CC BY
109
В.В.БАДОКИН, д.м.н., профессор, РМАПО, Москва
Остеоартроз коленного сустава
Наиболее часто встречающимся ревматическим заболеванием, приводящим к нарушению функциональной способности опорно-двигательного аппарата и представляющим большую медико-социальную проблему, является остеоартроз (ОА). Это заболевание является результатом дегенеративного и репаративного процессов с локализацией в хряще и субхондральной кости в сочетании с синовиальным воспалением.
ядерного фактора-kappaB (№-0). Хондроциты в ответ на повреждение вырабатывают энзимы, прежде всего металлопротеиназы (ММР), способствующие деградации и развитию неадекватной репара-тивной реакции. При ОА наблюдается экспрессия, по крайней мере 5 ММР: коллагеназы-1 (ММР-1), стромелизина (ММР-3), желатиназы-92kd (ММР-9), матризилина (ММР-7) и коллагеназы-3 (ММР-13). Помимо этого в каскаде биологически активных веществ, принимающих участие в патогенезе ОА, фигурируют также простагландины, оксид азота, цито-кины (интерлейкин-ф, ШБ-а), включая хемокины и адипокины, фрагменты фибронектина и нейро-пептиды [2]. Адипокины являются новым классом растворимых медиаторов, участвующим в деградации хряща и способствующим поражению не только нагрузочных суставов у больных с ожирением. Не следует забывать, что в развитии ОА также принимает участие персистенция воспаления, которое локализуется в субхондральной кости, гиалиновом хряще и синовиальной оболочке.
Генетические ассоциации при ОА пока трудно интерпретировать, однако идиопатический ОА можно рассматривать с позиций полигенного и гетерогенного заболевания с различными фенотипами [1]. При генерализованном ОА выявлен полиморфизм гена II типа коллагена (COL2A1), локализующегося на 12-й хромосоме. Гены полиморфизма ИЛ-1 и ИЛ-1М, определяющие высокий уровень секреции ИЛ-1 и низкий — ИЛ-1М, иллюстрируют важное значение ИЛ-1 в патофизиологии ОА.
К первичным патогенетическим признакам ОА, включая и ОА коленного сустава, относятся недостаточный синтез протеогликанов в пораженном хряще, фрагментация и уменьшение содержания проте-огликановых агрегатов, усиление катаболических процессов, экспрессия супероксидных радикалов, активация коллагеназы и фосфолипазы А2, редуцированный синтез гиалуроновой кислоты синовио-цитами В, гиперпродукция ИЛ-1 и ФНО-а и гиперпродукция ПГЕ2. Последний стимулирует формирование остеобластов и индуцирует фибропластичес-
Ключевые слова: суставы, боль, остеоартроз, НПВП, глюкокортикоиды, хондропротекторы, хондроксид
По своей природе ОА является гетерогенным заболеванием, что выражается прежде всего в преимущественной локализации патологического процесса. Субтипы ОА характеризуются особенностями клинической картины, течением, прогнозом и факторами риска, определяющими не только развитие заболевания, но и темпы его про-грессирования. Наибольшее значение имеет ОА коленного сустава, встречающийся чаще других локализаций этого патологического процесса. В одном из последних крупных исследований по эпидемиологии ОА в Европе — Zoetermeer Community Servey — распространенность ОА коленного сустава по рентгенологическим критериям составила 14 100/100 000 у мужчин и 22 800/100 000 у женщин старше 45 лет [1]. Распространенность ОА тазобедренного сустава существенно ниже. Например, в Швеции распространенность коксартроза составляет 1945/100 000 у мужчин и 2305/100 000 у женщин старше 45 лет. Отметим, что клиническая симптоматика ОА наблюдается существенно реже, чем рентгенологическая. В Великобритании у женщин в возрасте 45—65 лет симптоматический гонартроз, по данным рентгенологического исследования, встречается только у 2—3% пациенток по сравнению с 17% обследованных, у которых заболевание протекает бессимптомно. В то же время для выявления ОА следует отдавать предпочтение комплексной оценке клини-ко-рентгенологической картины заболевания.
Распространенность ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей увеличивается с возрастом (что обусловлено увеличением продолжительности жизни населения) и чаще выявляется у женщин.
В развитии ОА принимают участие биохимические и генетические факторы, а также механический стресс. Последний приводит к активации интегрин-рецептора (механорецептора), экспрессии мито-ген-активированного белка — киназы (MAPK) и
кую дегенерацию хряща. Эти патогенетические факторы приводят к дегенерации хряща с уменьшением его объема в синовиальных суставах, гипертрофии кости с формированием остеофитов и склерозом субхондральной кости, фиброзу суставной капсулы. По последним данным, при ОА в процесс вовлекаются все морфологические образования сустава, наблюдается слабость периартикуляр-ных мышц, заинтересованность связок и сухожильных влагалищ, маловыраженный синовит, дегенерация менисков и изменения в нейросенсорной системе. Такие изменения возможны в любом суставе, но наиболее характерны для суставов кистей с поражением дистальных, проксимальных межфаланго-вых суставов и 1-го запястно-пястногого сустава (ризартроз Форестье), стоп, позвоночника, а также коленного и тазобедренного суставов.
К факторам риска развития ОА коленного сустава относятся пожилой возраст, женский пол, высокая физическая активность, ожирение, которое является независимым фактором риска развития го-нартроза, особенно у женщин с двусторонней локализацией поражения. Имеют значение также высокая минеральная плотность костной ткани, травмы в анамнезе, применение гормональной заместительной терапии, низкое потребление антиоксидан-тов, витамина С и D, слабость квадрицепса, интенсивная спортивная активность, курение. В то же время пожилой возраст, недостаточное потребление витамина D, гормональная заместительная терапия, питание с дефицитом антиоксидантов и витамина С, вялотекущий синовит, интенсивная спортивная активность, а также субхондральный костный отек, по данным МРТ, увеличивают риск прогрессирова-ния ОА коленного сустава.
Пациенты с ОА коленного сустава чаще всего обращаются за медицинской помощью при возникновении боли, которая обычно появляется во второй половине дня и усиливается после физической нагрузки. Боль является первым и основным симптомом этого заболевания. Нередко уже при первом обращении к врачу наблюдается нарушение конфигурации сустава и периартикулярный хруст. К особенностям суставного синдрома при ОА относятся: постепенное развитие боли, усиление ее в положении стоя или при нагрузке, т.е. «механический характер боли» (возникновение боли в покое свидетельствует о присоединении воспалительного компонента). Утренняя скованность длится не более 15—20 минут, и ее продолжительность увеличивается при присоединении воспалительного компонента. Часто наблюдается дефигурация сустава за счет небольшого выпота или утолщения синовиальной оболочки, крепитация при активном движении сустава и ограничение активных и пассивных движений в пораженном суставе. Возможны атрофия окружающих
мышц, наличие костных разрастаний (узелки Гебер-дена и Бушара), нестабильность суставных поверхностей, приводящая к формированию варусной или вальгусной деформации коленных суставов, «квадратной кисти».
Клиническая картина гонартроза тесно связана с локализацией поражения (рис. 1). Чаще всего в патологический процесс вовлекается медиальная область коленного сустава (75%), существенно реже — латеральная (35%) или феморопателлярная (48%). Наиболее характерным является тибиофеморальный ОА с поражением медиальной части сустава. Латеральная область тибиофеморального сустава вовлекается, как правило, у женщин с двусторонним гонартро-зом и genu-valgum. На объем движений в коленном суставе влияют варусная и вальгусная деформация.
Терапия ОА коленного сустава должна проводиться в комплексе, включать нефармакологические, фармакологические, реабилитационные методы и быть направлена на снижение боли (ее ликвидацию), восстановление функций пораженных суставов и модификацию патологического процесса. Важной составляющей является вовлечение пациента в образовательные программы, помогающие грамотно выполнять рекомендации врача, направленные на ликвидацию или существенное снижение клинических проявлений и темпов прогрессирова-ния заболевания.
Для контроля интенсивности боли применяют простые (парацетомол) и опиоидные анальгетики (трамал), системные нестероидные противовоспалительные (НПВП), антидепрессанты [1]. В некоторых рекомендациях считается целесообразным применение рыбьего жира из-за его небольшой антивоспалительной активности. Снижению интенсивности боли в пораженных суставах способствуют применение пролонгированных топических глюкокортикоидов, которые следует вводить при наличии вторичного (реактивного) артрита, и препараты гиалуро-новой кислоты. С позиций доказательной медицины их применение не вызывает возражений и считается обоснованным.
Неоднозначно дело обстоит с противоартрозными препаратами, способными тормозить прогрессирование ОА, т.е. так называемыми хонд-ропротекторами. В литературе появились высказывания, что хондропротективный эффект таких препаратов не доказан. В то же время многочисленные
■ К факторам риска развития ОА коленного сустава относятся пожилой возраст, женский пол, высокая физическая активность, ожирение. Имеют значение высокая минеральная плотность костной ткани, травмы в анамнезе, применение гормональной заместительной терапии, низкое потребление антиоксидан-тов, витамина С и D, слабость квадрицепса, интенсивная спортивная активность и протективная роль курения.
-1 медицинский
совет№)-и2ою
Рисунок 1. Варианты поражения отдельных частей коленного сустава при ОА
■ К особенностям суставного синдрома при ОА относится постепенное развитие боли, усиление ее в положении стоя или при нагрузке, т.е.«механический характер боли» (возникновение боли в покое свидетельствует о присоединении воспалительного компонента).
крупные международные рандомизированные контролируемые исследования доказывают позитивное влияние препаратов этой группы на симптоматику ОА и его течение. Не исключено, что эти препараты не только стимулируют синтез матрикса хряща, т.е. протеогликаны, глюкозаминогликаны и гиалуроновую кислоту хондроцитами, но и обладают противовоспалительным действием, которое реализуется при их длительном назначении [3].
Из симптом-модифицирую-щих препаратов замедленного действия первостепенное значение принадлежит естественным компонентам хрящевого межклеточного вещества — Глюкоза-мину сульфату и Хондроитину сульфату, которые наиболее изучены по сравнению с другими препаратами этой группы [4, 5, 6, 7]. Они относятся к специфическим противоартрозным средствам и характеризуются постепенным развитием симптом-модифицирую-щего действия, выраженным последействием, выражающимся в сохранении терапевтической активности препарата спустя 4—8 и более недель после его отмены, и самое главное, обладают потенциальными структурно-модифицирующими (хондро-протективными) свойствами. Следовательно, Глю-козамина сульфат и Хондроитина сульфат не только активно воздействуют на основные клинические проявления этого заболевания (подавляют боль, нормализуют функцию пораженных суставов), но и замедляют темпы прогрессирования ОА, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе.
Глюкозамина сульфат имеет солидную доказательную базу [6, 8]. Он является моносахаридом и естественным компонентом глюкозаминогликанов суставного матрикса и синовиальной жидкости. Глюкозамин обладает специфическим влиянием на остеоартрозный хрящ и стимулирует синтез хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрик-са и прежде всего протеогликанов и гиа-луроновой кислоты. Он также достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, в т.ч. матриксных ме-таллопротеиназ.
В систематическом Кокрановском обзоре, в котором проанализированы наиболее значимые исследования по изучению эффективности и переносимости глюкозамина, дана высокая оценка его симптоматического действия [9]. Эффективность глюкозамина достоверно выше по сравнению с плацебо в плане уменьшения интенсивности болей в суставах, улучшения индекса Лекена, а также процента больных, ответивших на проводимую терапию. В то же время не получено достоверных результатов при сравнительной оценке эффективности глюкозамина и плацебо по таким параметрам, как уменьшение боли по шкале индекса WOMAC, скованности, а также улучшение функции пораженных коленных суставов [6].
Доказан структурно-модифицирующий эффект глюкозамина сульфата при ОА коленных суставов [10, 11]. На протяжении 3 лет непрерывного применения этого препарата произошло нарастание ширины суставной щели к концу исследования на 0,12 мм, в то время как в контрольной группе, больные которой принимали плацебо, ширина суставной щели уменьшилась на 0,24 мм. Следует также отметить, что терапевтическая активность глюкозамина показана только у больных с гонартрозом, но не коксартрозом. Позже структурно-модифицирующий эффект глюкозамина был получен Pavelka и со-авт. [11]. Косвенно эти данные подтверждаются результатами длительного (в среднем 8-летнего) наблюдения за больными, которые лечились глюкоза-мином в первые 3 года наблюдения. В последующие 5 лет эндопротезированию коленного сустава было подвергнуто 10,2% больных основной группы и 14,5% — контрольной [12].
Другой структурный аналог хряща (хондроити-на сульфат) также относится к симптоматическим препаратам замедленного действия. Он является сульфатированным мукополисахаридом и входит в состав протеогликановых комплексов, которые синтезируются хондроцитами [4]. Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп глюкозаминог-ликаны, в частности хондроитина сульфат, облада-
Зн^юТ /ЛНОГКН вр^чи,
ЪосстЭкИ^ьлиб^Тъ /ряп^и /оНд^оКеиЭ тгомо>^ет.
- в а и'5е fе ^js г Swt^pD епитш^ЕТс^ * iff Tli4it*ET
odtiftdy
>*ицьапм ф jf
ХОНДРОКСИД V
ХОНДРОКСИД® гель:
* уменьшает боль в спине и суставах
• восстанавливает суставной хрящ
V/
д улучшает подвижность суставов
tern хандрят суставы - ХОНДРОКСИД®!
www.hondroxidru
STADA
•рнижФарм
wrtwstada.ru
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ, НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ
Реклама. Тооар сертифицирован. Per. №Р N003906/01. Произведено «Нижфармо
ют выраженной гидрофобностью, что, в свою очередь, способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств. При приеме внутрь в высоких концентрациях он определяется в синовиальной жидкости. Его биологическая активность близка глюкозамину.
Уровень доказательности хондроитина сульфата в отношении модификации симптомов ОА так же высок, как и у глюкозамина сульфата (IA), что отображено в рекомендациях EULAR 2003 г. [5]. Leeв B.F. и соавт. провели метаанализ 7 контролированных клинических исследований, в которых приняли участие 703 больных с поражением крупных суставов (коленных и тазобедренных), при этом 372 больных лечились хондроитина сульфатом и 331— принимали плацебо [13]. Длительность терапии составляла от 3 до 12 месяцев, а доза препарата — от 800 до 2000 мг/сут. Эффективность хондроитина сульфата оказалась достоверно выше по сравнению с плацебо по следующим показателям: боль по ВАШ, индекс Лекена, глобальная оценка результатов лечения больными.
Uebelhart D и соавт. оценивали эффективность и переносимость двух курсов терапии (продолжительностью по 3 месяца) оральным хондроитина сульфатом на протяжении 1 года в рандомизированном, двойном слепом, муль-тицентровом, плацебо-кон-тролируемом исследовании у 120 больных с симптоматическим ОА коленного сустава [14]. Первичную эффективность рассматривали по оценке альгофункциональ-ного индекса Лекена, а вторичную — по динамике ВАШ, скорости прохождения определенного расстояния, глобальной оценке эффективности терапии, потребности в парацетамоле. Ширину суставной щели оценивали в медиальном отделе тибиофеморального сустава. В анализ intent-to-treat было включено 110 из 120 больных. К концу наблюдения в основной группе альгофункциональный индекс уменьшился на 36%, а в контрольной — на 23%. Дальнейший анализ показал, что хондроитина сульфат оказал не только достоверное симптом-модифицирующее, но и структурно-модифицирующее действие. К концу года отмечалось дальнейшее уменьшение суставной щели у больных, принимавших плацебо, чего не было зафиксировано на фоне терапии хондроитином.
■ Симптом-модифицирую-щие препараты замедленного действия глюкозами-на сульфат и хондроитина сульфат не только активно воздействуют на основные клинические проявления этого заболевания (подавляют боль, нормализуют функцию пораженных суставов), но и замедляют темпы прогрессиро-вания ОА, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе.
Эти данные свидетельствуют о том, что хондроити-на сульфат задерживает темпы прогрессирования ОА, в частности деградацию гиалинового хряща, и является одним из препаратов, который не только оказывает симптом-модифицирующее действие, но и активно влияет на структуру пораженного хряща, что было зафиксировано в новых рекомендациях по лечению ОА [15].
Одним из препаратов, в котором содержится хондроитина сульфат, является Хондроксид® (хонд-роитина-4-(гидрогенсульфат). Препарат выпускается как для системной терапии ОА в таблетках по 250 мг, так и для местного применения в виде геля или мази. При наружном применении он стимулирует регенерацию суставного хряща и уменьшает выраженность воспаления, что было показано в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании [16].
Проникающая способность препарата в глубокие ткани сустава была продемонстрирована в ряде работ и считается доказанной. Пенетрации хондро-итина сульфата в ткани способствует диметилсуль-фоксид, входящий в состав мази или геля. Он не только является проводником для хондроитина сульфата через биологические барьеры вглубь тканей, но и сам по себе оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и фибринолитическое действие. Его противовоспалительное действие реализуется благодаря угнетению экспрессии простаг-ландинов и подавлению фагоцитоза. Полагают, что диметилсульфоксид изменяет свойства липидных мембран, создавая каналы для прохождения крупных молекул [17].
В сравнительном рандомизированном исследовании оценивались эффективность, безопасность и длительность последействия 6-недельной терапии гелем Хондроксид® и Пироксикамом у пациентов с ОА коленных суставов [18]. В исследовании приняли участие 60 пациентов с гонартрозом. Оба препарата назначались 3 раза в сутки по 9—11 см полоске. В обеих группах наблюдалось достоверное снижение интенсивности боли, но быстрее (уже через неделю лечения) оно наступало при применении геля Хон-дроксид®. Достоверное уменьшение показателей скованности, функционального состояния суставов и скорости ходьбы наблюдалось через 2 недели лечения и сохранялось до конца терапии в обеих группах, в то время как уменьшение индекса тяжести заболевания по Лекену было более существенным у пациентов, получавших гель Хондроксид® по сравнению с контрольной группой. Нормализация показателей функционального состояния суставов также быстрее наступала у пациентов, получавших гель Хондроксид. Проводимая локальная терапия позволила снизить суточную потребность в НПВП. К концу 6 недели лечения 50% пациентов основной
медицинский
ИЦг ;овет№9-и 2010
группы и треть (26,7%) контрольной группы смогли полностью отказаться от приема НПВП. Хондрок-сид® также обладал отчетливым последействием, которое сохранялось в течение 2 недель после прекращения лечения.
Применение мази или геля Хондроксид® возможно и в комбинации с физиотерапевтическими процедурами. Например, использование магнито-фореза с мазью Хондроксид® при лечении пациентов с ОА крупных суставов не только приводит к интенсификации обезболивающего эффекта, но и позволяет добиться аналогичного эффекта гораздо быстрее. Помимо магнитофореза, введение Хонд-роксида® в организм проводится и путем ультрафо-нофореза. Магнитофорез и фонофорез способствуют усилению микроциркуляции в зоне нанесения препарата и таким образом увеличивают проницаемость клеточных мембран под воздействием физических факторов. Оба эти метода обладают высокой безопасностью, практически не вызывают побочных эффектов и могут быть широко использованы в комплексной терапии ОА.
Таким образом, клиническое изучение хондрои-тина сульфата позволяет рассматривать этот препарат как обладающий симптом-модифицирующими свойствами. В то же время для него характерен структурно-модифицирующий эффект, который выражается в замедлении темпов прогрессирования ОА. Отечественный препарат Хондроксид®, содержащий хондроитина сульфат, применяется в локальной терапии ОА. Этот препарат, назначаемый в виде мази или геля, существенно влияет на основные проявления ОА и может быть использован в дополнение к системной терапии хондроитина сульфатом в составе комбинированного лечения НПВП, а также в качестве монотерапии. Его также можно вводить с помощью фонофореза или магнитофоре-за, что позволяет достичь высокой концентрации препарата в тканях пораженного ОА сустава. При этом применение локальной терапии безопасно, а частота развития нежелательных явлений сравнима с плацебо.
ЛИТЕРАТУРА
1. Eular Compendium on Rheumatic Disease. Ed. JWJ Bijsma. 2009 BMJ, 824 p.
2. Barenbaum F. Primer in the rheumatic diseases. 13th ed. 2007.
3. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза. Consilium medicus 2009; 11(9): 91 — 95.
4. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis. Curr Med Chem — Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents, 2005; 4: 221—234.
5. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M., et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145—1155.
6. Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться «структурно-модифицируюими препаратами», 2004— 2007 гг. Клинич. фармакология и фармакоэкономика 2008; 1: 55—88.
7. Алексеева Л.И. Симптоматические препараты замедленного действия при лечении ОА. Consilium medicus 2009; 11 (9): 100—104.
8. Herrero-Beaumont G., Rovati L.C. Use of crystalline glu-cosamine sulphate in osteoarthritis. Future Rheumatol 2006; 1 (4): 397—414.
9. Towheed T.E., Maxwell L., Anastassiades T.P., et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; CD002946.
10. Reginster J.Y., Deroisy R., Rovati L.C., et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progres-
sion: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: 251—256.
11. Pavelka K., Gatterova J., Olejarova M., et al. Glucosamine sulphate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162 (18): 2113—2123.
12. Bruyere O., Pavelka K., Rovati L.C., et al. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in rnee ostheoarthritis : results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomized, placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16 (2): 254—260.
13. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis. J Rheumatol 2000; 27: 205—211.
14. Uebelhart D., Malaise V., Marcolongo R., et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 269—276.
15. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G., et al. OARSI recomendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Part II: OARSI evidence-based, expert consensus giidelges. Osteoarthritis Cart 2008; 16: 137—162.
16. Valenta C., Barbara G., Auner B.G. The use of polymers for dermal and transdermal delivery. Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2004; 58 (Issue 2): 279—89.
17. Eberhardt R., Zwingers T., Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995;113: 446—50.
18. Алексеева Л.И., Кашеварова Н.Г. Применение локальных средств в лечении остеоартроза. РМЖ 2008; 24: 1622—28.
