CC BY
12
https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-2-32-42
Обзорная статья / Review article
Осталось ли место для варфарина после появления прямых оральных антикоагулянтов?
Е.П. Панченко, https://orcid.org/0000-0002-1174-2574, lizapanchenko@mail.ru
Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова; 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а
Резюме
После появления прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) применение антагонистов витамина К (АВК) стало более редким, но тем не менее существуют заболевания, при которых они остаются незаменимыми препаратами. Настоящий обзор посвящен АВК и тем заболеваниям, при которых эти препараты могут применяться. В статье сравнивается механизм действия АВК и ПОАК, рассматриваются методы контроля за терапией АВК. Среди заболеваний безальтернативного применения АВК следует упомянуть механические протезы клапанов сердца, фибрилляцию предсердий у больных митральным стенозом средней и тяжелой степени, антифосфолипидный синдром. Еще одним показанием к назначению антикоагулянтов является тромбоз левого желудочка. У пациентов, переживших инфаркт миокарда, осложнившийся тромбозом левого желудочка, лечение антикоагулянтами следует продолжать до 6 мес. с повторным визуализирующим контролем. С этой целью с успехом применяется варфарин. В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать рутинное использование ПОАК у пациентов с КлКр менее 25-30 мл/мин, и в рутинной практике основным антикоагулянтом у подобных пациентов остается варфарин. Прямые оральные антикоагулянты практически не изучены у т. н. особых групп пациентов: больных с врожденными тромбофилиями и редкими локализациями тромбозов. Подобных пациентов практически не было в рандомизированных исследованиях и об эффективности ПОАК у них известно очень мало, поэтому на сегодняшний день варфарин остается основным препаратом для их лечения. Несмотря на то что ПОАК потеснили АВК у больных неклапанной ФП, не нужно забывать, что именно АВК мы обязаны доказательствам эффективности антикоагулянтов у больных ФП. В статье рассматриваются фармакогенетика варфарина применительно к данным РФ, а также практически важный вопрос о возможности возобновления антикоагулянтов у больных с имевшим место кровотечением, кроме того, в статье приводятся результаты собственных исследований.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, механические и биологические искусственные клапаны сердца, антифосфолипидный синдром, тромбофилии, венозные тромбоэмболические осложнения
Для цитирования: Панченко Е.П. Осталось ли место для варфарина после появления прямых оральных антикоагулянтов? Атеротромбоз. 2022;12(2):32-42. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-2-32-42.
Конфликт интересов: Автор является членом научного консультативного совета: SANOFI, Bayer, Lilly, AstraZeneca; Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb; Lilly; MEDICINES. Клинические исследования проводились: Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, SANOFI, AstraZeneca, Daiichi Sankyo Pharma Development, GlaxoSmithKline DMPK. Автор является лектором: SANOFI, Takeda-NYCOMED, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Lilly, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MEDICINES, Stada
Is there still room for warfarin
after the appearance of direct oral anticoagulants?
Elizaveta P. Panchenko, https://orcid.org/0000-0002-1174-2574, lizapanchenko@mail.ru
National Medical Research Centre of Cardiology named after Acadimician E.I. Chazov; 15а, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia
Abstract
After the appearance of direct oral anticoagulants (DOAC), the use of vitamin K antagonists (VKA) has become more rare, but nevertheless, there are diseases in which they remain indispensable drugs. This review is devoted to VKA and the diseases in which these drugs can be used. The article compares the mechanism of action of VKA and DOAC, discusses methods of monitoring VKA therapy. Among the diseases of non-alternative use of VKA, mechanical prosthetic heart valves, atrial fibrillation in patients with moderate and severe mitral stenosis, antiphospholipid syndrome should be mentioned. Another indication for the appointment of anticoagulants is thrombosis of theleft ventricle. In patients who have survived a myocardial infarction complicated byleft ventricular thrombosis, anticoagulant treatment should be continued for up to 6 months with repeated imaging control. For this purpose, warfarin is successfully used. Currently, there is insufficient data to recommend the routine use of DOAC in patients with KrClless than 25-30 ml/min, and in routine practice, warfarin remains the main anticoagulant in such patients. Direct oral anticoagulants have practically not been studied in the so-called special groups of patients: patients with congenital thrombophilia and rarelocalizations of thrombosis. There were practically
BY-NC-ND
no such patients in randomized trials and verylittLe is known about the effectiveness of DOAC, so today warfarin remains the main drug for their treatment. Despite the fact that DOAC has displaced VKA in patients with non-valvular AF, we should not forget that it is VKA that we are obliged to prove the effectiveness of anticoagulants in patients with AF. The article discusses the pharmacogenetics of warfarin in relation to the data of the Russian Federation, as well as the practically important question of the possibility of resuming anticoagulants in patients with bleeding, the results of their own research are presented.
Keywords: atrial fibrillation, mechanical and biological artificial heart valves, antiphospholipid syndrome, thrombophilia, venous thrombo-embolic complications
For citation: Panchenko E.P. Is there still room for warfarin after the appearance of direct oral anticoagulants? Atherothrombosis. 2022;12(2):32-42. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-2-32-42.
Conflict of interest: The author is a member of the Scientific Advisory Board of: SANOFI, Bayer, Lilly, AstraZeneca; Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb; Lilly; MEDICINES. Clinical trials were conducted by: Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, SANOFI, AstraZeneca, Daiichi Sankyo Pharma Development GlaxoSmithKline DMPK. The author is alecturer at: SANOFI, Takeda-NYCOMED, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Lilly, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MEDICINES, Stada
ВВЕДЕНИЕ
В последние 10 лет, после появления прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), применение других пероральных антикоагулянтов, таких как антагонисты витамина К (АВК), стало более редким, но тем не менее существуют заболевания, при которых АВК остаются безальтернативными препаратами. Настоящая статья посвящена АВК и тем заболеваниям, при которых эти препараты могут применяться.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АВК
Механизм действия АВК связан с блокадой четырех витамин-К-зависимых факторов свертывания крови: VII, IX, X и II, в результате чего тормозится реакция перехода фибриногена в фибрин и осуществляется антикоагулянтное действие препаратов. В отличие от АВК прямые оральные антикоагулянты являются ингибиторами двух факторов свертывания крови: Ха- (т. н. семейство ксабанов, представленное рива-роксабаном, апиксабаном и эдоксабаном) и Ьфактора (тромбина) - единственным представителем которого является дабига-трана этексилат. Помимо мишени для воздействия, важным отличием ПОАК от АВК является быстрота наступления антикоа-гулянтного эффекта, происходящего через 2-3 ч после приема. Все ПОАК применяются
в фиксированной дозировке, изученной в исследованиях, однако при оценке адекватности приема ПОАК больным врачи вынуждены опираться лишь на слова пациента, т. к. адекватных методов лабораторного контроля за приемом ПОАК нет. Только в неотложных ситуациях эффект действия ксабанов можно проверить, определяя анти-Ха-фактор-активность, а действие дабига-трана - при определении показателя АЧТВ.
Механизм действия АВК связан с тем, что они «мешают» факторам прикрепиться к фосфолипидной мембране. Антагонисты витамина К не влияют на продолжительность жизни факторов, а начало их действия определяется периодом полужизни факторов, который у витамин-К-зависимых факторов достаточно сильно различается. Так, у фактора VII он короткий и составляет 4-6 ч, у фактора IX - 24 ч, а у фактора X и протромбина гораздо длиннее -48-72 ч и 60 ч соответственно. Таким образом, очевидно, что антитромботический эффект АВК наступает не быстро. Механизм действия АВК устроен таким образом, что одновременно с угнетением образования четырех витамин-К-зависимых факторов свертывания происходит снижение образования печенью двух важнейших компонентов противосвертывающей системы протеинов С и 5, выполняющих защитную функцию.
Причем скорость их снижения также определяется длительностью периода полужизни, который у протеина C составляет 8 ч, а у протеина S - 30 ч. Таким образом, при назначении АВК снижение протеина С произойдет быстрее, чем снижение факторов свертывания крови, и начальный период терапии АВК без поддержки быстродействующих парентеральных антикоагулянтов может осложниться возникновением тромботических осложнений. Именно поэтому больным с острым тромбозом и при высоком его риске вар-фарин назначают вместе с быстродействующими антикоагулянтами, например с низкомолекулярными гепаринами (НМГ) или нефракционированным гепарином (НФГ), которые до момента снижения всех витамин-К-зависимых факторов свертывания крови создадут необходимую антикоагуляцию.
К особенностям действия варфарина следует отнести достаточно узкое терапевтическое окно; для большинства ситуаций значение международного терапевтического отношения (МНО) составляет 2,0-3,0. Хорошо известно, что при нарастании МНО существенно увеличивается риск геморрагического инсульта [1].
Вторым важным показателем, с помощью которого можно оценить адекватность терапии АВК, является т. н. TTR (Target Therapeutic Range), отражающий долю значений МНО за определенный промежуток времени, попавших в терапевтический диапазон. В настоящее время установлено [2], что терапию АВК можно считать адекватной, если значение TTR » 70%.
Несмотря на рост популярности ПОАК, не во всех ситуациях они оказались лучше, чем АВК, и настоящая статья посвящена тем заболеваниям, в которых АВК, в частности варфарин, не имеют альтернативы, а также тем, в которых новые пероральные антикоагулянты заставили их потесниться.
ПРОТЕЗЫ КЛАПАНОВ СЕРДЦА
Прежде всего, это касается пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Больные с механическими протезами имеют высокий риск тромбоэмболий и инсульта из-за того, что на поверхности механического протеза образуются тромбы, поэтому эти пациенты вынуждены принимать антикоагулянты. Следует заметить, что на протяжении нескольких десятилетий варфарин показал себя достаточно эффективным и безопасным антикоагулянтом. После появления доказательств эффективности первого из ПОАК -дабигатрана - у больных фибрилляцией предсердий (ФП) и венозными тромбоэмболиче-скими осложнениями (ВТЭО) его сравнили с варфарином у пациентов с механическими клапанами в исследовании II фазы, получившем название RE-ALIGN [3]. Исследование было досрочно остановлено из-за увеличения частоты геморрагических осложнений и ишемических инсультов в группе дабига-трана в сравнении с пациентами, получавшими варфарин: 27 и 12%, р = 0,01; 5 и 0% соответственно. Вероятно, переносить данные результаты, полученные с дабигатра-ном, на другие ПОАК было бы неправильно, но исследования других ПОАК при указанной патологии отсутствуют. Поэтому на сегодняшний день варфарин остается стандартом лечения больных с механическими протезами сердца, более 99% подобных пациентов получают варфарин [4].
Среди возможных причин неудачи даби-гатрана в данной ситуации предполагают его меньшую эффективность в отношении блокады контактной фазы активации свертывания крови на неэндотелезированных чужеродных поверхностях. Кроме того, мощная блокада тромбина также нежелательна, т. к. определенное количество тромбина нужно для активации естественного антикоагулянта - протеина С [5].
В исследовании RIVER (Rivaroxaban for Valvular Heart Disease and Atrial Fibrillation) сравнили ривароксабан в дозе 20 мг в день с варфарином у пациентов с биологическими протезами митрального клапана и фибрилляцией предсердий (ФП) [6]. В этом исследовании ривароксабан оказался не хуже варфарина. Следует отметить, что биопротезы имеют существенно меньший риск ТЭ-осложнений, чем механические клапаны, и не требуют длительной антикоагуляции [7] у пациентов низкого риска, поэтому результат исследования RIVER следует отнести, прежде всего, к влиянию на пациентов с ФП. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов [8], больные с механическими протезами клапанов сердца, получающие АВК, могут самостоятельно контролировать МНО с помощью специальных приборов при условии обеспечения обучения пациентов и контроля качества измерений.
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ У БОЛЬНЫХ МИТРАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ СРЕДНЕЙ И ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ
Еще одним заболеванием, при котором АВК не имеют альтернативы, является фибрилляция предсердий, возникшая у больных митральным стенозом средней и тяжелой степени. Как правило, к этой категории больных относятся относительно молодые пациенты, страдающие ревматизмом. Стоит отметить, что подобные пациенты были исключены из основных РКИ, в которых у больных ФП изучались ПОАК, и большинство экспертов считают, что меньшая эффективность и безопасность ПОАК перед варфарином у этих пациентов обоснована недостаточно. В августе 2022 г. были обнародованы результаты исследования INVICTUS [9], в котором у больных ФП ревматической природы с митральным стенозом
с площадью митрального отверстия < 2 см2, имеющих показания к назначению антикоагулянтов (CHA2DS2Vasc ? 2), сравнивались ривароксабан и АВК. В исследование был включен 4 531 больной, из которых продолжили наблюдение 97%, средняя длительность наблюдения составила 3,1 года. Среди АВК наиболее чаще использовался варфарин (85%). Первичную конечную точку составили следующие события: инсульт, ТЭ, инфаркт миокарда и смерть от сосудистого заболевания и неизвестной природы.
В исследовании средний возраст больных оказался равным 50 годам, пациентов со среднетяжелым и тяжелым митральным стенозом было 82%, а пациентов с CHA2DS2Vasc ? 2 - всего 56%. Частота привычных для неклапанной ФП факторов риска в исследовании INVICTUS была ниже, чем в исследованиях, в которых сравнивались ПОАК с варфарином у пациентов с ФП без поражения клапанов сердца. Частота первичной конечной точки через три года оказалась достоверно ниже в группе варфарина: 6,5 vs 8,2% в год, р = 0,001 соответственно; частота смерти 6,4 и 8,0% в год, р = 0,001; частота ИИ, соответственно, 0,7 и 1,1% в год, р = 0,01. Частота больших кровотечений не отличалась в группах варфарина и рива-роксабана и, соответственно, составила 0,8 и 0,7% в год. Не было разницы в частоте жизнеугрожающих и внутричерепных кровотечений. Частота фатальных кровотечений в группах варфарина и ривароксабана, соответственно, составила 0,2 и 0,1 % в год, ОР 0,29; 95%ДИ 0,1-0,88, р = 0,029.
Некоторые результаты исследования оказались неожиданными. Прежде всего, данные о том, что АВК предотвратили только 26 ИИ, но при этом количество предотвращенных смертей составило 110. В основном назначение АВК предотвращало внезапные смерти и смерть от хронической сердечной
недостаточности. Также неожиданным оказалось отсутствие разницы в группах рива-роксабана и АВК по частоте кровотечений. Среди возможных причин, объясняющих полученные результаты, следует отметить, что больные из группы АВК были моложе типичных пациентов с неклапанной ФП, а также чаще контактировали с врачом, чем больные из группы ривароксабана. Кроме этого, у больных, принимавших варфарин, была лучшая приверженность к лечению антикоагулянтами. Интересно, что преимущество АВК проявилось только через 3 года.
Таким образом, у больных ФП ревматического происхождения варфарин при сравнении с ривароксабаном снижал частоту ИИ и смерти без увеличения риска больших кровотечений, и на сегодняшний день АВК остаются стандартом для лечения пациентов с ФП ревматической природы, а обнаруженное преимущество в частоте смерти у больных ФП ревматической природы, получающих АВК, в сравнении с риварок-сабаном в исследовании INVICTUS требует дальнейшего изучения.
АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ
Еще одним заболеванием, при котором АВК не имеют альтернативы, является антифос-фолипидный синдром (АФС). Это недостаточно изученное приобретенное аутоимун-ное заболевание с высокой предрасположенностью к венозным и артериальным тромбозам. У пациентов с АФС, не принимающих антикоагулянты, частота тромбозов достигает более 10% в год [10]. Известно, что наибольший риск тромбозов отмечается при наличии у пациента трех позитивных тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к Ь2-глико-протеину I) [11]. Варфарин остается основным препаратом для лечения больных АФС, но у 1-9% пациентов его назначения явно
недостаточно, т. к. до 20% пациентов с АФС, принимающих варфарин, имеют рецидив тромбоза за 5 лет наблюдения. Частота кровотечений у больных с АФС, принимающих варфарин, по данным различных зарубежных исследователей [10, 12], отмечается до 1-7% в год.
После появления ПОАК их сравнили с варфарином у больных с АФС. Известны результаты двух исследований, в которых ривароксабан проиграл варфарину. В первое рандомизированное клиническое исследование TRAPS [13] было включено 120 пациентов с АФС, имевших жесткие критерии диагноза «АФС» (три положительных теста) и, соответственно, наибольший риск тромбоза. Относительный риск тромботиче-ских осложнений в группе ривароксабана по сравнению с варфарином составлял 7,4; 95% ДИ (1,7-32,9), р = 0,008. Риск кровотечений имел тенденцию к увеличению в группе ривароксабана.
Второе рандомизированное исследование [14] имело менее жесткие критерии включения и в него вошло больше пациентов с АФС (n = 190). Задачей исследования было показать, что ривароксабан не хуже варфарина. Тем не менее частота тромбозов оказалась выше у больных, получавших ривароксабан: относительный риск в группе ривароксабана по сравнению с группой варфарина был равен 2,0; 95% ДИ (0,78-5,0), Р = 0,15.
ТРОМБОЗ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
Еще одним показанием к назначению антикоагулянтов является тромбоз левого желудочка. В соответствии с имеющимися данными [15-17] у пациентов, переживших инфаркт миокарда, осложнившийся тромбозом левого желудочка, лечение антикоагулянтами следует продолжать до 6 мес. с повторным визуализирующим контролем.
С этой целью с успехом применяется варфарин, тем не менее в последнее время появились данные, что применение ПОАК в данной ситуации не хуже. Так, в мета-анализе [18], объединившем 21 исследование и включавшем 3 057 больных с тромбозом левого желудочка (824 пациента получали ПОАК, а 2 233 - АВК; медиана длительности наблюдения у 19 исследований составила 12 мес. с интерквартильным размахом от 6 до 24 мес.), основным результатом оказалось отсутствие разницы в группах ПОАК и АВК в частоте растворения тромба, кровотечений и смерти от всех причин.
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК
В связи с тем что все ПОАК в той или иной степени выводятся почками, пациенты с клиренсом креатинина менее 25-30 мл/мин исключались из рандомизированных клинических исследований. Варфарин, в отличии от ПОАК, не выводится почками. Вопрос о безопасности ПОАК у пациентов с терминальной хронической болезнью почек (ХБП) не решен окончательно, хотя у больных с умеренной ХБП ряд исследований указывает на возможность применения ПОАК [19]. Следует отметить, что в США на основе результатов фармакокинетических исследований апиксабан одобрен администрацией FDA для лечения диализных пациентов без уменьшения дозы [20]. Данное решение вызывает ряд вопросов в отношении безопасности лечения, а, кроме того, известно, что апиксабан плохо удаляется диализом. Таким образом, на сегодняшний момент недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать рутинное использование ПОАК у пациентов с КлКр менее 25-30 мл/мин, и в рутинной практике основным антикоагулянтом у подобных пациентов остается варфарин.
Прямые оральные антикоагулянты практически не изучены у т. н. особых групп
пациентов - больных с врожденными тром-бофилиями и редкими локализациями тромбозов. К врожденным тромбофилиям, ассоциированным с высоким риском тромбозов, относят дефициты антитромбинов и варианты факторов свертывания крови, сопровождающиеся высокой протромботи-ческой активностью, а также гепарин-инду-цированную тромбоцитопению. К особой группе пациентов относят также и рецидивирующие или рефрактерные к лечению тромбозы неустановленной природы. К тромбозам необычной локализации относят тромбозы мозгового синуса, портальных или мезентериальных вен, идиопатический тромбоз левого желудочка. Подобных пациентов практически не было в рандомизированных исследованиях и об эффективности ПОАК у них известно очень мало [21, 22], поэтому на сегодняшний день варфарин остается основным препаратом для их лечения.
НЕКЛАПАННАЯ ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ
Однако существует ряд заболеваний, при которых ПОАК потеснили АВК для профилактики и лечения тромботических осложнений. Прежде всего, это касается пациентов с т. н. неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). Прямые оральные антикоагулянты являются препаратами первой линии у больных ФП, за исключением пациентов с механическими клапанами и среднетяже-лым митральным стенозом, о чем говорилось выше. После появления ПОАК требования к назначению варфарина у больных ФП ужесточились: уровень TTR должен быть не менее 70% при поддержании целевого МНО от 2,0 до 3,0. Если у больных неклапанной ФП не удается поддержать TTR на должном уровне, то современные рекомендации рекомендуют перейти на прием ПОАК. У больных неклапанной ФП, принимающих
АВК, врачи должны приложить усилия к повышению TTR путем обучения и консультаций больных и более частым определением МНО.
Несмотря на то что ПОАК вытеснили АВК у больных неклапанной ФП, не нужно забывать, что именно АВК мы обязаны доказательствам эффективности антикоагулянтов у больных ФП. Еще в 1999 г. метаанализ R.G. Hart et al. [23] показал, что назначение АВК у больных ФП снижает относительный риск любого инсульта на 64%, а смертности -на 26%, при этом частота больших кровотечений составляла 1,2% в год. Впечатляющими представляются результаты 15-летнего наблюдения за больными ФП в США, озвученные Ch. Herzog et al. на сессии American Heart Association в 2011 г. Авторы проанализировали динамику назначения варфарина терапевтами США у больных ФП с 1992 по 2007 г., а также частоту инсульта за этот период. За 15 лет наблюдения частота назначения варфарина увеличилась с 28 до 64%, при этом частота ишемического инсульта (ИИ) уменьшилась с 48/1000 до 18/1000 человеко-лет, а частота геморрагического инсульта не изменилась. Следует подчеркнуть, что за 15 лет частота ИИ уменьшилась у всех больных ФП, но наибольшее его снижение произошло у больных, принимавших АВК.
ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ
В лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) ПОАК также потеснили АВК. Рекомендации Европейского общества кардиологов в 2019 г. [24] указывают, что больным с высокой и средней клинической вероятностью ТЭЛА рекомендовано незамедлительно назначить антикоагулянты и продолжать диагностический поиск, причем если антикоагулянты назначены парентерально, препаратами выбора для большинства больных являются НМГ
и фондапаринукс. Пациентам с ВТЭО, подходящим для назначения пероральных антикоагулянтов, рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК по сравнению с АВК. При назначении АВК рекомендовано их одновременное назначение с парентеральными АКГ до достижения МНО 2,5 (2,0-3,0). Следует отметить, что в рекомендациях 2019 г. ПОАК и АВК имеют одинаковый уровень и класс доказательств. Как уже указывалось выше, ПОАК не рекомендованы больным ВТЭО и тяжелой ХБП, во время беременности и лактации, а также больным с АФС.
ФАРМАКОГЕНЕТИКА ВАРФАРИНА
Хорошо известно, что на величину поддерживающей дозы варфарина оказывает влияние множество факторов: возраст, пол, масса тела, прием амиодарона и других препаратов, раса, содержание витамина К в пищевых продуктах, наличие деком-пенсированной хронической сердечной недостаточности, активный рак, а также разная чувствительность пациентов к вар-фарину, связанная с его фармакогенетиче-скими свойствами, причем на последнюю приходится до 40% от всех влияний.
Вариабельность поддерживающей дозы варфарина хорошо известна, поэтому при лечении используется лабораторный контроль МНО. Проведенный нами анализ 175 пациентов [25] показал, что хотя большинству больных для поддержания адекватного МНО достаточно 5-10 мг варфари-на, существуют пациенты, которым с этой целью достаточно и 1,25 мг варфарина, а также, правда, значительно реже, пациенты, которым не хватает и 25-30 мг.
Сейчас уже хорошо известно [26], что разная чувствительность к варфарину связана с генетическими особенностями пациентов, принимающих варфарин. Фармакокинетика варфарина связана с его метаболизмом.
Цитохром Р4502С9 (CYP2C9) окисляет и метаболизирует варфарин, а у гена CYP2C9, кодирующего цитохром P4502C9, встречаются полиморфизмы. Известно, что полиморфизмы *2 и *3 гена CYP2C9 снижают метаболизм варфарина. Считается, что дикий тип *1/*1 осуществляет быстрый метаболизм варфарина, и таким пациентам требуется доза варфарина выше средней. Носительство *1/*2 полиморфизмов осуществляет быстрый метаболизм варфарина, и у таких пациентов доза варфарина - средняя. Носители *1/*3 и *2/*2 полиморфизмов имеют сниженный метаболизм варфарина и нуждаются в дозе варфарина ниже средней. И наконец, у пациентов - носителей *2/*3 полиморфизмов отмечается очень плохой метаболизм, и им требуется доза варфарина, которая намного ниже средней.
Фармакодинамика варфарина связана с молекулой-мишенью для варфарина -витамин-К-эпоксидредуктазой (VKORC1). Ингибирование VKORC1 приводит к усилению антикоагулянтного эффекта варфарина. Субъединицу 1 комплекса витамин-К-эпоксидредуктазы кодирует ген VKORC1. Различная чувствительность к варфарину связана с носительством полиморфизма VKORC1-1639 G >A. У носителей GG-полимор-физма содержание VKORC1 больше нормы, поэтому этим пациентам требуется доза варфарина, превышающая среднюю. При носительстве полиморфизма GA содержание VKORC1 в норме, поэтому доза варфарина соответствует средней. И только у носителей полиморфизма AA содержание VKORC1 снижается, поэтому этим пациентам требуется значительно меньшая доза варфарина.
Для понимания частоты носительства полиморфизмов генов, определяющих чувствительность пациентов к варфарину, в российской популяции было выполнено исследование «Варфаген». Другой целью
российского открытого многоцентрового проспективного рандомизированного исследования «Варфаген» [27] было сравнение фармакогенетического и стандартного подходов к подбору дозы варфарина в российской популяции. Фармакогенетический подход осуществляли с помощью алгоритма Gage1. Длительность периода наблюдения составила 6 мес. Конечными точками исследования были период до достижения целевого МНО, величина TTR за 1-й мес. лечения, величина МНО > 4,0 за 1-й мес. и кровотечения в 1-й мес. и за 6 мес. лечения. В исследование было включено 263 «наивных» пациента из 8 центров РФ.
По данным исследования «Варфаген», частота гиперчувствительных к варфари-ну больных в РФ, объединивших носительство VKORC1AA, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3/ CYP2C9*2/*3, составила 20,91%. Основные результаты исследования заключаются в том, что с помощью фармакогенетическо-го исследования удалось быстрее подобрать адекватное МНО, также следует отметить, что в фармакогенетической группе не было ни одного крупного кровотечения. Тем не менее преимущества фармакогенетиче-ского исследования в наибольшей степени отмечались у гиперчувствительных больных. Хотя исследование фармакогенети-ки варфарина рутинно не рекомендуется, с нашей точки зрения, его проведение может быть резонным у пациентов с высоким риском кровотечения и необходимостью безальтернативного приема варфарина.
Под резистентностью к варфарину понимают ситуацию, когда для достижения терапевтических значений МНО не хватает обычных доз варфарина, т. е. для достижения стабильных значений МНО ? 4,0 требуется более 20 мг варфарина. По данным специализированных клиник, таких больных не более 1%.
1 www.warfarindosing.org.
КРОВОТЕЧЕНИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ТЕРАПИИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ
Важной проблемой любой антитромботиче-ской терапии являются кровотечения, наиболее часто они возникают из желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Как показывают данные нашей коагуляци-онной клиники, проанализировавшей частоту больших кровотечений у 315 больных, получавших варфарин на протяжении 15 лет наблюдения [28], частота больших кровотечений составляет 2,25% в год. Следует отметить, что наибольшая частота больших и клинически значимых кровотечений была в начале лечения и составила в первые 6 мес. 11,0% в год.
Практически важным вопросом остается возможность возобновления антикоагулянтов у пациентов ФП после эпизода большого кровотечения. Проведенный нами анализ данных 510 больных ФП, получавших антикоагулянты в рамках регистра РЕГАТА-2, из которых 300 пациентов получали варфа-рин [29], показал, что за 20 лет наблюдения большие кровотечения (по классификации GARFIELD-AF) случились у 66 больных. Нам удалось проследить в течение одного года судьбу 65 больных ФП с эпизодом большого кровотечения, возникшем на фоне терапии антикоагулянтами. После эпизода кровотечения 46 (70,8%) больных возобновили терапию антикоагулянтами, а 19 (29,2%) не возобновили. Были сравнены прогноз-определяющие исходы у возобновивших и невозобновивших терапию антикоагулянтами. Оказалось, что у возобновивших антикоагулянты частота рецидивов больших кро -вотечений была достаточно большой - 21,7%
за год, среди которых фатальных кровотечений было немного - 2,2 % за год, что было больше, чем в группе больных ФП, не возобновивших антикоагулянты. Тем не менее частота тромботических осложнений, объединивших ИИ, ТЭ и ОКС, оказалась достоверно меньше в группе возобновивших лечение (log-rank p = 0,0018), также меньше оказалась и накопительная частота смерти от всех причин (log-rank p = 0,0361). Наши данные показали, что важнейшим фактором, определяющим развитие прогноз-определяющих событий у больных ФП, переживших большое кровотечение на терапии антикоагулянтами, является коморбид-ность. Вероятность выживания без тром-ботических осложнений напрямую зависела от величины индекса Чарльсона и была достоверно выше при его величине менее пяти (log-rank p = 0,0182).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключении следует подчеркнуть, что АВК и их представитель варфарин, не смотря на появление ПОАК, остаются в арсенале врача-терапевта и кардиолога. На сегодняшний день он безальтернативно рекомендован с целью профилактики тромбозов механических клапанов сердца, профилактики инсульта у больных ФП и митральным стенозом, профилактики тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом, а также для лечения и профилактики тромбозов у больных с тромбофилиями и необычной локализацией тромбозов.
Поступила / Received 10.11.2022 Поступила после рецензирования / Revised 25.11.2022 Принята в печать / Accepted 28.11.2022
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Fuster V., Rydén L.E., Asinger R.W., Cannom D.S., Crijns H.J., Frye R.L. et al. ACC/AHA/ESC guidelines
for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology
AHTHTPOMEOTHHECKAfl TEPAnHil
Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and ELectrophysioLogy. J Am Coll Cardiol. 2001;38(4):1231-1266. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01587-x.
2. Wan Y., Heneghan C., Perera R., Roberts N., HoLLoweLL J., GLasziou P. et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1(2):84-91. https://doi.org/10.1161/CIRC0UTC0MES.108.796185.
3. EikeLboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., Granger C.B., Kappetein A.P., Mack M.J. et aL. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369(13):1206-1214. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1300615.
4. KaLra A., Raza S., Jafry B.H., King H.E., Lahorra J.A., Svensson L.G. et aL. Off-LabeL use of direct oral anticoagulants in patients receiving surgicaL mechanicaL and bioprosthetic heart vaLves. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e211259. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1259.
5. Kamisato C., Furugohri T., Morishima Y. A direct thrombin inhibitor suppresses protein C activation and factor Va degradation in human pLasma: PossibLe mechanisms of paradoxicaL enhancement of thrombin generation. Thromb Res. 2016;141:77-83. https://doi.org/10.1016Zj.thromres.2016.03.005.
6. Guimaraes H.P., Lopes R.D., de Barros E. SiLva P.G.M., Liporace I.L., Sampaio R.O., Tarasoutchi F. et aL. Rivaroxaban in patients with atriaL fibriLLation and a bioprosthetic mitraL vaLve. N Engl J Med. 2020;383(22):2117-2126. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029603.
7. Pibarot P., DumesniL J.G. Prosthetic heart vaLves: seLection of the optimaL prosthesis andLong-term management. Circulation. 2009;119(7):1034-1048. https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.778886.
8. Vahanian A., Beyersdorf F., Praz F., MiLojevic M., BaLdus S., Bauersachs J. et aL. 2021 ESC/EACTS GuideLines for the management of vaLvuLar heart disease: DeveLoped by the Task Force for the management of vaLvuLar heart disease of the European Society of CardioLogy (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2022;75(6):524. https://doi.org/10.1016/j.rec.2022.05.006.
9. ConnoLLy S.J., Karthikeyan G., Ntsekhe M., HaiLeamLak A., EL Sayed A., EL Ghamrawy A. et aL. Rivaroxaban
in Rheumatic Heart Disease-Associated AtriaL FibriLLation. N Engl J Med. 2022;387(11):978-988. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2209051.
10. Pengo V., Ruffatti A., Legnani C., GreseLe P., BarceLLona D., Erba N. et aL. CLinicaL course of high-risk patients diagnosed with antiphosphoLipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8(2):237-242. https://doi.org/10.1111/ j.1538-7836.2009.03674.x.
11. GaLLi M. The antiphosphoLipid triangLe. J Thromb Haemost. 2010;8(2):234-236. https://doi.org/10.111Vj.1538-7836.2009.03689.x.
12. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A., Hunt B.J., Escudero A., Cuadrado M.J., Hughes G.R. BLeeding and recurrent thrombosis in definite antiphosphoLipid syndrome: anaLysis of a series of 66 patients treated with oraL anticoaguLation to a target internationaL normaLized ratio of 3.5. Arch Intern Med. 2002;162(10):1164-1169. https://doi.org/10.1001/archinte.162.10.1164.
13. Pengo V., Denas G., ZoppeLLaro G., Jose S.P., Hoxha A., Ruffatti A. et aL. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphosphoLipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365-1371. https://doi.org/10.1182/bLood-2018-04-848333.
14. Ordi-Ros J., Saez-Comet L., Perez-Conesa M., VidaL X., Riera-Mestre A., Castro-SaLomo A. et aL. Rivaroxaban versus vitamin K antagonist in antiphosphoLipid syndrome: a randomized noninferiority triaL. Ann Intern Med. 2019;171(10):685-694. https://doi.org/10.73 26/M19-0291.
15. Reeder G.S., LengyeL M., Tajik A.J., Seward J.B., Smith H.C., Danielson G.K. MuraL thrombus inLeft ventricuLar aneurysm: incidence, roLe of angiography, and reLation between anticoaguLation and emboLization. Mayo Clin Proc. 1981;56(2):77-81. AvaiLabLe at: https://pubmed.ncbi.nLm.nih.gov/7464234.
16. KeeLey E.C., HiLLis L.D. Left ventricuLar muraL thrombus after acute myocardiaL infarction. Clin Cardiol. 1996;19(2):83-86. https://doi.org/10.1002/cLc.4960190203.
17. Turpie A.G., Robinson J.G., DoyLe D.J., MuLji A.S., MishkeL G.J., SeaLey B.J. et aL. Comparison of high-dose withLow-dose subcutaneous heparin to preventLeft ventricuLar muraL thrombosis in patients with acute transmuraL anterior myocardiaL infarction. N Engl J Med. 1989;320(6):352-357. https://doi.org/10.1056/NEJM198902093200604.
18. Levine G.N., McEvoy J.W., Fang J.C., Ibeh C., McCarthy C.P., Misra A. et aL. Management of Patients at Risk for and With Left VentricuLar Thrombus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2022;146(15):e205-e223. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001092.
2022;12(2):32-42 | CПЕЦMА.ПMЗMРОВАННbm MEfll^MHCKMM MYPHA. | ATEP0TP0ME03 41
19. Ha J.T., Neuen B.L., Cheng L.P., Jun M., Toyama T., Gallagher M.P. et al. Benefits and harms of oral anticoagulant therapy in chronic kidney disease: a systematic review аnd meta-analysis. Ann Intern Med. 2019;171(3):181-189. https://doi.org/10.7326/M19-0087.
20. Mavrakanas T.A., Samer C.F., Nessim S.J., Frisch G., Lipman M.L. Apixaban pharmacokinetics at steady state
in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2017;28(7):2241-2248. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090980.
21. Janczak D.T., Mimier M.K., McBane R.D., Kamath P.S., Simmons B.S., Bott-Kitslaar D.M. et al. Rivaroxaban and apixaban for initial treatment of acute venous thromboembolism of atypicaUocation. Mayo Clin Proc. 2018;93(1):40-47. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.10.007.
22. Warkentin T.E., Pai M., Linkins L.A. Direct oral anticoagulants for treatment of HIT: update of Hamilton experience and literature review. Blood. 2017;130(9):1104-1113. https://doi.org/10.1182/b1ood-2017-04-778993.
23. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131(7):492-501. https://doi.org/10.73 26/0003-4819-131-7199910050-00003.
24. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS) The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2020;41(4):543-603. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz405.
25. Mikheeva Yu.A., Kropacheva E.S., Ignat'ev I.V., Bulytova Yu.M., Ramenskaia G.V., Sychev D.A. et al. Cytochrome P4502C9(CYP2C9) gene polymorphism and safety of therapy with warfarin. Kardiologiia. 2008;48(3):52-57. (In Russ.) Available at: https://pubmed.ncbi.n1m.nih.gov/18429757.
26. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L., Whirl-Carrillo M., Stein C.M., Scott S.A. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397-404. https://doi.org/10.1002/cpt.668.
27. Panchenko E., Kropacheva E., Dobrovolsky A., Titaeva E., Zemlyanskaya O., Trofimov D. et al. CYP2C9 and VKORC1 genotyping for the quality oflong-standing warfarin treatment in Russian patients. Pharmacogenomics J. 2020;20(5):687-694. https://doi.org/10.1038/s41397-020-0157-2.
28. Кропачева Е.С., Землянская О.А., Панченко Е.П., Добровольский Е.П., Кривошеева Е.Н. Безопасность длительной терапии варфарином: частота кровотечений и клинические предикторы их развития (результаты проспективного 15-летнего наблюдения). Атеротромбоз. 2017;(1):145-162. Режим доступа: https://www. aterotromboz.ru/jour/article/view/117.
Kropacheva E.S., Zemlyanskaya O.A., Panchenko E.P., Dobrovolsky A.B., Krivosheeva E.N. Safety oflong-term therapy with warfarin: hemorrhage frequency and clinical predictors (results of a prospective 15-year follow-up). Atherothrombosis. 2017;(1):145-162. (In Russ.) Available at: https://www.aterotromboz.ru/jour/artic1e/view/117.
29. Кропачева Е.С., Землянская О.А., Кривошеева Е.Н., Панченко Е.П. Возобновление антикоагулянтной терапии и риск развития прогноз-определяющих событий у больных фибрилляции предсердий, перенесших большое кровотечение (по данным РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии РЕГАТА-2). Терапевтический архив. 2022;(12).
Kropacheva E.S., Zemlyanskaya O.A., Krivosheeva E.N., Panchenko E.P. Anticoagulant therapy resumption
and the risk of prognosis-determining events in patients with atrial fibrillation after major bleeding (according
to the REGistry of Long-term AnTithrombotic TherApy-2 REGATTA-2). Terapevticheskii Arkhiv. 2022;(12). (In Russ.)
Информация об авторе:
Панченко Елизавета Павловна, д.м.н., профессор, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза, Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова; 121552, Россия, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а; [izapanchenko@mail.ru
Information about the author:
Elizaveta P. Panchenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Problems of Atherothrombosis, National Medical Research Centre of Cardiology named after Acadimician E.I. Chazov; 15а, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia; lizapanchenko@mail.ru
