. Gïiler-Yïiksel M, Allaart CF, Goekoop-Ruiterman YP et al. Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68 (3): 330-6.
14. Deodhar AA, Woolf AD. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: a review. Br J Rheumatol 1996; 35 (4): 309-22.
15. Мурадянц А.А., Шостак Н.А. Вторичный остеопороз: особенности течения и терапии при ревматоидном артрите. Вестн. РГМУ. 2005; 8 (47): 70-4. / Mura-diants A.A., Shostak N.A. Vtorichnyi osteoporoz: osobennosti techeniia i terapii pri revmatoidnom artrite. Vestn. RGMU. 2005; 8 (47): 70-4. [in Russian]
16. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине. Науч.-практ. ревматология. 2005; 1: 4-7. / Benevolenskaia L.I. Problema osteoporoza v sovremennoi meditsine. Nauch.-prakt. revmatologiia. 2005; 1: 4-7. [in Russian]
17. Haugeberg G, Strand A, Kvien TK, Kirwan JR. Reduced loss of hand bone density with prednisolone in early rheumatoid arthritis: results from a randomized placebo-controlled trial. Arch Intern Med 2005; 165 (11): 1293-7.
18. Habib GS, Haj S. Bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis treated with corticosteroids. Clin Rheumatol 2005; 24 (2): 129-33.
19. Kanis JA, Burlet N, Cooper C et al. European guidance for the diagnosis and management of оsteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19: 399-428.
20. Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW et al. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54: 3104-12.
21. Evans WJ, Morley JE, Argiles J et al. Cachexia: a new defenition. Clin Nutr 2008; 27 (6): 793-9.
22. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing 2010; 39 (4): 412-23.
23. Baumgartner RN, Koehler KM, Romero LJ et al. Epidemiology of sarcopenia in elderly people in New Mexico. Am J Epidemiol 1998; 147: 744-63.
24. Roubenoff R. Sarcopenia: effects on body composition and function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003; 58 (11): 1012-7.
25. Giles JT, Allison M, Blumenthal RS et al. Abdominal adiposity in rheumatoid arthritis: Association with cardiometabolic risk factors and disease characteristics. Arthritis Rheum 2010; 62 (11): 3173-82.
26. Marcora SM, Chester KR, Mittal G et al. Randomized phase 2 trial of anti-tumor necrosis factor therapy for cachexia in patients with early rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr 2006; 84: 1463-72.
27. Crepaldi G, Maggi S. Sarcopenia and osteoporosis: A hazardous duet. J Endocrinol Invest 2005; 28 (10): 66-8.
28. Binkley N, Buehring B. Beyond FRAX: it's time to consider "sarco-osteopenia". J Clin Densitom 2009; 12: 413-6.
29. Drey M, Sieber CC, Bertsch T et al. Osteosarcopenia is more than sarcopenia and osteopenia alone. Aging Clin Exp Res 2015 Nov 12. [Epub ahead of print]
30. Walsh MC, Hunter GR, Livingstone MB. Sarcopenia in premenopausal and postme-nopausal women with osteopenia, osteoporosis and normal bone mineral density. Osteoporos Int 2006; 17: 61-7.
31. Di Monaco M, Vallero F, Di Monaco R, Tappero R. Prevalence of sarcopenia and its association with osteoporosis in 313 older women following a hip fracture. Arch Gerontol Geriatr 2011; 52: 71-4.
32. Kostoglou-Athanassiou I, Athanassiou P, Lyraki A et al. Vitamin D and rheumatoid arthritis. Ther Adv Endocrinol Metab 2012; 3 (6): 181-7.
33. Burton LA, Sumukadas D. Optimal management of sarcopenia. Clin Interv Aging 2010; 5: 217-28.
34. Jankosky C, Deussing E, Gibson R, Haverkos H. Viruses and vitamin D in the etiology of type 1 diabetes mellitus and multiple sclerosis. Virus Res 2012; 163: 424-30.
35. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2016; 75 (1): 3-15.
36. Vis M, Güler-Yüksel M, Lems WF. Can bone loss in rheumatoid arthritis be prevented? Osteoporosis Int 2013; 24 (10): 2541-53.
37. Minaur NJ, Kounali D, Vedi S et al. Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. II. In vivo effects on bone mineral density. Rheumatol (Oxford) 2002; 41 (7): 741-9.
38. Di Munno O, Mazzantini M, Sinigaglia L et al. Effect of low dose methotrexate on bone density in women with rheumatoid arthritis: results from a multicenter cross-sectional study. J Rheumatol 2004; 31 (7): 1305-9.
39. O'Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013; 369 (4): 307-18.
40. Kobayashi Y, Ueyama S, Arai Y et al. The active metabolite of leflunomide, A771726, inhibits both the generation of and the bone-resorbing activity of osteoclasts by acting directly on cells of the osteoclast lineage. J Bone Miner Metab 2004; 22 (4): 318-28.
41. Sakthiswary R, Das S. The effects of TNF a antagonist therapy on bone metabolism in rheumatoid arthritis: a systematic review. Curr Drug Targ 2013; 14 (13): 1552-7.
42. Chopin F, Garnero P, le Henanff A et al. Long-term effects of infliximab on bone and cartilage turnover markers in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67 (3): 353-7.
43. Kim SY, Schneeweiss S, Liu J et al. Effects of disease-modifying antirheumatic drugs on nonvertebral fracture risk in rheumatoid arthritis: A population based cohort study. J Bone Min Res 2012; 27 (4): 789-96.
44. Kume K, Amano K, Yamada S et al. The effect of tocilizumab on bone mineral density in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. Rheumatol 2014; 53 (5): 900-3.
45. Garnero P, Thompson E, Woodworth T et al. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate: Results from a substudy of the multicenter double-blind,
placebo-controlled trial of tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum 2010; 62 (1): 33-43.
46. Wheater G, Hogan VE, Teng YK et al. Suppression of bone turnover by B-cell depletion in patients with rheumatoid arthritis. Osteoporosis Int 2011; 22 (12): 3067-72.
47. Klein RG, Arnaud SB, Gallagher JC et al. Intestinal absorption in exogenous hyper-cortisolism: role of 25-hydroxyvitamin D and corticosteroid dose. J Clin Invest 1977; 60: 253-9.
48. Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effects of vitamin D supplements on bone mineral density: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014; 383 (9912): 146-55.
49. Avenell A, Mak JC, O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4.
50. Gallagher JC, Sai A, Templin T et al. Dose response to vitamin D supplementation in postmenopausal women: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2012; 156 (6): 425-37.
51. Van Hemelrijck M, Michaelsson K, Linseisen J et al. Calcium intake and serum concentration in relation to risk of cardiovascular death in NHANES III. PLoS One 2013; 8 (4): e61037.
52. Choy E, Ganeshalingam K, Semb AG et al. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment. Rheumatol 2014; 53 (12): 2143-54.
53. Nieves JW. Skeletal effects of nutrients and nutraceuticals, beyond calcium and vitamin D. Osteoporos Int 2013; 24 (3): 771-86.
54. Okyay E, Ertugrul C, Acar B et al. Comparative evaluation of serum levels of main minerals and postmenopausal osteoporosis. Maturitas 2013; 76 (4): 320-5.
55. Zheng J, Mao X, Ling J et al. Low serum levels of zinc, copper, and iron as risk factors for osteoporosis: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res 2014; 160 (1): 15-23.
56. Nielsen FH, Hunt CD, Mullen LM et al. Effect of dietary boron on mineral, estrogen, and testosterone metabolism in postmenopausal women. FASEB 1987; J1: 394-7.
57. Демидов В.И., Жидоморов Н.Ю., Громова О.А. и др. Роль кальция, витамина D5 и остеотропных минералов в профилактике и комплексном лечении перелома
берцовой кости: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого эксперимента. Лечащий врач. 2014; 12. / Demidov V.I., Zhidomorov N.Iu., Gromo-va O.A. i dr. Rol' kal'tsiia, vitamina D5 i osteotropnykh mineralov v profilaktike i kom-pleksnom lechenii pereloma bertsovoi kosti: rezul'taty randomizirovannogo platse-bo-kontroliruemogo eksperimenta. Lechashchii vrach. 2014; 12. [in Russian]
58. Evstigneyeva L, Kozhemyakina E, Lesnyak O et al. Effect of Exercise for Patient with Osteoporotic Vertebral Fractures. Ann Rheum Dis 2013; 72 (Suppl. 3): A137—A1372.
59. De Jong Z, Munneke M, Lems WF et al. Slowing of bone loss in patients with rheumatoid arthritis by long term high intensity exercise: results of a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004; 50 (4): 1066-76.
60. Lemmey AB, Williams SL, Marcora SM et al. Are the benefits of a high intensity progressive resistance training program sustained in rheumatoid arthritis patients? A 3 year followup study. Arthritis Care Res 2012; 64 (1): 71-5.
61. Lemmey AB, Marcora SM, Chester K et al. Effects of high intensity resistance training in patients with rheumatoid arthritis: A randomized controlled trial. Arthritis Care Res 2009; 61 (12): 1726-34.
62. Rall LC, Meydani SN, Kehayias JJ et al. The effect of progressive resistance training in rheumatoid arthritis. Increased strength without changes in energy balance or body composition. Arthritis Rheum 1996; 39 (3): 415-26.
63. Waters DL, Baumgartner RN, Garry PJ et al. Advantages of dietary, exercise-related, and therapeutic interventions to prevent and treat sarcopenia in adult patients: an update. Clin Interv Aging 2010; 5: 259-70.
64. Romas E. Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and therapeutic approaches with bisphosphonates. Best Pract Res Clin Rheum 2005; 19 (6): 1065-79.
65. Suzuki Y. Secondary osteoporosis. Bisphosphonates as a possible strategy for the prevention of bone destruction in rheumatoid arthritis. Clin Calcium 2007; 17 (12): 1909-13.
66. Sambrook PN, Cameron ID, Chen JS et al. Oral bisphosphonates are associated with reduced mortality in frail older people: a prospective five-year study. Osteopor Int 2011; 22 (9): 2551-6.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мурадянц Анаида Арсентьевна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного фак-та ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: elitarsoft@list.ru
Шостак Надежда Александровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного фак-та ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: shostakkaf@yandex.ru
Кондрашов Артем Александрович - ассистент каф. факультетской терапии им. акад. А. И. Нестерова лечебного фак-та ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: kaartem@gmail.com
Тимофеев Виталий Тимофеевич - д-р мед. наук, глав. науч. сотр. научно-исследовательской лаб. «Ревматические заболевания» каф. факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного фак-та ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: vtt3@yandex.ru
