CC BY
51
о сС
о
I—
PQ
го
-О
SÍ
.О.
Остеоартроз и остеоартрит -от новых взглядов в патогенезе к новому
названию
Н.А.Хитров
ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва
Представлены данные о патогенезе и клинике ос-теоартроза (ОА), в основе которого лежат как воспалительные процессы, так и механизм дегенерации тканей суставов. Представлена характеристика си-новита при ОА, полученная с помощью ультразвукового исследования. Описана терапия ОА коленного сустава в фазе обострения амелотексом и ком-плигамом В. Получены хорошие клинические результаты в виде уменьшения боли и припухлости сустава, увеличения объема движений, при хорошей переносимости препаратов.
Ключевые слова: артроз, артрит, остеоартроз, остеоартрит, синовит, Амелотекс, Комплигам В.
Osteoarthrosis and Osteoarthritis -from the Novel Views on Pathogenesis to the New Disease Name
N.A.Khitrov
Federal State Institution «Central Hospital with Policlinics» of Russian Federation President Administration Department for Property Management, Moscow
The paper presents data on pathogenesis and clinical symptoms of osteoarthritis (OA), which resulted basically from inflammatory and degeneration of joint tissues. It presents characteristics of OA-associated sino-vitis gained by ultrasound. The treatment for knee OA in acute phase using Amelotex and Compligam B has been described. Results obtained revealed effectiveness of these drugs, including pain relief, reduction in joint swelling, increase in the range of motion, and proper tolerability.
Keywords: arthrosis, arthritis, osteoarthritis, sinovi-tis, Amelotex, Compligam B.
«Малое количество тем могут вызвать такие сонливость и отчаяние, как конференция, посвященная обсуждению проблемы остеоартрита. Область настолько бесплодна? Результат - минимальный...»
J.K.Spender
«Как корабль назовешь, так он и поплывет»
поговорка
Остеоартроз (ОА) (или остеоартрит как называется данное страдание в англоязычной литературе) -длительное время считался «золушкой в ревматологии». ОА не уделялось должного внимания как в частных этиопатогенетических механизмах развития данного страдания, так и в общемедицинских воззрениях на данную болезнь. Недопонимание многих существенных моментов ОА сказывалось в частности на том, что в настоящее время в России одна и та же болезнь называется то остеоартрозом, то остеоартритом.
Но высокая частота заболевания и плохие результаты прогнозов в плане качества жизни и трудовой профпригодности больного ОА заставили обратить внимание врачей в целом, и ревматологов в частности, на данное заболевание. «Никакая другая болезнь так не затрудняет ходьбу, подъем по лестнице и другие движения, выполняемые нижними конечностями, как ОА. Пациенты с ОА тратят больше времени и сил на выполнение своих ежедневных обязанностей, у них меньше времени остается на отдых. Они очень зависимы от своих родственников и близких, и им требуется больше денег на медицинскую помощь и поддержание здоровья, чем людям того же пола и возраста из общей популяции» - писали E. Yelin и L.F. Callahan в 1995 г.
Еще в 1911 г. T. Muller предложил выделить группу заболеваний суставов дегенеративно-дистрофической природы как «arthrosis deformans», где ОА отводилось ведущее место. На сегодняшний день ОА является одним из самых частых суставных заболеваний и приводит к значительным материальным затратам на лечебно-реабилитационные мероприятия и, в конечном итоге, во многом определяющим качество жизни прежде всего пожилых людей, у которых ОА встречается наиболее часто. ОА сыграл не малую роль в том, что Всемирная Организация Здравоохранения посвятила первую декаду нового тысячелетия (2000-2010 гг.) изучению заболеваний костно-суставной системы.
На протяжении всей истории медицины в названия болезней закладывалась топическая принадлежность, особенности патогенеза данного заболевания (воспалительный, сосудисто-трофический характер и т.п.), например: пиелонефрит, инфаркт миокарда, цирроз печени и т.д. «Правильность» названия болезни помогала врачу разработать верный путь лечения больного с данной нозологией: посоветовать нужный режим, рекомендации по питанию; выбрать тактику медикаментозной терапии: противовоспалительной, сосудистой, метаболической и т.д. Само название болезни часто «узаконивала» для врача (и для пациента тоже) правильность или неверность выбранной тактики лечения, повышала комплаенс - сотрудничество в лечении между врачом и пациентом.
По мере развития научных знаний о сущности патогенетических процессов рождаются новые, не известные ранее, нозологические формы и новые названия старых болезней. Данный процесс никогда не будет завершен, и по мере развития медицинских представлений о сути болезни, будут пересматриваться их названия.
Сведения об авторе:
Хитров Николай Аркадьевич - д.м.н., заведующий ревматологическим отделением ФГУ ЦКБ с поликлиникой УДП РФ
Рис. 1. Гиалиновый хрящ надмыщелка бедренной кости в норме (указан стрелкой)
Рис. 2. Гиалиновый хрящ надмыщелка бедренной кости при остеоартрозе (указан стрелкой)
ОА традиционно определялся как «хроническое прогрессирующее невоспалительное заболевание суставов, неизвестной этиологии, характеризующееся дегенерацией суставного хряща и структурными изменениями субхондральной кости, а также явно или скрыто протекающим умеренно выраженным сино-витом» [1]. В последние годы произошел коперников-ский поворот в воззрениях на ОА. Ранее заболевание расценивалось как стигма старения организма в целом и сопутствующей этому процессу дегенерации суставных структур в частности. В настоящее время ОА воспринимается как агрессивный катаболизм суставного хряща на фоне протекающего воспаления в суставе, требующий активного противовоспалительного и хондропротективного лечения [2-4].
Сегодня за ОА принимается гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [5]. Вторичные воспалительные процессы и, прежде всего, синовит, сопровождают течение ОА, играют значительную роль, как в формировании клиники болезни, так и в дальнейшей деструкции суставных структур [5 ,6].
В данном определении примечательно несколько моментов. Во-первых, ОА расценивается как группа нескольких заболеваний. Наверняка, в недалеком будущем из ОА отдельно выделятся полиостеоарт-роз межфаланговых суставов кистей, передающийся по наследству в основном по женской линии; го-нартроз, часто возникающий в менопаузу у женщин и связанный с возникающей в этот момент эстроген-ной недостаточностью; различные вторичные, прежде всего посттравматические артрозы, и многие другие формы ОА.
Во-вторых, до конца не ясно, что является первичным эпицентром поражения при ОА - гиалиновый хрящ или субхондральная кость. Суставной хрящ не имеет ни кровеносных сосудов, ни нервных окончаний и не ясно, как протекает иннервация хряща и, особенно, его трофика: из синовиальной жидкости или из субхондральной кости? Поэтому не исключено, что первичным субстратом поражения в суставе при ОА является подлежащая под гиалиновым хрящом кость, а суставной хрящ страдает вторично, так как недополучает адекватного питания из подхря-щевого отдела кости.
Все больше и больше уделяется внимание суставу не как совокупности костных суставных поверхностей, хрящевых структур, синовиальной жидкости,
Рис. 3. Остеофиты (указаны стрелками) по краям тибиофеморального сустава при ультразвуковом исследовании при остеоартрозе (начальная стадия)
суставной капсулы и параартикулярного аппарата, а как единому органу с присущими ему едиными нейротрофическими, метаболическими, иммунными и функциональными составляющими.
Морфологические изменения при ОА отмечаются во всех суставных структурах, прежде всего в гиалиновом хряще в виде истончения, потери эластичности, разволокнения. На рис. 1 показан нормальный гиалиновый хрящ надмыщелка бедренной кости (отмеченный стрелкой) при ультразвуковом исследовании (УЗИ): он эхопрозрачный, гомогенный, структурный, равномерной толщины. На рис. 2 данный хрящ при ОА, также отмеченный стрелкой, изменен: он неравномерно отечен, неоднороден, тускл, гипоэ-хогенен, с неоднородными включениями.
Изменения при ОА отмечаются в интра- и параар-тикулярных связках, сухожилиях в виде лигаменти-тов, теносиновитов, энтезитов; в виде гипо- и атро-фий параартикулярных мышц; бурситов околосуставных сумок; в субхондральной костной ткани в виде остеосклероза, нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, формирования краевых остеофитов, хорошо видимых при рентгенологическом исследовании и УЗИ суставов.
При УЗИ коленного сустава на рис. 3 показано заострение костных краевых суставных поверхностей тибиофеморального сустава с формированием мелких остеофитов при ОА в начальной стадии. На рис. 4 показаны грубые костные остеофиты (показанные стрелками) при далеко зашедших стадиях ОА коленного сустава.
В третьих, параартикулярные мышечные структуры страдают как от реактивного воспаления, развивающегося в суставах, так и от нарушения кинема-
о
го
го
.а
.сх
тических функций больного сустава. При этом мышечный аппарат берет на себя повышенную механическую нагрузку, которая, в конечном итоге, приводит к дистрофическим и гипотрофическим процессам в мышцах.
В четвертых, до конца не выяснена роль нервного внутрисуставного и параартикулярного аппарата. При ОА страдают структуры неиннервированного хряща, высокоиннервированные компоненты сустава в виде прилегающей к суставу надкостницы и многие другие. Многообразный характер боли при ОА позволяет заподозрить значимую роль нервной системы как в поддержании воспаления и дегенерации суставных тканей, так и важный момент ее в формировании болевого синдрома.
В пятых, в последних определениях ОА все больше и больше размываются понятия об основных механизмах, ведущих к поражению суставных тканей -дегенеративно-дистрофических процессах или воспалительном синовите, который, в конечном итоге, определил в англоязычной литературе название болезни как остеоартрит. Значение синовита при ОА подлежит дальнейшему изучению. Синовит при ОА усиливает деструкцию суставных структур. Активизирующиеся при синовите различные медиаторы воспаления: цитокины, интерлейкины, фактор некроза опухоли, простагландины, металлопротеиназы, супероксидные радикалы, оксид азота и многие другие пагубно, деструктивно влияют на различные суставные структуры и, прежде всего, на гиалино-
вый хрящ, усиливая в них катаболические - разрушительные процессы [7, 8]. Главная трагедия сино-вита при ОА состоит в его деструктивном действии на хрящ за счет активации литических ферментов на фоне активации фагоцитарных, воспалительных, иммунных и ферментноклеточных реакций, которые усиливают катаболические процессы в структурах сустава.
Обострение ОА характеризуется усилением вторичного синовита сустава, когда увеличивается боль, припухлость сустава из-за скопления в его полости воспалительной жидкости, ухудшения подвижности в нем. Воспалительная жидкость и воспаленная утолщенная синовиальная оболочка, выстилающая полость суставной капсулы при синовите, хорошо видна при УЗИ коленного сустава (рис. 5). Длинными стрелками указаны утолщения синовиальной оболочки в верхнем завороте коленного сустава, хорошо визуализируемые на фоне гиперпродукции анэхогенной гомогенной синовиальной жидкости - короткие стрелки.
Синовит при ОА занимает значимое место не только в патогенезе болезни, но и в клинической картине заболевания, резко усугубляя страдания, и заставляя больного обращаться за врачебной помощью. Клиника ОА во многом определяется болевым синдромом, который многогранен при ОА.
Боль при ОА носит неоднородный характер. В целом для ОА характерен механический ритм болей -возникновение боли под влиянием физической на-
о сС
о
I—
го
го
.а
.сх
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
НПВП, обладает противовоспалительным, жаропонижающим, аналитическим действием. Относится к классу оксикамов; производное энолие-вой кислоты. Механизм действия - ингибирование синтеза Рд в результате избирательного подавления ферментативной активности ЦОГ-2. При назначении в высоких дозах, длительном применении и индивидуальных особенностях организма ЦОГ-2 селективность снижается. Подавляет синтез Рд в области воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках, что связано с относительно избирательным ингибированием ЦОГ-2. Реже вызывает эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсорбция из ЖКТ после приема внутрь - 89%. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Концентрация в плазме дозозависима. Время достижения Стах - 5-6 ч. С55 создаются через 3-5 дней. Связь с белками плазмы -99%. Проходит через гистогематические барьеры, проникает в синови-
АМЕЛОТЕКС (Сотекс ФармФирма) Мелоксикам Таблетки 7,5 мг, 15 мг
альную жидкость. Концентрация в синовиальной жидкости - 50% от концентрации в плазме. Метаболизм в печени - до неактивных метаболитов. Выводится через кишечник и почками (примерно в равной пропорции), в неизменённом виде - 5% суточной дозы (через кишечник). Т1/2 - 20 ч. Плазменный клиренс - в среднем 8 мл/мин (снижается в пожилом возрасте).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Ревматоидный артрит; остеоартроз; анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) и другие воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом. Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.
Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и дозы, Побочные эффекты, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению.
грузки и стихание ее за период отдыха, что связано со снижением амортизационных способностей хряща и подхрящевых костных структур к нагрузкам.
Возможны ночные боли, связанные с венозным стазом и повышением кровяного внутрикостного давления в спонгиозной подхрящевой части кости. Нередко боли в пораженных суставах усиливаются под влиянием неблагоприятных метеорологических условий - высокого атмосферного давления, низкой температуры, повышения влажности, которые могут воздействовать на интраартикулярные рецепторы.
Кратковременная «стартовая боль» возникает при первых движениях после покоя и вскоре проходит на фоне двигательной активности. Стартовые боли обусловлены трением суставных поверхностей, на которых оседает детрит - продукт разрушения хрящевой ткани. После нескольких движений в суставе детрит выталкивается в завороты суставной сумки и боли прекращаются.
Возможна так называемая «блокада сустава» - быстро развивающийся резко выраженный болевой синдром вследствие ущемления «суставной мыши» - костного или хрящевого фрагмента между суставными поверхностями. При этом боль лишает больного возможности выполнять малейшие движения в данном суставе. Блокаде коленного сустава часто способствует параллельно развивающаяся при ОА дегенеративная менископатия.
Боли при движении, «стартовая» боль и «блокада сустава» объясняются нарушениями кинематики сустава, поэтому в покое данная болезненность, как правило, уменьшается. ОА - первично хроническое заболевание. Человек, у которого возник ОА, обречен страдать им навсегда, и сталкивается с суставной болью на протяжении всей своей оставшейся жизни. В данных случаях боль носит охранительный характер и как «сторожевой пес здоровья» определяет лечебный щадящий двигательный режим для больного, является своего рода индикатором адекватности физической нагрузки на суставы.
Иной механизм боли формируется при синовите. При синовите появляется постоянная боль, связанная с длительной сенситизацией ноцицепторов в процессе воспаления и мало связанная с механическими нагрузками на сустав. Данную боль, которой сопутствуют утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры, можно трактовать как хроническую, которая в сочетании с вегетативными, психологическими и эмоциональными факторами теряет приспособительное биологическое значение.
Синовит при ОА характеризуется повышенным образованием провоспалительных цитокинов, про-стагландинов, фактора некроза опухоли, лизосо-мальных и других ферментов, которые не только поддерживают воспаление в суставе, но и усиливают катаболические процессы в хрящевой и суб-хондральной костной ткани сустава. Сложная связь взаимодействий цитокинов, ферментов, свободных радикалов и продуктов распада матрикса приводит к уменьшению содержания протеогликанов в мат-риксе хряща (молекулярный уровень), нарушению архитектоники хряща (макромолекулярный уровень), появлению микротрещин (микроскопический уровень) и истончению, и надрывам хряща (макроскопический уровень).
Синовит побуждает врача (и больного) к проведению противовоспалительного лечения, которое на сегодняшний момент сохраняется краеугольным камнем в курации данной болезни, несмотря на активное внедрение хондропротективной терапии.
Противовоспалительная терапия не только снимает тягостный для пациента симптом суставной боли, но и устраняет другие симптомы воспаления при ОА: припухлость, гипертермию сустава, улучшает его функцию. Более важный смысл противовоспалительной терапии при ОА заключается в ингибиции провоспалительных цитокинов и, за счет этого, уменьшения катаболических процессов суставных структур [9].
Учитывая то, что ОА сочетает как воспалительные, так и метаболические дегенеративные интра- и па-раартикулярные расстройства желательно лечение данных больных препаратами, воздействующими на оба данных нарушения.
Лечение синовита и сопутствующего болевого синдрома при ОА предпочтительно препаратами, подавляющими воспаление, к которым, прежде всего, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Для лечения болевого и воспалительного синдрома при обострении ОА коленного сустава был выбран Амелотекс - международное непатентованное название мелоксикам - НПВП, относящийся к классу оксикамов. Амелотекс селективно ингибирует ферментативную активность ЦОГ-2, чем подавляет синтез провоспалительных проста-гландинов в области воспаления в большей степени, чем физиологических простагландинов [10-12].
Для коррекции нарушений метаболического характера и воздействия на проводники боли был выбран поливитаминный препарат с нейротропной направленностью Комплигам В - комбинированный продукт, содержащий витамины группы В (пири-доксин, тиамин, цианокобаламин), а также лидо-каин. Витамины группы В оказывают благоприятное действие на воспалительные и дегенеративные заболевания двигательного аппарата и нервов. Они применяются для устранения дефицитных состояний, а в больших дозах обладают анальгезирую-щими свойствами, способствуют усилению кровотока, нормализуют работу нервной системы и процесс кроветворения. Тиамин (витамин В:) играет ключевую роль в процессах углеводного обмена, имеющих решающее значение в обменных процессах нервной ткани. Пиридоксин (витамин В6) участвует в метаболизме белков, и частично, в метаболизме углеводов и жиров. Физиологической функцией обоих витаминов (В: и В6) является потенцирование действия друг друга, проявляющееся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы. Цианокобаламин (витамин В12) участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, сокращает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты. Лидокаин - местноане-стезирующее средство, вызывает все виды местной анестезии.
15 пациентов (2 мужчин, 13 женщин, среднего возраста 61,8±9,7 лет, давностью заболевания 7,8±4,5 лет, преимущественно II и III рентгенологической стадии по Ке1^геп) с ОА коленных суставов в фазе обострения получали Амелотекс и Комплигам В. Обострение характеризовалось усилением болей в суставе и в параартикулярных мышцах как при движении, так и появлением болей в покое, а также припухлостью сустава, уменьшением подвижности в нем. В течение 10 дней больные получали Амелотекс по 15 мг/сут перорально, а также Комплигам В внутримышечно по 2 мл/сут. На фоне лечения Амелотексом и Ком-плигамом В другая терапия не проводилась, кроме стандартных рекомендаций по режиму. Также дру-
о
го
го
.а
.СР
о сС
о
I—
PQ
го
-О
.О.
гие методы лечения ОА не использовались в течение 2 нед до начала лечения Амелотексом и Комплига-мом В. Внутрисуставные и параартикулярные инъекции глюкокортикоидов не проводились пациентам за 1 мес до начала терапией Амелотексом и Комплигамом В.
На фоне проведенного лечения у значительного большинства пациентов уменьшилась боль в суставе, что выражалось улучшением самочувствия, повышением настроения, уменьшением раздражительности и нормализацией сна, прежде всего за счет уменьшения ночных болей. До начала лечения боль, по оценке больных по ВАШ, равнялась 68,6±8,3 мм, в конце лечения боль составила 30,7±6,4 мм. Средняя окружность больного коленного сустава уменьшилась с 43,7±3,6 см до 42,3±3,5 см. Объем сгибания в суставе в среднем увеличился с 94,3±9,6° до 121,4±7,5°. Уменьшение болей и увеличение амплитуды движений в суставе привели к положительной динамике индекса WOMAC, который уменьшился на фоне терапии с 678,7±134,5 мм до 427,4±121,3 мм. По окончании лечения Амелотексом и Комплигамом В значительное улучшение отметили 8 больных, улучшение - 6, отсутствие динамики - 1 больной. Отрицательной динамики при лечении не отмечено. У 9 больных на фоне терапии отмечено значительное уменьшение количества жидкости в полости коленного сустава в конце лечения, по данным ультразвукового исследования. Уменьшение жидкости в суставе вместе со снижением параартикулярных воспалительных процессов отразились на уменьшении окружности коленного сустава в процессе терапии. Полученные хорошие клинически результаты позволяют использовать Амелотекс и Комплигам В в лечении ОА, а ОА расценивать как воспалительное и метаболическое расстройство.
В целом, как видно из данной работы, синовит определяет боль, патоморфогенез, клинику, качество жизни при ОА и требует активного лечения. С другой стороны, синовит при ОА не вызывает лихорадочного синдрома, симптомов хронического воспаления (слабости, психастении, анорексии, похудания), что не позволяет ему возвыситься до роли си-новита как, например, при ревматоидном артрите.
Данные о трагических воспалительных процессах в артрозном суставе, ведущих к катастрофическим деструктивным процессам в нем, эффективность противовоспалительной терапии артроза склоняет нас пересмотреть название ОА в пользу остеоартри-та. Это позволит врачам «узаконить» и уточнить противовоспалительную терапию при данном процессе. С другой стороны, название болезни остео-артрит с воспалительным окончанием на «-ит», может побудить практических врачей к ошибке сблизить данное заболевание с такими воспалительными суставными нозологиями, как ревматоидный артрит, реактивный артрит и т. п., отличающимися активной, даже агрессивной, и во многом единственной, противовоспалительной терапией. Тщательное изучение различных вариантов воспаления в суставе позволят закрепить и обособить название «остео-
артрит», а термин «остеоартроз» останется частным понятием, отражающим конечные морфологические дегенеративно-деструктивные итоги в суставе при остеоартрите.
Распространение ОА, по данным экспертов ВОЗ, достигло размеров широкомасштабной неинфекционной эпидемии, развитием ОА у лиц молодого и среднего трудоспособного возраста, что обусловливает большую социально-экономическую значимость проблемы ОА и стимулирует поиск новых и эффективных методов консервативного лечения. Полученные результаты исследований, выполненных в соответствии с требованиями доказательной медицины, посвященных изучению эффективности комплексного применения витаминов группы В и НПВП (Амелотекс + Комплигам В) при лечении пациентов с ОА, показали сокращение сроков купирования болевого синдрома, снижение параартику-лярных воспалительных процессов, снижение потребности пациентов в приеме НПВП и привели к увеличению периода ремиссии. В свою очередь, правильная дефиниция ОА послужит как более точной диагностике, так и конструктивной патогенетической терапии данного заболевания.
Литература
1. Ревматические болезни: Рук. для врачей. Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 1997; 385-396.
2. Raisz L.G. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage. 1999; 79: 83-94.
3. Laufer S., Gay S., Brune K. Inflammation and Rheumatic Diseases: The molecular basis of novel therapies. Georg Thieme Verlag. 2003; 139.
4. Grushko G., Schneiderman R., Maroudas A. Some biochemical and biophysical parameters for the study of the pathogenesis of osteoarthritis: a comparison between the processes of aging and degeneration in human hip cartilage. Connec Tissue Res. 1989; 19: 149-176.
5. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А.Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 573-588.
6. Hedbom E., Huselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation. Cell Mol Life Sci., 2002; 59: 45-53.
7. Pickvance E.A., Oegema T.R. Jr., Thompson R.C. Immunolocaliza-tion of selected cytokines and proteases in canine articular cartilage after transarticular loading. J. Orthop. Res. 1993; 113: 313-323.
8. Agarwal S., Long P., Seyedain A., et al. A central role for the nuclear factor-kB pathway in anti-inflammatory and proinflammatory actions of mechanical strain. FASEB J. 2003; 17: 899-901.
9. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Русский медицинский журнал. 2006; 14: 25: 1769-1777.
10. Feldman M., McMahon A.T. Do cyclooxigenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? Ann. Intern. Med. 2000; 132: 134-143.
11. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченок Н.Г., Рубцов О.В. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при ос-теоартрозе. Consilium medicum. 2004; 6:2: 100.
12. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата. Справочник практического врача. 2007; 5: 5: 13-17.
