CC BY
60
Обзоры литературы
удК 616.72 - 002.775
Е.Ю. Алексеенко, А.в. говорин
остеоартроз: современный взгляд на патогенетическую терапию
Читинская государственная медицинская академия, г. Чита
остеоартроз (оА) — самая распространенная форма поражения суставов и главная причина нетрудоспособности, вызывающая ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты. Частота заболевания увеличивается с возрастом: среди лиц старше 50 лет достигает 27,1%, после 60 лет — 97% [10]. оА — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но с одинаковыми биологическими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и все структуры сустава: субхондральная кость, связки, капсула, синовиальная мембрана и околосуставные мышцы [2, 13]. По современным представлениям, в основе развития оА лежит нарушение динамического равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в суставном хряще [10]. оА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание с поражением всех тканей сустава, являясь результатом воздействия механических и биологических процессов, дестабилизирующих равновесие процессов деградации и регенерации в хондроцитах суставного хряща, внеклеточном матриксе и субхондральной кости. Ранняя стадия оА (набухание и разволокнение коллагенового каркаса, повышение синтеза протеогликанов и матричных протеаз) обычно клинически асимптомна. Пациенты обращаются к врачу при появлении клинических симптомов артропатии. В этот период рентгенологические признаки свидетельствуют о деградации хрящевой ткани, о вовлечении в патологический процесс субхондральной кости, то есть о развернутой стадии заболевания.
целями лечения оА являются уменьшение болевого синдрома, улучшение функционального состояния суставов, предотвращение дальнейшего разрушения суставного хряща [7]. лечение оА является преимущественно симптоматическим и в некоторой степени профилактическим, предупреждающим прогрессирование заболевания с развитием тяжелых функциональных нарушений. оптимальная терапия должна включать комбинацию нефармакологических и фармакологических методов, ее следует индивидуализировать, учитывая тяжесть суставного поражения и наличие сопутствующих заболеваний.
немедикаментозное лечение заключается в обучении пациентов, в использовании специальных приспособлений, в занятиях лечебной физкультурой [18, 20]. Применение образовательных программ для больных привлекает гуманным подходом к проблеме, позволяет усилить действие лекарственных средств, однако имеет невысокий уровень доказанной эффективности, что требует проведения дополнительных исследований [7, 15].
Физические упражнения при оА способствуют снижению боли и сохранению функциональной активности, а также они необходимы с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [17]. Полезны для больных плавание, аэробика, езда на велосипеде, пешие прогулки. В исследованиях выявлено, что использование упражнений для укрепления силы четырехглавой мышцы при поражении коленных суставов приводит к достоверному уменьшению боли [15]. Следует ориентировать пациентов на поддержание нормальной массы тела с позиций
механической нагрузки на суставы и профилактики сердечно-сосудистой патологии [7]. В одном из исследований [10, 12] показано положительное влияние снижения массы тела на болевой синдром и функциональную активность в постменопаузе у женщин, страдающих ожирением и ОА коленных суставов.
Лекарственные средства, используемые в терапии ОА, делятся на две основные группы: симптом-моди-фицирующие и структурно-модифицирующие [4]. К первым относятся нестероидные противоспалительные средства (НПВС), анальгетики (простые и опиоидные), миорелаксанты, а также кортикостероиды, применяемые внутрисуставно и периартикулярно. Действие лекарственных средств этой группы направлено на ликвидацию боли в суставах или значительное уменьшение ее интенсивности, восстановление функции опорно-двигательного аппарата. Структурно-модифицирующие (базисные, хондропротективные, хондромодулирующие, проти-воартрозные) средства способны контролировать течение заболевания, стабилизировать или даже приводить к обратному развитию имеющихся изменений в тканях сустава путем коррекции нарушенного метаболизма гиалинового хряща. Их действие направлено на замедление темпов прогрессирования заболевания, стабилизацию структурных изменений в гиалиновом хряще, а также на профилактику изменений в непораженном суставе. Хонд-ропротективные препараты активно влияют на основные симптомы ОА, т.е. им присущ и симптом-модифициру-ющий эффект. Все они продолжают оказывать терапевтический эффект и после прекращения их приема (от нескольких недель до нескольких месяцев), таким образом, обладают так называемым последействием, что позволяет применять их прерывистыми курсами различной продолжительности. В последнее время существенным достижением ревматологии является создание и внедрение в клиническую практику биологически активных препаратов, оказывающих селективное ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления [14].
Из симптом-модифицирующих препаратов наиболее широкое применение нашли НПВС, которые принимают практически все больные ОА. Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя ОА является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного (реактивного) синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях почти постоянно имеет место, усугубляя прогрессирование этого заболевания. Многочисленные многоцентровые исследования различных групп НПВС отметили их большую эффективность по сравнению с плацебо [3, 8]. В ранних стадиях ОА они применяются короткими курсами до купирования болевого синдрома, в поздних стадиях пациенты вынуждены принимать их постоянно. Общие принципы назначения НПВС при ОА следующие: использование минимальной эффективной дозы препаратов, применение препаратов с наименьшим риском развития побочных реакций, учет факторов риска возникновения побочных реакций. Одни из самых серьезных побочных эффектов НПВС — это осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Предрасполагающими факторами в их реализации являются пожилой возраст, сопутствующая патология, наличие в анамнезе язвенной болезни или желудочно-
кишечного кровотечения, одновременный прием ан-тиагрегантов или глюкокортикостероидов [6, 8, 9, 26]. Риск развития НПВС-гастродуоденопатий дозозависим, варьирует у различных препаратов. При назначении НПВС нужно руководствоваться следующими принципами: выбор препарата определяется его безопасностью в конкретных клинических условиях, преимущества эффективности при ОА какого-либо НПВС над другими не выявлено, наиболее безопасными являются селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Парацетамол можно использовать на начальном этапе заболевания. доза препарата подбирается индивидуально. доказана безопасность применения парацетамола до 2,0 г/сут в течение 2 лет [7, 19, 25]. Назначение диклофе-нака или других препаратов из группы ЦОГ-1 ингибиторов нужно сочетать с приемом омепразола в дозе 20 мг на ночь (с целью профилактики эрозивно-язвенных поражений) [10]. При лечении ОА не следует назначать препараты индолуксусной кислоты, так как они отрицательно влияют на метаболизм суставного хряща. В многоцентровом исследовании было показано, что при длительном его применении потеря хряща оказалась в 2 раза большей по сравнению с плацебо [19]. Пироксикам не рекомендуется назначать пожилым больным из-за возможных тяжелых побочных реакций, кроме того он плохо взаимодействует с другими ЛС: гипотензивными, мочегонными и др. [7-9].
Среди неселективных НПВС следует отметить ациклофенак. Высокая эффективность его не вызывает сомнений и подтверждена в исследовании SAMM, европейским многоцентровым исследованием и др. [11, 19]. действие ациклофенака связано со способностью многокомпонентно подавлять воспаление, воздействуя в том числе на цитокиновую активность, воспалительную активность хондроцитов, и стимулировать продукцию гликозаминогликанов. Последнее свойство позволяет рассматривать препарат в качестве хондропротектора. Эффективность ингибиторов ЦОГ-2 при ОА доказана в крупномасштабных исследованиях и успешным применением их в клинической практике [5, 7, 8]. Убедительных доказательств отрицательного воздействия данной группы препаратов на сердечно-сосудистую систему нет. Ингибиторы цОг-2 не только позволяют повысить безопасность симптоматической терапии ОА у пациентов, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, но и имеют определенный потенциал в отношении подавления «воспалительного» компонента атеросклеротического поражения сосудов. В настоящее время Американский колледж ревматологов для лечения ОА крупных суставов рекомендует в качестве препаратов первой линии ингибиторы цОг-2 [15]. По данным экспериментальных исследований, они обладают свойством ингибировать ММП, уменьшать продукцию токсических кислородных радикалов и тормозить апоптоз хондроцитов, что позволяет отнести их и к структурно-модифицирующим средствам. доза назначаемых НПВС при ОА должна быть ниже, чем при артритах [7]. Неселективные ингибиторы используют в следующих дозах: диклофенак — по 100 мг/сут, ке-топрофен — по 100 мг/сут; селективные ингибиторы ЦОГ-2, нимесулид — 200 мг/сут, милоксикам — 7,5 мг/ сут, целекоксиб — 100-200 мг/сут.
Трамадол — синтетический опиоидный анальгетик центрального действия, не вызывающий физической и психической зависимости, эффективен при болях различного происхождения. Его применяют перорально или внутримышечно в течение короткого периода для купирования выраженного болевого синдрома в дозе от 50 до до 200-300 мг/сут. Побочные реакции при применении препарата можно существенно уменьшить при титровании дозы в течение 3 дн. Назначение трамадола целесообразно у больных оА, которые не переносят парацетамол или НПВС, или их применение неэффективно [8, 23].
Дюрогезик (опиоидный анальгетик фентанил) используют в виде пластыря. Доза дюрогезика подбирается индивидуально в зависимости от состояния больного. После первичного использования препарат накапливается в коже, образуя депо фентанила. В России нет опыта применения данного лекарственного средства, но в зарубежной литературе эффективность лечения болевого синдрома при оА подтверждена во многих исследованиях [19, 26].
Внутрисуставные введения кортикостероидов для лечения оА используются давно, главным образом, в коленный сустав при наличии суставного выпота. Эффект лечения длится от 1 нед. до 1 мес. Несмотря на большой клинический опыт, отдельные аспекты этой терапии остаются противоречивыми [7,10]. В настоящее время считается, что число введений в один сустав не должно превышать 2-3 на протяжении года.
основу лечения больных оА представляет хондро-протективная терапия. Согласно рекомендациям EULAR 2003 г., основанным на мнении 23 экспертов, только 5 препаратов обладают структурно-модифицирующими свойствами: глюкозамин сульфат (ГС), хондроитин сульфат (ХС), диацериин, гиалуронат, а также неомыляющие соединения авокадо и сои [5, 19]. Согласно представленным рекомендациям, этот эффект доказан для оА коленных суставов. В ряде крупных исследований по оценке структурно-модифицирующих (базисных) свойств отдельных препаратов убедительно доказано хондромодулирующее действие некоторых из них при коксартрозе [2, 22].
Для структурно-модификацирующей терапии предложено большое количество различных препаратов. Наиболее широкое применение нашли аналоги хряща, к которым относятся ГС, глюкозамин гидрохлорид и ХС. они имеют наиболее высокую степень (1А) доказательности своей терапевтической активности [5]. В долгосрочных хорошо контролируемых рандомизированных исследованиях доказано их структурно-модифицирующее действие [10, 11]. Все большее применение находят комбинированные препараты, в которых, наряду с ХС, участвует гликозамин гидрохлорид (артра, терафлекс и
др.) [6].
Хондропротекторы способны стимулировать хонд-робласты к синтезу макромолекул межуточного вещества гиалинового хряща, в частности, протеогликанов и коллагеновых волокон. они снижают активность метал-лопротеиназ (фосфолипазы А2, коллагеназы, стромели-зина) и провоспалительных цитокинов, что способствует уменьшению активности воспаления в тканях сустава. они усиливают анаболические процессы в матриксе хряща и увеличивают резистентность хондробластов и хон-дроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов
и к большинству стандартных НПВП. В исследованиях, проведенных in vitro и ex vivo, было показано, что экзо-генно введенный ГС стимулирует включение 35S4-мар-кера синтеза гликозамингликанов в хондроцитах [10, 13, 24]. Сульфатные эфиры боковых цепей ГС необходимы для построения ГАГ и протеогликанов, поддержания эластичности и способности матрикса удерживать воду. ГС активируют фактор транскрипции NF-кВ, в результате блокируется ИЛ-1-зависимая экспрессия ММП, ЦОГ-2 и другие факторы, поддерживающие воспаление в суставном хряще и синовиальной оболочке. Механизм действия ХС не ясен, предполагается, что он, вероятнее всего, связан не с биологическими, а с физико-химическими свойствами ЛС [21, 24]. В исследованиях in vitro ХС захватывался хондроцитами и включался в состав матрикса [22]. В культурах хондроцитов ХС был способен предотвращать разрушительное действие интерлей-кина-1 на хрящ.
При одновременном приеме ХС и ГС происходит синергизм их действия, эти препараты лучше переносятся пациентами и имеют меньше побочных эффектов. В 2005 г. представлены первые результаты международного рандомизированного, двойного слепого контролированного исследования по сравнительной оценке различных симптом-модифицирующих и структурно-модифицирующих препаратов, широко использующихся в терапии ОА (Glucosamm/Chondroitm Arthritis Trial (GIAT) [5]. Оно продолжалось 5 лет, лечение проводили 1500 больных, при этом продолжительность терапии достигала 2 лет. Оценивали терапевтическую активность глюко-замина гидрохлорид, ХС, целекоксиба и комбинацию глюкозамина гидрохлорида с ХС. Комбинированное использование двух солей (ГС и ХС) в клинических условиях привело к более выраженному их симптом-мо-дифицирующему эффекту, о чем можно было судить по динамике таких показателей, как индекс WOMAC, HAQ, количество принимаемого парацетамола [5]. Больные с наличием интенсивной боли в коленных суставах ответили на терапию целекоксибом в 69,4%, ГС — в 65,7%, ХС — в 61,4%, а на комбинацию ГС и ХС — в 79,2%, что было достоверно выше, чем терапия каким-либо одним хондропротективным препаратом или НПВС.
«Пиаскледин» — препарат, основой которого являются негидролизирующие соединения, полученные из экстрактов сои и авокадо. Он показал высокую эффективность при ОА в нескольких плацебо-контролированных исследованиях [4]. Действие пиаскледина связано со снижением спонтанной продукции хондроцитами стромели-зина, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и простагландина Е2. После 6-мес. лечения число больных с очень хорошим и хорошим эффектом терапии составило 62-67% и умеренным — еще 25-31%.
Диацереин является антрахидоновым производным, разработанным для лечения ОА. В больших дозах диацереин и его активный метаболит реин оказывают противовоспалительное действие, в основном за счет ингибирования синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-1Р, а также уменьшения количества рецепторов ИЛ-1 на клетках [5]. клинические исследования диацереи-на привели к противоречивым результатам, что требует дальнейшего уточнения, в настоящее время он показан только для симптоматической терапии ОА.
Имеются данные об эффективном применении для лечения больных ОА препарата «Артрофоон», содержащего аффинно очищенные антитела к человеческому ФНО-а (смесь гомеопатических разведений С12, С30, С200). Артрофоон обладает достоверным противовоспалительным и анальгезирующим эффектами, возможно его использование как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лечения заболевания [14].
Большое количество побочных реакций отмечается у пожилых пациентов, которые принимают лекарственные средства по поводу сопутствующих заболеваний, что диктует необходимость применения средств для местного лечения. Используются мази, гели, кремы на основе НПВС, создана форма НПВС в виде пластыря. Английские ученые, проанализировав 86 исследований для оценки эффективности и токсичности местных средств для лечения острой и хронической боли, в том числе при ОА, заключили, что эти препараты достаточно эффективны и безопасны [19].
При неэффективности консервативной терапии ОА рассматривается вопрос о хирургическом лечении, которое включает артроскопические операции, остеотомии и тотальное замещение суставов. Эндопротезирование эффективно почти в 90% случаев, и «выживаемость» искусственного сустава в течение 10 лет наблюдается у 9095% больных. Это, безусловно, способствует улучшению качества жизни больных с тяжелым ОА суставов нижних конечностей. кроме того, разрабатываются новые методы хирургического лечения (алло- и аутологичная трансплантация хряща и клеток) [16], направленные, скорее, на предотвращение развития заболевания, особенно после травмы, чем на лечение поздних стадий болезни.
Таким образом, в настоящее время имеется широкий арсенал средств для лечения ОА. Современная терапия болезни должна основываться на знании патогенеза и данных фундаментальных исследований, подтвержденных клинической практикой. Раннее адекватное лечение с использованием лекарственных средств, немедикаментозных и хирургических методов дает возможность замедлить прогрессирование ОА, улучшить качество жизни и предотвратить возможную инвалидизацию больных.
Литература
1. Алексеева Л.И. // РМЖ. 2007. Т.15, №8. С. 642-646.
2. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Мендель О.И. и др. // РМЖ. 2004. Т.12, №23. С. 1337-1341.
3. Аничков Д.А., Шостак H.A. // Клин. медицина.
2004. Т.82, №12. С. 27-30.
4. Бадокин В.В. // РМЖ. 2003. Т.11, №5. С. 243-245.
5. Бадокин В.В. // РМЖ. 2006. Т.14, №25. С. 18241828.
6. Верткин A.A., Наумов А.В. // РМЖ. 2007. Т.15, №4. С. 319-324.
7. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 288 с.
8. Лазебник Л.Б., Коцубинская О.Б., Конев Ю.В. и др. // Клин. медицина. 2004. Т.82, №10. С. 56-61.
9. Мазуров В.И., Якушева В.А., Беляева И.Б. // Клин. медицина. 2004. №12. С. 54-59.
10. Маколкин В.И., Меншикова И.В. // Тер. архив.
2005. №5. С. 83-86.
11. Насонова В.А. // Тер. архив. 2005. №5. С. 87-90.
12. Тануйлова О. // РМЖ. 1998. Т.6, №14. С. 938-941.
13. Цветкова Е.С. // Тер. архив. 2004. №5. С. 77-79.
14. Шостак Н.А., Клименко А.А., Бабадаева Н.М. и др. // Consilium medicum. 2007. Т.9, №2. С. 24-27.
15. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendation for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. 2000 update // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43, P. 1905-1915.
16. Bradley J.D., Heilman D.K., Katz B.P. et al. // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46, P. 100-108.
17. Ettinger W.H., Burns R., Messier S.P. et al. // JAMA. 1997. Vol. 277, P. 25-31.
18. Fransen M., McConnel S. // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29, № 8. P. 1737-1745.
19. Gotzsche P.C. // BMJ. 2000. Vol. 320, № 7241. P. 1058-1061.
20. Hassan B.S., Mockett S., Docherty M. // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. P. 24-28.
21. McAlindon Т.Е., LaValley M.P., Gulin G.P. et al. // JAMA. 2000. Vol. 2883, №11. P.1469-1475.
22. Pawelka K., Gatterova J., Olejarova M. et al. // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162, P. 2113-2123.
23. Schinitzer T.J., Kamin M., Olson W.H. // Arthritis Rheum. 1999. Vol. 42, P. 1370-1377.
24. Superio-Cabuslay E., Ward M.M., Lorig K.R. // Arthritis Care Res. 1996. Vol. 9, P. 292-301.
25. Towheed Т., Shea В., Wells G. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. №2. CD 000517.
26. Walker-Bone K., Javaid K., Arden N. et al. // BMJ. 2000. Vol. 321, P. 936-940.
□□□
