CC BY
93
их в группу риска при назначении нейротоксич-ных химиопрепаратов.
2. При наличии показаний для назначения потенциально токсичных химиопрепаратов у детей в группе риска по развитию химиоиндуцирован-ной полинейропатии целесообразно раннее проведение ЭМГ с ранним назначением патогенети-ческой/этиотропной терапии.
3. Динамический контроль невролога и проведение ЭМГ у детей с онкологическими заболеваниями позволяют скорректировать возникающие осложнения химиотерапии и повысить качество жизни пациента.
Литература
1. Алашеев А. М., Белкин А. А. Частота полиневропатии и/или миопатии критического состояния у нейрореанимационных больных // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. — 2011. — Т. 8, № 1. — С. 3-6.
2. Команцев В. Н., Скрипченко Н. В., Соси-на Е. С., Климкин А. В. Полинейропатия и миопа-тия критических состояний у взрослых и детей: диагностика, клинические проявления, прогноз,
лечение [Электронный ресурс] // Совр. проблемы науки и образования: электронный научный журнал. — 2012. — № 5. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=7037 (дата обращения: 25.10.2016).
3. Семенова А. И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) //Практическая онкология. — 2009. — Т. 10, № 3. — С. 168-176.
4. Смирнов Д. С., КарповаМ. И., СадыринА. В., Жуковская Е. В. Клинико-электромиографиче-ское сопоставление у больных с химиоиндуци-рованной полинейропатией на фоне острого лимфобластного лейкоза [Электронный ресурс] // Совр. проблемы науки и образования: электронный научный журнал. — 2015. — № 4. - URL: http://science-education.ru/ru/article/ view?id=21051 (дата обращения: 25.10.2016).
5. СупоневаН. А., Никитин С. С., ПирадовМ. А. Особенности осмотра пациента, дифференциальная диагностика и самые частые причины острого вялого тетрапареза // Нервно-мышечные болезни. — 2011. — № 1. — С. 5-12.
УДК 616.71-003.84
ОСТЕОПЕТРОЗ — РЕДКОЕ НАСЛЕДСТВЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)
И. И. Спичак 1 2, М. В. Богачева 1, Д. И. Топоркова 1
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия Ключевые слова: остеопетроз, дети
OSTEOPETROSIS — RARE INHERITED DISORDER (LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATIONS)
I. I. Spichak 1 2, M. V. Bogacheva 1, D. I. Toporkova 1
1 SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
2 SUSMU, Chelyabinsk, Russia
Keywords: osteopetrosis, children
Актуальность. Остеопетроз — редкое наследственное заболевание, при котором отмечается избыточное генерализованное костеобра-зование, ведущее к утолщению костей, сужению
и даже полному исчезновению костномозговых пространств. Термин «остеопетроз» происходит от греческих слов osteo, что означает «кость», и petros — «камень». Также иногда фигурируют
названия «болезнь мраморной кости» и «болезнь Альберс-Шенберга» — в честь немецкого рентгенолога, первым описавшего эту патологию [1].
Термин «остеопетроз» объединяет достаточно многочисленную группу весьма редких наследственных заболеваний скелета, характеризующихся повышенной плотностью костей, хорошо выявляемой при рентгенографии.
Описываемые состояния могут значительно различаться по своим проявлениям и их выраженности. Некоторые из них дебютируют в нео-натальном периоде с развитием угрожающих жизни осложнений, таких как патология костного мозга (так называемый «злокачественный» аутосомно-рецессивный остеопетроз), другие являются лишь случайной находкой при рентгенографии.
Классический аутосомно-рецессивный остео-петроз характеризуется переломами, низким ростом, компрессионными нейропатиями, гипо-кальциемией, сопровождающейся тетанически-ми судорогами, и угрожающей жизни панцито-пенией. Наличие первичной нейродегенерации, умственной отсталости, вовлеченности кожи, иммунной системы или почечного тубулярного ацидоза может привести к более редким вариантам остеопетроза, тогда как начало первичных проявлений патологии скелета, таких как переломы и остеомиелит, в позднем детстве или юности типично для аутосомно-доминантного остео-петроза. Заболевание вызывается нарушением развития или функционирования остеокластов, и в качестве причинных были идентифицированы по крайней мере мутации 10 генов у порядка 70 % пациентов. Заболевание может наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно-до-минантному и сцепленному с полом путям, при этом наиболее тяжелыми формами являются аутосомно-рецессивные. Как показывает практика, встречаемость этих состояний достаточно сложно оценить. Считается, что частота ауто-сомно-рецессивного остеопетроза составляет 1 на 250 000 новорожденных, при этом наибольшей она является в Коста-Рике (3,4 : 100 000) [2]. Для аутосомно-доминантной формы распространенность определяется порядка 5 : 100 000 [3].
О вариабельной частоте распространении данной патологии в популяциях говорят резуль-
таты генетического исследования, проведенного в Чувашской республике. Доказано, что летальный остеопетроз, распространенный среди детей чувашской национальности, встречается в Чувашии с частотой 0,000 26, или 1 на 3879 новорожденных. Остеопетроз регистрируется среди детей-чувашей, по-видимому, в 100 раз чаще, чем в среднем по Российской Федерации. А частота гетерозиготного носительства гена остео-петроза в Чувашии составляет 0,0016.
Этиология и патогенез остеопетроза изучены недостаточно. Несомненно участие наследственных факторов, с которыми связано нарушение развития костной и кроветворной ткани. При этом происходит избыточное формирование функционально неполноценной костной ткани. Полагают, что процессы продукции кости преобладают над ее резорбцией, что связано с функциональной несостоятельностью остеокластов. Несомненно, эта болезнь сопровождается своеобразными глубокими изменениями минерального обмена. Имеются гистологические ссылки на очень глубокие изменения минерального состава костного вещества, на нарушение нормального баланса кальция в костной ткани. В основе этого заболевания лежит неправильный процесс окостенения, выражающийся в том, что вырабатывается увеличенное количество компактного костного вещества на местах эндостального и энхондрального роста кости. Этот процесс способствует полному заращению костномозгового канала. Нарастающим вытеснением костью костного мозга объясняется развитие анемии, тромбоцитопении, появление очагов внекост-номозгового кроветворения в печени, селезенке, лимфатических узлах, что ведет к увеличению размеров этих органов и нарушению их функционирования.
При остеопетрозе поражается весь скелет, но особенно — трубчатые кости, кости основания черепа, таза, позвоночник, ребра. При ранней форме остеопетроза лицо имеет характерный вид: оно широкое, с широко расставленными глазами, корень носа вдавлен, ноздри развернуты, губы толстые. При этой форме отмечают макроцефалию или гидроцефалию, повышенное оволосение, геморрагический диатез, системное поражение костей. При поздней фор-
ме остеопетроза поражение костей, как правило, ограниченное.
Очертания костей могут оставаться нормальными, характерно лишь колбовидное расширение дистальных отделов бедренных костей. В длинных трубчатых костях костномозговой канал заполнен костной тканью и часто не определяется. В плоских костях костномозговые пространства также едва определяются. На месте губчатого вещества находится плотная однородная костная ткань, напоминающая шлифованный мрамор (мраморная болезнь). Разрастание кости в области отверстий и каналов может приводить к сдавлению и атрофии нервов. Именно с этим связана наиболее часто встречающаяся атрофия зрительного нерва и слепота при остеопетрозе. Микроскопически патологическое костеобра-зование происходит на протяжении всей кости, масса костного вещества резко увеличена, само вещество кости беспорядочно нагромождено во внутренних отделах костей. Костномозговые пространства заполнены беспорядочно расположенными слоистыми костными конгломератами или пластинчатой костью с дугообразными линиями склеивания; наряду с этим встречаются балки эмбриональной грубоволокнистой кости. Видны единичные участки продолжающегося костеобразования в виде скоплений остеобластов. Остеокласты единичны, признаки резорбции кости выражены незначительно. Архитектоника кости вследствие беспорядочного образования костных структур утрачивает свои функциональные характеристики, с чем, очевидно, связана ломкость костей при остеопетрозе. В зонах энхондрального окостенения резорбция хряща практически отсутствует. На основе хряща формируются своеобразные округлые островки из костных балок, которые постепенно превращаются в широкие балки. Часто возникают переломы костей, особенно бедренных. В местах переломов нередко развивается гнойный остеомиелит, который иногда является источником сепсиса. Больные остеопетрозом чаще умирают в раннем детском возрасте от анемии, пневмонии, сепсиса.
Диагноз в основном базируется на оценке клинических и рентгенологических данных, подтверждаемых генетическим исследованием,
когда оно доступно. Важно дифференцировать классический аутосомно-рецессивный остеопетроз от некоторых более редких вариантов. Нейропатический остеопетроз характеризуется судорогами при нормальном уровне кальция в крови, задержкой развития, гипотонией, атрофией сетчатки, вплоть до полного отсутствия электрических потенциалов, и нейросенсорной тугоухостью [4]. Он обуславливается первичной нейродегенерацией, несколько сходной с нейро-нальным цероидным липофусцинозом — патологией лизосом [5]. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга наблюдаются ухудшение миелинизации, диффузная прогрессирующая кортикальная и субкортикальная атрофия и билатеральная атриальная субэпенди-мальная гетеротопия [4]. Электронная микроскопия кожных биоптатов обнаруживает вздутые, лишенные миелина аксоны, которые содержат сфероиды, снижение количества миелиновых аксонов и наличие вторичных, содержащих липофусцин лизосом в клетках Шванна [6]. Ауто-сомно-рецессивный остеопетроз с почечным тубулярным ацидозом является более легким типом, для которого характерны тубулярный ацидоз и церебральная кальцификация [7]. Другие клинические проявления включают предрасположенность к частым переломам, низкий рост, патологию зубов, компрессию черепно-мозговых нервов и задержку развития [8]. Наличие выраженного иммунодефицита с эктодермаль-ными изменениями наблюдается при Х-сцеплен-ном остеопетрозе, лимфедеме, ангидротической эктодермальной дисплазии и иммунодефицитах. Обычный вариабельный иммунодефицит описан как сочетающийся с особым подтипом связанного с дефицитом остеокластов аутосомно-рецес-сивного остеопетроза [9]. Помимо этого, от выраженного остеопетроза страдают некоторые пациенты с синдромом дефекта адгезии лейкоцитов [10, 11].
Аутосомно-доминантный остеопетроз (болезнь Альберс-Шенберга): наиболее часто заболевание дебютирует в позднем детстве или юности, и классическими являются рентгенологические признаки «позвонков в форме сэндвичей». Основные осложнения ограничиваются скелетом: характерны переломы, сколиоз, остеоартриты
тазобедренных суставов, остеомиелит, особенно нижнечелюстной, связанный с одонтогенным абсцессом или кариесом [12]. Компрессии черепно-мозговых нервов редки, но тяжелые осложнения с частотой потери слуха и зрения составляют около 5 %. Пикнодизостоз был впервые описан Ма10еаих и Lamy в 1962 г. [13]. Предполагается, что известный французский художник Анри де Тулуз-Лотрек и древнегреческий писатель Эзоп страдали этим заболеванием [14]. Пикно-дизостоз характеризуется низким ростом, повышенной ломкостью костей, незарастающим передним родничком и кроостеолизисом концевых фаланг. Характерен контур лица «с открытым ртом», что обусловлено выступающим лбом, ми-крогнатией, сглаживанием угла нижней челюсти и патологией зубов, включающей сохранение молочных зубов, которые образуют вместе с коренными два ряда Другие проявления представлены повышенной подвижностью суставов, зараще-нием лобных или других синусов, гипоплазией гипофиза, церебральной демиелинизацией и гепатоспленомегалией [15]. Дизостеосклероз был впервые описан как самостоятельное заболевание в 1968 г. и характеризуется наличием кожных изменений (красно-фиолетовые точки, впоследствии увеличивающиеся), задержкой развития и плохим прогнозом [16]. Проявляется заболевание в младенческом возрасте и может отличаться от других типов остеопетроза наличием платиспондилии (расширение тела позвонка), искривлением длинных костей, дефектами костного мозга и акроостеолизисом. Типично, что разрастающиеся участки кости относительно прозрачны для рентгенологических лучей в отличие от склероза или таковых изменений при ауто-сомно-рецессивном остеопетрозе.
Установление диагноза дает возможность понять истинную природу заболевания, назначить специфическую терапию, прогнозировать риск передачи потомству и проводить пренатальное выявление тяжелых форм. Лечение описываемой группы заболеваний в основном симптоматическое, также применяется трансплантация стволовых клеток крови при наиболее тяжелых формах, сочетающихся с поражением костного мозга, что определяет наибольшую выживаемость в этой группе. Тяжелые неонатальные
формы остеопетроза сочетаются с низкой выживаемостью, большинство пациентов при отсутствии лечения умирают в первую декаду жизни в результате подавления функции костного мозга. Продолжительность жизни при формах, манифестирующих во взрослом возрасте, — обычная.
Несмотря на последние достижения в понимании патогенеза вариантов остеопетроза, генетическая основа около 30 % случаев остается не объясненной. В настоящее время не существует эффективного лечения остеопетроза. В основном используется поддерживающая терапия, заключающаяся в тщательном наблюдении и симптоматическом лечении осложнений. Переломы и артриты требуют наблюдения опытными ортопедами, так как ведение осложняется повышенной хрупкостью костей и частым развитием вторичных осложнений, таких как несращение или лишь частичная консолидация переломов, остеомиелит [16]. Гипокальциемические судороги лечатся с помощью препаратов кальция и витамина D, а патология костного мозга — путем трансфузий крови и тромбоцитарных масс. Замедление развития и судороги при нормальном уровне кальция являются признаком нейропати-ческого аутосомно-рецессивного остеопетроза, что требует соответствующего неврологического обследования (МРТ, ЭЭГ). Наблюдение офтальмолога с проведением электроретинографии важно в отношении своевременного обнаружения атрофии зрительного нерва, так как это может предупредить развитие слепоты. Проблемы с зубами, такие как позднее прорезывание, анкилоз, абсцессы, кисты и фистулы, достаточно часты. Следовательно, регулярные осмотры стоматологом и соблюдение правил гигиены являются важной частью ведения таких больных и играют важную роль в предупреждении более серьезных осложнений, например остеомиелита нижней челюсти. Учитывая значительный уровень сочетания заболеваемости со смертностью, при тяжелых формах аутосомно-рецессивно-го остеопетроза используется трансплантация стволовых клеток крови. Использование данного метода при HLA-идентичных донорах позволяет достигнуть 73 % 5-летней выживаемости. Осложнения включают отторжение, замедленную
реконституцию клеток, веноокклюзионную болезнь, легочную гипертензию и гиперкальцие-мический криз. Кроме того, трансплантация стволовых клеток далеко не всегда влияет на течение осложнений: ретроспективный анализ применения данного метода при остеопетрозе показал, что только у 7 % выживших имело место улучшение зрения, у 69 % не было ухудшения в дальнейшем, у 25 % впоследствии имело место ухудшение. Трансплантация не оказывает воздействия на рост. Исходы лучше при более ранних пересадках, особенно до возраста 3 месяцев. Трансплантация клеток не влияет на исход подтипов остеопетроза, при которых нейропа-тия является первичной, а не компрессионной, например при аутосомно-рецессивных формах, вызываемых мутациями генов ^С^ и OSTM1. Другие формы, где трансплантация гемопоэти-ческих клеток не вызывает улучшения, включают в себя те, при которых происходит скорее не ухудшение, а полная утрата функции остеокластов (например мутации RANKL).
Результаты собственного клинического наблюдения. Пациент В. А. впервые попал к гематологу онкогематологического отделения Челябинской областной детской клинической больницы (ЧОДКБ) в июле 2008 г. в возрасте 3,5 месяца.
Жалобы на момент поступления. На бледность кожных покровов, вялость, сниженный аппетит.
Из анамнеза жизни. Ребенок от II беременности на фоне хронической внутриутробной гипоксии плода, трихоманоза, роды I, вес при рождении 3550 г, рост 52 см, оценка по Апгар 7/8 баллов, к груди приложен в родильном зале. В 1 месяц вес 4020 г, внутриутробная инфекция, перинатальное поражение центральной нервной системы, церебральная ишемия. Семейный анамнез: не отягощен, мать 35 лет, здорова; отец
Миелограмма от 02.07.2008. Препарат со сниженной клеточностью, включает умеренное коли-
43 лет, здоров. Профессиональные вредности отрицают, вредные привычки — курение у обоих родителей.
Объективный статус при первичном поступлении от 01.07.2008. Состояние среднетяжелое, кожные покровы бледные, немногочисленные петехии на коже конечностей и живота, слизистые оболочки розовые чистые, зев спокоен. Деформация черепа — гидроцефальная форма. Периферические лимфоузлы пальпируются множественные мелкие, самые крупные шейные и подмышечные до 0,5 см, плотно-эластичные, безболезненные. При аускультации в легких дыхание пуэрильное с жестким оттенком, выслушиваются проводные хрипы. Тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум на верхушке. Живот увеличен в объеме, вздут, безболезненный. Печень +3 см от края реберной дуги, селезенка +4 см. Отправления физиологичны. Ребенок получает антирефлексную молочную смесь, сосет активно, не срыгивает.
Фенотипически выявлены множественные стигмы дисэмбриогенеза: лицо имеет характерный вид — широкие скулы, широко расставленные глаза, корень носа вдавлен, ноздри развернуты, губы толстые. Деформация черепа: гидроцефалия, гипертрихоз, геморрагический диатез. Системное поражение костей нижних конечностей — колбовидное расширение нижних отделов бедренных костей, пороки развития глаз [врожденная оперированная глаукома (выявлена в апреле 2009 г.), полная нисходящая атрофия зрительных нервов Ои)]. Внутренняя тривен-трикулярная гидроцефалия. Отставание в физическом и психомоторном развитии, низкий рост, патология зубов, компрессия черепно-мозговых нервов и задержка развития.
На этапе первичной госпитализации в специализированное онкогематологическое отделение ребенок был обследован в следующем объеме:
чество нейтрального жира, эритроидный росток сохранен, гемоглобинизация ускорена. Крове-
Общий анализ крови слейкоформулой от 02.07.2008
нъ Эр. Лейк. эоз. бласт. миел. юн. п/я с/я лимф. мон. СОЭ
93 г/л 3,3 х 1012/л 16,6 х 109/л 2 % 7 % 9 % 5 % 7 % 6 % 55 % 9 % 2 мм/ч
творение нормобластическое. Нейтрофильный росток сужен, индекс созревания нейтрофилов увеличен. Отмечаются проявления диспоэза. Лимфоидный, моноцитарный ростки расширены, без существенных морфологических особенностей. Мегакариоциты не найдены.
Иммунофенотипирование костного мозга. Единичные бластные клетки соответствуют предшественникам миелоидного ряда.
Цитогенетическое исследование. Аномалии не обнаружены.
ПЦР крови от 07.07.2008. Выявлена ЦМВ-ин-фекция, остальные инфекции — токсоплазма, хламидия, уреаплазма — исключены.
Учитывая клинический статус, данные лабораторных исследований, выставлен диагноз: Миелодиспластический синдром, нельзя исключить хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Ребенок получал неоднократно заместительную терапию (эритроцитарную и тромбомассу) с частотой 1 раз в 3-4 недели, курсы гормональной терапии — преднизолон 1 мг/кг. На фоне многократных гемотрансфузий ферритин крови вырос до 2308 мкг/л (7-140 референсные значения), в связи с чем ребенок получал десферал 500 мг № 7 в/в.
Заочно консультирован в НИИ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (г. Москва), рекомендована консультация генетика.
Ребенок неоднократно консультирован генетиками — были исключены диагнозы: муковис-цидоз тип 1, болезнь Гоше — в медико-генетическом научном центре г. Москвы.
В марте 2010 г. к ранее описанным гематологическим синдромам (анемическому и тром-боцитопеническому) присоединяются явления умеренного гемолиза и лейкопения. Прямая проба Кумбса при этом отрицательная. Сплено-мегалия к этому времени нарастает, селезенка увеличилась до +8-9 см от края реберной дуги, консистенция паренхимы стала плотная, капсула напряженная. Кратность гемотрансфузий увеличивается, пациента становится труднее компенсировать, участилось количество инфекционных эпизодов.
Консилиум специалистов-гематологов ЧОДКБ от 02.03.2010 принял следующее решение: учитывая то, что пациент имеет симптомокомплекс
гематологических отклонений от нормы, которые не укладываются в единую нозологическую форму, а также нарастание трансфузионной зависимости, наличие постоянного гемолиза, не отвечающего на терапевтические меры, и нарастание явлений вторичного гиперспленизма, рекомендовано после соответствующей подготовки провести спленэктомию.
Операция — «спленэктомия» проведена 12.03.2010.
Гистологический анализ. Гистологический анализ № 12499-506/2010 констатировал в селезенке немногочисленные мелкие лимфоидные фолликулы, в части которых сосуды. В красной пульпе диффузная инфильтрация мелкими округлыми клетками со скудной цитоплазмой. Среди инфильтрата встречаются более крупные клетки с круглыми бледными ядрами, мегака-риоциты, гистиоциты с выраженными накоплениями гранул бурого пигмента. В лимфоузлах ворот в синусах эритроциты, гистиоциты с накоплением гранул бурого пигмента, лимфоциты. В лимфоидных фолликулах реактивные центры. В синусах единичные мегакариоциты. Заключение: в селезенке признаки внутрисосудистого гемолиза и экстрамедуллярного кроветворения. Подозрение на лимфопролиферативное заболевание.
Иммуногистохимическое исследование
от 23.04.2010. Активности Ю67 около 20-25 % клеток красной пульпы и 90-95 % клеток светлых центров фолликулов. Заключение: достоверных иммуноморфологических изменений за лимфопролиферативный процесс нет.
Миелограмма от 23.04.2010. Препарат со сниженной клеточностью, включает умеренное количество нейтрального жира. Эритроид-ный росток сужен, гемоглобинизация ускорена, кроветворение нормобластическое. Нейтрофиль-ный росток сужен, индекс созревания нейтрофи-лов увеличен. Отмечаются проявления диспоэза. Эозинофильный росток увеличен, представлен преимущественно зрелыми формами эозинофи-лов. Лимфоидный, моноцитарный ростки расширены без существенных морфологических особенностей. Мегакариоциты не найдены.
При очередной госпитализации в октябре 2013 г. (уже в возрасте 5 лет) в онкогематоло-
гическое отделение ЧОДКБ мальчик стал жаловаться на интенсивные головные боли. С учетом имеющейся макроцефалии и установленного ранее гидроцефального синдрома лечащий врач назначил МРТ головного мозга.
Рисунок 1. Рентгенография костей черепа пациента В. А. с редким генетическим заболеванием остеопетрозом
При дообследовании:
МСКТ головного мозга от 12.09.2013. Определяется утолщение костной пластинки лобной кости до 16 мм, затылочной кости — до 8,5 мм, теменных костей — до 9 мм. Заключение СКТ — признаки гиперостоза.
Рентгенография позвоночника и костей нижних конечностей от 05.03.2014. На Rg-грамме грудо-пояснично-крестцового отдела позвоночника (1Ъ7^5) в 2 проекциях отмечается повышение интенсивности (склеротические изменения) костей скелета всей снимаемой области (ребер, позвонков, костей таза, костей нижних конечностей) (рис. 2). Нормальное губчатое строение костей отсутствует; видимых признаков деструктивных или травматических измене-
МРТ головного мозга. Исключена декомпенсация гидроцефалии, но на рентгеновских пленках были нехарактерные для возраста толстые, «белые» и плотные кости черепа, что отчетливо видно на рентгеновском снимке костей черепа (рис. 1).
Рисунок 2. Рентгенография костей нижних конечностей пациента В. А. с редким генетическим заболеванием остеопетрозом
ний не выявлено, соотношение позвонков не изменено. Заключение: Остеопетроз.
Данные рентгенологические находки в совокупности с характерным фенотипом пациента (лицо широкое, с широко расставленными глазами, корень носа вдавлен, ноздри развернуты, губы толстые; деформация черепа: гидроцефалия, повышенное оволосение, геморрагический диатез; системное поражение костей: нижних конечностей — колбовидное расширение нижних отделов бедренных костей; пороки развития глаз [врожденная оперированная глаукома (апрель 2009 г.), полная нисходящая атрофия зрительных нервов Ои]; внутренняя тривентрикулярная гидроцефалия) позволили заподозрить редкое генетическое заболевание — остеопетроз (рис. 3).
Рисунок 3. Внешний вид пациента В. А. (фото опубликовано с согласия родителей пациента)
Для подтверждения данной крайне редкой наследственной патологии пациент в ноябре 2013 г. направляется в федеральную клинику г. Москвы с предварительным диагнозом «Остеопетроз».
В ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогаче-ва» Минздрава России (г. Москва) подтвержден диагноз онкогематологического центра ЧОДКБ.
Трепанобиопсия от 11.12.2013. На исследование материал представлен фрагментами костной ткани со зрелым хрящом. Костная ткань трабе-кулярного строения с признаками массивного остеосклероза и остеопетроза. Остеокласты единичные, остеобласты в виде небольших скоплений. Межтрабекулярные пространства также замещены, гемопоэтическая ткань не определяется. При окраске методом Гимзы выявлена выраженная метахромазия. Заключение: выявленная морфологическая картина может наблюдаться при мраморной болезни (Альберс-Шенберга), ги-первитаминозе витамина D, гипопаратиреозе.
Консультация генетика. ДНК верификация (мутация в гене ТСШЛ) от 20.12.2013. Проведено исследование на наличие частой мутации с. 807+5>А в гене ТСШД1, ответственном за развитие аутосомно-рецессивного остеопетроза. В результате анализа данная мутация не обнаружена. Невозможно ни подтвердить, ни опровергнуть диагноз «наследственный аутосо-
мно-рецессивный остеопетроз», поскольку не исключается наличие других мутаций в гене ТС^1.
После проведенного обследования выставлен
диагноз: Остеопетроз, аутосомно-рецессивный тип наследования («мраморная болезнь»). Рекомендовано проведение трансплантации костного мозга.
В связи с отсутствием родственного был инициирован международный поиск донора. В результате донора нашли в Германии. 04.07.2014 пациенту выполнена аллогенная трансплантация костного мозга от неродственного HLA-совместимого донора (10/10). Режим кондиционирования, миелоинфузию, профилактику реакции «трансплантат против хозяина» и сопроводительную терапию пациент перенес удовлетворительно, ему эффективно скоррегировали возникшие после трансплантации ожидаемые осложнения. Трансплантат успешно прижился.
На текущем этапе пациент компенсирован, в амбулаторном режиме регулярно наблюдается у гематологов в ЧОДКБ. Признаков РТПХ нет. Трансплантат функционирует удовлетворительно, пациент трансфузионно не зависим, в заместительной терапии даже внутривенными иммуноглобулинами не нуждается. С учетом длительного трансфузионного анамнеза и явной
вторичной перегрузки железом мальчик амбу-латорно постоянно получает хелаторную терапию деферазироксом по 250 мг 3 раза в день. По имеющимся показаниям больной получает реабилитационные курсы, в том числе медикаментозную терапию.
Заключение. Таким образом, остеопетроз — редкое наследственное заболевание, с мультиси-стемной клинической картиной, в диагностике которого участвуют специалисты из разных областей медицины. Учитывая низкую заболеваемость остеопетрозом (за исключением отдельных этнических популяция), зачастую данный диагноз трудно заподозрить. Однако характерная клиническая картина, фенотип пациента в сочетании с лабораторно-инструментальными исследованиями позволяют верно поставить диагноз. Вовремя выявленное заболевание и адекватная тактика лечения позволяют продлить жизнь пациенту. Единственный эффективный метод лечения в настоящее время — аллогенная трансплантация костного мозга.
Литература
1. Stark Z., Savarirayan R. Osteopetrosis // Or-phanet. J. Rare. Dis. — 2009. — № 4. — P. 5.
2. Steward C. G. Neurological aspects of osteopetrosis // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 2003.
— Vol. 29, № 2. — P. 87-97.
3. Ogbureke K. U., Zhao Q., Li Y. P. et al. Human osteopetrosis and the osteoclast V-H+-ATPase enzyme system // Front. Biosci. — 2005. — Vol. 10, № 1. — P. 2940-2954.
4. Schulz A. S., Moshous D., Steward C. G., Villa A. Osteopetrosis Consensus guidelines for diagnostics, therapy and follow up: Consensus guidelines of the ESID and the EBMT // ESID EBMT. — 2011.
— P. 1-33.
5. Gori F., Hofbauer L. C., Dunstan C. R. et al. The Expression of Osteoprotegerin and RANK Li-gand and the Support of Osteoclast Formation by Stromal-Osteoblast Lineage Cells Is Develop-mentally Regulated // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141, № 12. — P. 4768-4776.
6. Fasth A. Osteopetrosis — more than only a disease of the bone // Wiley Inter. Science. — 2009.
— URL: 10.1002/ajh.21454.
7. Близнец И. А., Тверская С. М., Зинченко Р. А. и др. Молекулярно-генетическая причина остео-
петроза в Чувашии //Мед. генетика. — 2005. — Т. 4, № 7. — С. 315-321.
8. Кириллов А. Г. Наследственные болезни в Чувашской республике : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — Москва, 2008. — 48 с.
9. Tolar J., Bonfim C., Grewal S., Orchard P. Engraftment and survival following hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis using a reduced intensity conditioning regimen // Bone Marrow Transplantation. — 2006. — Vol. 38, № 12.
— P. 783-787.
10. Aker M., Shapira M. Y, Resnick I. et al. Al-logeneic stem cell transplantation for the treatment of diseases associated with a deficiency in bone marrow products // Springer Semin. Immunopathol.
— 2004. — Vol. 26, № 1-2. — P. 133-142.
11. Maroteaux P., Lamy M. Pyknodysostosis // Presse Med. — 1962. — № 70. — P. 999-1002.
12. Maroteaux P., Lamy M. The Malady of Toulouse Lautrec // Jama. — 1965. — Vol. 191. — P. 715-717.
13. Spranger J., Albrecht C., Rohwedder H. J., Wiedemann H. R. Dysosteosclerosis — a special form of generalized osteosclerosis // Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nuklearmed. — 1968. — №109. -P. 504-512.
14. Landa J., Margolis N., Di Cesare P. Orthopaedic management of the patient with osteopetrosis // J. Am. Acad. Orthop. Surg. — 2007. — № 15. — P. 654-662.
15. Hwang J. M., Kim I. O., Wang K. C. Complete visual recovery 34 in osteopetrosis by early optic nerve decompression // Pediatr. Neurosurg. — 2000. — № 33. — P. 328-332.
16. Driessen G. J., Gerritsen E. J., Fischer A. et al. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteope-trosis: an EBMT report // Bone Marrow Transplant.
— 2003. — № 32. — P. 657-663.
17. Frattini A., Blair H. C., Sacco M. G. et al. Rescue of ATPa3 deficient murine malignant osteopetrosis by hematopoietic stem cell transplantation in utero // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — № 102. — P. 14629-14634.
18. Sobacchi C., Frattini A., Guerrini M. M. et al. Osteoclast poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL // Nat. Genet. — 2007. — № 39. — P. 960-962.
