CC BY
493
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Оспа обезьян
С.В. Борисевич, С.Я. Логинова, В.Т. Кротков, А.И. Терентьев
ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
Рассмотрены особенности распространения оспы обезьян после ликвидации натуральной оспы и отмены обязательного оспопрививания.
Ключевые слова:
вирус оспы обезьян, эпидемиология, оспа обезьян, патогенез, диагностика, профилактика, лечение
Monkeypox
S. V. Borisevich, S. Ya. Loginova, 48 Central Research and Development Institute
V.T. Krotkov, A.I. Terent'ev
Features of spread of monkeypox after eradication of smallpox and cancellation of mandatory pox immunization Keywords: are examined. monkeypox virus,
epidemiology, monkeypox, pathogenesis, diagnosis, prevention, treatment
Оспа обезьян (англ. monkeypox) - спорадическое антропозоонозное заболевание, вызываемое вирусом оспы обезьян и характеризующееся лихорадкой, общей интоксикацией и кожными высыпаниями.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель оспы обезьян относится к роду Orthopoxvirus, входящему в семейство Poxviridae [1, 2]. Вирион имеет кирпичеобразную или овоидную форму размерами 220-450x140-260x140-260 нм и 250-300x160-190 нм соответственно. Поверхностная мембрана состоит из липопротеидов, внутри вириона находится двояковогнутая или цилиндрическая сердцевина - заключенный в мембрану нуклеопротеидный комплекс, содержащий геномную вирусную ДНК и белки. Нуклеиновая кислота ортопоксвирусов представлена одной молекулой двухцепочечной линейной ДНК длиной 130-375 kbp, ковалентно закрытая. Геном кодирует 150-300 белков, причем около 100 из них входят в состав вириона. Кроме того, вирусные частицы содержат
ферменты, вовлеченные в транскрипцию РНК и модификацию белков и нуклеиновых кислот [2].
В ходе исследования природного резервуара возбудителя оспы обезьян было установлено, что потенциальным резервуаром инфекции могут быть грызуны, обитающие преимущественно в зоне влажных тропических лесов. Существование вируса оспы обезьян в природе обусловлено циркуляцией возбудителя среди различных видов белок-летяг, относящихся к родам Funisciurus и Hetiosciurus [3, 4]. Источником и переносчиком инфекции служат приматы родов Cercopithecus (71%), СоЬЬ^ (12 %), Cercocebus (8%) [3, 4].
Вирус оспы обезьян был впервые был выявлен в 1958 г. при вспышке заболевания в колониях обезьян циномольгус сингапурского происхождения в Копенгагене [3]. Из 373 обезьян (Macacus cynomolgus), ввезенных из Сингапура, было поражено 20-30% животных. Из пустул был выделен возбудитель, названный вирусом оспы обезьян [3]. Лишь спустя 12 лет специалисты ВОЗ выделили возбудителя от больного человека в Демократической
Республике Конго (бывшее государство Заир), а затем идентифицировали [3, 4].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Большинство случаев заболевания людей оспой обезьян, описанных с 1970 по 1984 г., произошло в Заире. Однако резервуары инфекции встречаются и в прибрежных районах большинства стран Западной Африки [4]. Основная масса влажных тропических лесов в западной и центральной частях Африки сосредоточена в Заире. По-видимому, это и объясняет максимальный уровень заболеваний в этом районе.
Отмена обязательного оспопрививания закономерно привела к расширению популяции лиц, восприимчивых к данной инфекции, и созданию предпосылок к увеличению уровня заболеваемости людей оспой обезьян. При этом низкий уровень популяционного противооспен-ного иммунитета среди населения стал приводить к отягощению клинических проявлений заболевания у неиммунных лиц [6, 7].
К началу 1996 г. сотрудничающие центры ВОЗ по контролю заболеваемости людей оспой обезьян регистрировали лишь единичные случаи заболевания. Они возникали спорадически в небольших деревнях, расположенных во влажных тропических лесах Западной и Центральной Африки [5]. Однако к настоящему времени число случаев передачи возбудителя оспы обезьян от человека к человеку возрастает на фоне исчезновения иммунитета к натуральной оспе (согласно данным по вспышке оспы обезьян в Заире в 1996-1997 гг.) [8]. Так, с февраля 1996 г. по октябрь 1997 г. было зарегистрировано 511 случаев заболевания [7]. Летальность при этом составила 3,3% (ранее летальность составляла 9,8% [8]). По-видимому, относительное снижение летальности у людей произошло за счет увеличения заболеваемости среди лиц старших возрастных групп, у которых еще сохранился остаточный уровень иммунитета к данной инфекции. В соответствии с опубликованными данными, процент больных в возрасте 15 лет и старше среди общего числа больных в 1996-1997 гг. вырос в 4 раза и составил 27,2%, по сравнению с показателем заболеваемости в 1981-1986 гг. [8]. Возможно, постепенное снижение противооспенного иммунитета привело к увеличению заболеваемости взрослых людей оспой обезьян.
Анализ вспышек заболевания в Демократической Республике Конго дает основание предположить изменение инкубационного периода и трансмиссивности данной инфекции. Так, длительность инкубационного периода, ранее составлявшая 7-14 дней, возросла до 21 дня [9, 10].
По данным ВОЗ, доля заболевших в результате передачи инфекции от человека к человеку к 1986 г. составила 29,6% от общего числа зарегистрированных больных [9]. Во время вспышки 1996-1997 гг. этот показатель увеличился в 2,5 раза и достиг 73%. При этом передача возбудителя инфекции от человека к человеку наблюдалась уже до 8-й генерации (ранее прослеживалась только до 2-й генерации) [11].
Отсутствие у врачей эпидемической настороженности по ортопоксвирусам наряду с отменой обязательного оспопрививания служит одним из факторов, осложняющих прогноз развития возможных вспышек заболеваний, вызванных патогенными для человека возбудителям оспы (оспы обезьян, оспы коров и оспы буйволов) [5, 12].
Мониторинг эпидемической и эпизоотической ситуации в отношении патогенного для человека возбудителя оспы обезьян за последние 30 лет свидетельствует о продолжающейся циркуляции вируса в эндемичных районах Африки [5, 13-16].
Так, исследователи из 13 медицинских учреждений США, Германии, Швейцарии и Демократической Республики Конго проанализировали данные о заболеваемости оспой обезьян в 9 регионах республики с 1981 по 2007 г. Результаты показали, что заболеваемость оспой обезьян в Демократической Республике Конго в 2005-2007 гг. составила в среднем 5,53 случая на 10 тыс. населения, тогда как с 1981 по 1986 г. - лишь 0,72 случая на 10 тыс. жителей. При этом максимальный уровень заболеваемости в 2005-2007 гг. составил 14,42 случая на 10 тыс. жителей страны [5].
Следовательно, с 1981 г. этот показатель увеличился в 7,7-20,0 раз. Важно отметить, что иммунизированные ранее против натуральной оспы жители страны заражались оспой обезьян в 5,2 раза реже, чем невакциниро-ванные. В дальнейшем исследовательской группой планируется оценить частоту передачи вируса оспы обезьян от человека к человеку, а также провести генетические исследования выделенного возбудителя, сравнив его с образцами вируса, собранными в 1980 г. [5].
С 1970 по 2007 г. в мире зарегистрировано 4515-4522 случаев заболевания людей оспой обезьян, в том числе 4443-4522 в 9 странах Африки (Демократическая Республика Конго (бывшее государство Заир), Либерия, Сьерра-Леоне, Кот-д'Ивуар, Камерун, Нигерия, Централь-ноафриканская Республика, Габон и Судан) и 72 случая в США (завозная вспышка) (см. таблицу).
Интенсивная торговля животными, в том числе отловленными на африканском континенте, увеличивает вероятность случайного контакта с вирусом восприимчивых животных и может дать начало вспышке инфекции не только среди животных, но и среди людей. Примером могут служить вспышки инфекции среди обезьян в Роттердамском зоопарке (источник - гигантский муравьед) и среди пигмеев в Центральноафри-канской Республике (источник - антилопа, зараженная оспой обезьян) [3].
Развитие туризма и расширение экономических связей создают потенциальную опасность завоза данной инфекции на территории других государств, в том числе Российской Федерации. Так произошло в мае-июне 2003 г., когда в 6 штатах США возникла вспышка оспы обезьян из-за завоза больных животных из Ганы. Торговцы животными продали на одной из популярных в США ярмарке по продаже и обмену домашних животных гамбийских хомяковых крыс (СпсвЬвтуБ датЫапиз) - носителей возбудителя оспы обезьян. Крыс содержали вместе с луговы-
Вспышки оспы обезьян среди людей в 1970-2007 гг. [5, 6, 11, 14, 15-20]
Государство Время регистрации вспышки, год Число заболевших
Заир (нынешнее государство ДРК) 1
Сьерра-Леоне 1970 1
Либерия 4
Кот-д'Ивуар 1971 1
Нигерия 2
1972 5
1973 3
1974 1
Заир 1975 3
1976 5
1977 6
1978 12
Нигерия 1
Камерун 1979 2
Заир 8
1980 4-11
Кот-д'Ивуар 1981 1
7
Заир 1982 40
1983 84
Центральноафриканская Республика 1984 6
1984 86
Заир 1985 62
1986 59
1986-1995 13
Габон 1987 1
1996-1997 511
Демократическая Республика Конго 2001 380
(бывшее государство Заир) 2002 545
2003 783
США* 2003 72
Демократическая Республика Конго 2004 1026
Судан 2005 20
Демократическая Республика Конго 2005-2007 760
И т о г о 1970-2007 От 4515 до 4522
* - завозная вспышка.
ми собачками рода Супотуэ в зоомагазинах. Животные, попав в домашние условия, стали источником заражения 72 жителей, причем у 37 из них заболевание было подтверждено лабораторными методами исследований [20]. Таким образом, циркуляция вируса оспы обезьян в эндемичных районах Африки среди диких животных сопровождается периодическими вспышками заболевания среди местного населения и завозом инфекции в неэндемичные регионы.
ПАТОГЕНЕЗ
В основе патогенеза оспы обезьян лежит системное поражение внутренних органов (в большей степени легких), подавление иммунной системы и системы интерферона (ИФН). При заболевании наблюдаются изменения биохимических показателей, характеризующих нарушения функции почек, печени, легких, нарушения в системе перекисного окисления липидов (ПОЛ), показателей ин-терферонового статуса организма, лимфокинового профиля.
Современное представление о патогенезе оспы обезьян у человека основывается в основном на данных изучения экспериментальных моделей оспенных инфекций. Верхние дыхательные пути являются входными воротами инфекции. Передача возбудителя происходит воздушно-капельным путем и через содержимое оспенных пустул с отторгающимися корочками через предметы быта, игрушки и другие вещи, инфицированные содержимым оспенных пустул. Первичным очагом размножения вируса у человека являются клетки мелких бронхов и бронхиол, далее в патологический процесс вовлекаются легкие [2, 9, 20, 21]. В дальнейшем вирус проникает в регионарные лимфатические узлы и размножается в них. Из пораженных легких и регионарных лимфатических узлов вирус проникает в кровь и быстро удаляется фагоцитарными клетками внутренних органов, богатых ретикулоэндоте-лием.
Размножение вируса в пораженных клетках приводит ко второй волне вирусемии в конце инкубационного периода или в начале заболевания, при этом возбудитель
из крови проникает на эпителий кожи, слизистые оболочки верхних дыхательных путей и внутренних органов. В результате интенсивного размножения вирусов в нижних слоях эпителия кожных покровов и слизистых оболочек развиваются специфические поражения, как правило, проходящие строго определенный цикл развития.
Гибель больных оспой обезьян в первую очередь происходит вследствие вирусной инфекции и в значительно меньшей степени присоединения бактериальной микрофлоры. При благоприятном течении инфекционного процесса действие защитных механизмов организма приводит к торможению процессов диссеминации и размножения вирусов, а в последующем к их блокированию антителами [2, 8, 20].
Возбудитель оспы обезьян обладает уникальным по сравнению с вирусами других семейств набором генов, которые эффективно модулируют многочисленные защитные функции организма хозяина. При этом запускаются параллельные процессы подавления иммунной системы. В настоящее время такой механизм называют виромаскированием, виротрансдукцией, виромимикрией. Виромаскирование - подавление экспрессии рецепторов и блокада презентации вирусных антигенов иммуноком-петентным клеткам [22].
В первую очередь виромаскирование проявляется сильным подавлением экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) 1-го класса. Такой механизм коррелирует со способностью вируса оспы обезьян вызывать системное поражение многих тканей. Этот путь связывают с белком M13R, кодирующимся вирусным геномом ортопок-свирусов. Его мишенью становится в2-микроглобулин, ассоциированный с молекулами МНС 1-го класса как на плазматической мембране, так и в аппарате Гольджи. Самое серьезное последствие этих процессов - блокада первичных реакций специфического иммунного ответа и активации NK-клеток (Natural killer cells) - важнейший компонент неспецифического иммунного ответа, действующий одновременно с системой ИФН. Следовательно, виромаскирование - свойство ранних вирусных белков, действие которых направлено как на ранние формы ответа иммунной системы, так и на первичные реакции презентации вирусных антигенов, без которых невозможно формирование специфического иммунитета [22, 23].
Если вирусу не удается подавить синтез белка в клетках, защитой от дальнейшего распространения вирусной инфекции становится срабатывающий сигнал к апопто-зу. У вируса оспы обезьян выявлены 2 вирусспецифиче-ских протеина - E3L и K3L, действие которых направлено на клеточные мишени - компоненты сигнальной системы физиологического действия ИФН (виротрансдукция). К виротрансдукции относятся процессы, связанные с регуляцией сигналов апоптоза. Для многих вирусов мишенью служат митохондрии [24]. В частности именно на митохондриях окончательно определяется судьба сигналов к апоптозу. Защита митохондриального потенциала - одна из поразительных функций поксвирусных белков.
Мимикрия - частое явление при взаимоотношении вирусов и организма хозяина. Ортопоксвирусы превзошли
в этом отношении все изученные вирусы. Стратегия противостояния иммунитету у поксвирусов включает 2 варианта мимикрии: кодирование обширного семейства вирорецеп-торов, мимикрирующих под рецепторы клеток-мишеней, и кодирование вирокинов - структурных аналогов и функциональных гомологов клеточных цитокинов [22].
Все поксвирусы блокируют вне- или внутриклеточные сигнальные системы, управляющие активностью ИФН. Вирусспецифические рецепторы ИФН служат, по сути, конкурентными ингибиторами. Полагают, что гомолог рецептора у-ИФН (кодируется геном В8R ДНК поксвирусов) играет ключевую роль в патогенезе и, особенно, адаптации к определенному хозяину [23, 26]. Изучение свойств делеционных по этому гену вариантов вируса оспы обезьян показало, что видовая специфичность ингибирую-щей активности этого гомолога действительно может определять круг хозяев.
Геном вируса оспы обезьян кодирует гомологи клеточных рецепторов фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) [26], способных связывать молекулы ФНОа и тем самым блокировать его противовирусное действие. Множество гомологов рецепторов ФНОа у поксвирусов свидетельствует о том, что в эволюции этого семейства вирусов селекция вариантов, устойчивых к ФНОа, играла ключевую роль [26, 27].
Поксвирусы кодируют также ряд белков, подавляющих активацию факторов системы комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути. Эти белки вносят значительный вклад в патогенность поксвирусного семейства [22, 25]. Очевидно, что патогенность вируса возрастает с обретением дополнительных механизмов подавления реакции иммунной системы на вирусную инфекцию.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Проявления оспы обезьян у человека схожи с симптомами натуральной оспы [28, 29]. В целом, характер клинического течения оспы обезьян у человека напоминает картину дискретной, полусливной и сливной форм натуральной оспы. Помимо этих форм встречается также геморрагическая форма, которая, как правило, заканчивается летально.
Уровень смертности, по-видимому, определяется наличием тяжелых осложнений [5]. Большинство случаев летальных исходов (более 80%) наблюдалось у детей в возрастной группе до 10 лет. Уровень заболеваемости в результате вторичной инфекции восприимчивых лиц при тесном семейном контакте составлял 7,5% (3 случая на 40 контактов), а для всех восприимчивых лиц, контактировавших с зараженными - 3,3% (4 случая на 123 контакта) [5].
Одно из отличий оспы обезьян у человека от натуральной оспы заключается в развитии лимфаденитов (поражение шейных, паховых и, в меньшей степени, заушных и поднижнечелюстных лимфоузлов) на ранних стадиях заболевания [28, 29].
Для клинического течения оспы обезьян у человека характерны 4 периода: инкубационный, продромальный, период высыпания и реконвалесценции.
Инкубационный период соответствует стадии размножения вирусов в ретикулоэндотелиальной системе и за-
вершается в момент появления возбудителя в кровотоке, что совпадает с появлением клинических проявлений инфекции. Длительность инкубационного периода варьирует от 6 до 21 дня и зависит от инфицирующей дозы и резистентности организма-хозяина, поэтому не может служить абсолютным критерием тяжести заболевания.
Продромальная стадия начинается, как правило, внезапно: лихорадка (с повышением температуры тела до 39-40 °С) и озноб. Лихорадочное состояние в этот период, вероятно, вызывает поражение вирусом эндоте-лиальной системы. Важными симптомами оспы обезьян и оспы человека служат боль в пояснице, лобная, затылочная или генерализованная головная боль. Все проявления сопровождаются выраженной интоксикацией. Этот период длится от 48 до 120 ч.
Стадия высыпания, за весьма редким исключением, наблюдается постоянно и помогает с большой вероятностью установить диагноз заболевания. Экзантема натуральной оспы и оспы обезьян имеет ряд особенностей: сыпь появляется спустя 3 дня после начала болезни: сначала на лице, затем - на верхних конечностях, туловище и, наконец, на нижних конечностях. Такой порядок высыпания нарушается в исключительно редких случаях. Сыпные элементы проходят последовательно через стадии маку-лы, папулы, пузырька, пустулы и струпа.
Продолжительность заболевания - от 2 до 4 нед. Выздоровление наступает к концу 3-й недели, летальный исход - в течение 2 нед после начала высыпаний [30].
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ставят на основании клинико-эпидеми-ологических данных и результатов лабораторных и иммуно-химических методов исследования [9, 21, 28, 30-33].
ЛЕЧЕНИЕ
Для лечения натуральной оспы ранее был лицензирован препарат метисазон, его эффективность достигала 80%, однако непереносимость нередко ограничивала его использование. В настоящее время препарат в России не выпускается.
Конструирование новых терапевтических препаратов на основе аналогов нуклеозидов и нуклеотидов остается актуальным. Описан ряд соединений, эффективных в отношении ортопоксвирусных инфекций [34-36]. Один из наиболее эффективных и разрешенных к применению химиопрепаратов - цидофовир (1-[(Б)-3-гидрокси-2-(фосфонометокси)-пропил]цитозин) - ациклический фосфонатный аналог цитидин-5'-монофосфата [37-39]. Препарат синтезирован в 1996 г., он использовался в клинической практике при цитомегаловирусных инфекциях и СПИДе. К настоящему времени это единственный хи-миопрепарат, который находится на стадии разработки для ингибирования патогенных для человека ортопок-свирусов. Он эффективен при профилактике и лечении лабораторных животных при различных экспериментальных поксвирусных инфекциях и представляется наиболее перспективным соединением для более широкого терапевтического использования. Однако цидофовир оказы-
вает нефротоксичное действие при внутривенном введении и требует ограничения доз применения и постоянного контроля функционирования почек. Препарат обладает низкой биодоступностью при пероральном введении (всего 0,6%) [39] и способствует образованию локального фиброза после введения. Для исключения подобных осложнений были разработаны более липофильные аналоги (пролекарства) цидофовира [39], более активные и менее токсичные. В качестве примера такого соединения можно привести гексадецилоксипропил-цидофовир (HDP-HPMPC). Эфирные производные цидофовира оказались в 10 раз более эффективными в отношении вируса вакцины, вирусов оспы коров и натуральной оспы, чем исходный препарат [40].
Специалистами США выявлено ингибирующее действие еще одного противовирусного препарата (ST-246 [4-trifLuoromethyL-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-octahydro-1,3-dioxo-4,6-ethenocycLoprop[f]isoindoL-2(1H)-yL) -benzamide]) в отношении вируса натуральной оспы и вируса оспы обезьян in vitro [41]. Так, ST-246 обеспечивал 50-процентный защитный эффект в концентрации 0,067 мкМ в отношении вируса натуральной оспы и в концентрации <004 мкМ в отношении вируса оспы обезьян.
В дальнейшем для оценки эффективности ST-246 низших приматов внутривенно заражали вирусом оспы обезьян [42-44]. Применение ST-246 на 3-и сутки после заражения в четырех различных дозах (от 3 до 100 мг/кг массы тела) 1 раз в сутки в течение 14 дней обеспечивало 100-процентную защиту животных от летального исхода, снижало концентрацию вируса в крови и степень поражения кожи. При назначении ST-246 в дозировке 10 мг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 14 дней уровень концентрации препарата в крови был сопоставим с уровнем такового у человека после перорального приема препарата в дозе 400 мг. Эти результаты позволили предположить, что пероральная доза 400 мг 1 раз в день в течение 2 нед будет эффективной для профилактики и лечения человека с инфекцией, вызванной вирусами натуральной оспы или оспы обезьян.
Опубликованы данные других исследований, подтверждающих эффективность ST-246. Так, применяемый по лечебной схеме ST-246 снижал у мелких лабораторных животных вирусемию и выделение вируса со слизистой оболочки носа, а также генерализацию поксвирусных инфекций (оспы коров, натуральной оспы и оспы обезьян) [45].
Препараты ИФН занимают особое место в ряду ранее активно разрабатываемых и применяемых в настоящее время лекарственных средств. Показана высокая профилактическая активность высокомолекулярных индукторов ИФН в случаях экспериментальной формы оспы обезьян у низших приматов [46]. В отношении патогенных для человека ортопоксвирусов рекомендованы высокомолекулярный индуктор ИФН ридостин и рекомбинантный человеческий интерферон реаферон [47].
ПРОФИЛАКТИКА
Вакцинация населения против натуральной оспы была прекращена в глобальном масштабе в 1980 г. и не возобновлялась в странах Африки, эндемичных по оспе обе-
зьян. В России противооспенная иммунизация взрослого населения также отсутствует. Вместе с тем Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора рекомендовал вакцину ТЭОВак (вакцина оспенная эмбриональная живая) в качестве препарата, предназначенного для ревакцинации в рамках подготовки к возможным биотеррористическим актам, а также в случае появления натуральной оспы на территории РФ [48].
Использование в настоящее время живых противо-оспенных вакцин вызовет осложнения у 25% привитого населения [49]. В связи с этим разработана вакцина третьего поколения - Imvamune (Bavarian Nordic, Германия), которая не дает серьезных поствакцинальных осложнений [51]. III фазу клинических испытаний проходит также лицензированная вакцина ACAM2000 [51, 52].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Борисевич Сергей Владимирович - доктор биологических наук, кандидат медицинских наук, профессор, начальник ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва E-mail: [email protected]
Логинова Светлана Яковлевна - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва Кротков Виктор Тимофеевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва Терентьев Александр Иванович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник отдела опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
ЛИТЕРАТУРА_
1. Virus taxonomy: The classification and nomenclature of viruses. Ningt report of the International Committee on Taxonomy of viruses / Eds A.M. Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. - Elsevier/Academic Press, 2012. - P. 300-301.
2. Buller R.M. L. Poxviruses // Infectious Diseases / Eds J. Cohen, W. Powderly. - Elsevier, 2004. - Р. 2053-2059.
3. Маренникова С.С., Щелкунов С.Н. Патогенные для человека ортопоксвирусы. - М., KMK Scientific Press Ltd.,1998. - 386 с.
4. ChastelC. Human monkeypox // Pathol. Biol. (Paris). -2009. - Vol. 57, N 2. - P. 175-183.
5. Rimoin A.W., Mulembakani P.M., Johnston S.C. et al. Majorincreasein human monkeypoxincidence 30 years after smallpox vaccination campaigns cease in the Democratic Republic of Congo// Proc. Natl Acad.Sci. USA. - 2010. -Vol. 1. - P. 16262-16267.
6. Ellis C.K., Carroll D.S., Lash R.R. et al. Ecology and geography of human monkeypox case occurrences across Africa // J. Wildl. Dis. - 2012. - Vol. 48, N 2. - P. 335-347.
7. Parker S., Nuara A., Buller R.M., Schultz D.A. Human monkeypox: an emerging zoonotic disease // Future Microbiol. - 2007. - Vol. 2, N 1. - P. 17-34.
8. Lewis-JonesS. Zoonotic poxvirus infections in humans // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 17, N 2. - Р. 8189.
9. Dyall J., Johnson R.F., Chen D.Y. et al. Evaluation of monkeypox disease progression by molecular imaging // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 204. - P. 1902-1911.
10. Human monkeypox - Kasai Oriental, Zaire, 19961997 // Wkly Epidemiol. Rec. - 1997. - Vol. 46, N 14. -Р. 304-307.
11. Jezek Z., Grab B., Szczeniowsci M. V. et al. Оспа обезьян у человека: частота вторичных случаев // Бюл. ВОЗ. - 1988. - Т. 66, №4. - С. 43-49.
12. Frey S., Belshe R. Poxvirus dilemmas - putting pocks into context // N. Engl.J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 4. -P. 324-327.
13. Damon I.K., Roth C.E., Chowdhary V. Discovery of monkeypox in Sudan // N. Engl.J. Med. - 2006. - Vol. 355. -P. 962-963.
14. Levine R. S., Peterson A. T., Yorita K. L. et al. Ecological niche and geographic distribution of human monkeypox in Africa // PLoS. One. - 2007. - Vol. 2, N 1. - P. 176.
15. Learned L.A., Reynolds M.G., Wassa D.W. et al. Extended interhuman transmission of monkeypox in a hospital community in the Republic of the Congo, 2003 // Am.J. Trop. Med. Hyg. - 2005. - Vol. 73, N 2. - P. 428-434.
16. Formenty P., Muntasir M.O., Damon I. et al. Human monkeypox outbreak caused by novel virus belonging to Congo Basin Clade, Sudan, 2005 // Emerg. Infect. Dis. -2010. - Vol. 16, N 10. - P. 1539-1545.
17. Matz-Rensing K., Ellerbrok H., Ehlers B. et al. Fatal poxvirus outbreak in a colony of New World monkeys // Vet. Pathol. - 2006. - Vol. 43. - P. 212-218.
18. Rimoin A.W., Kisalu N., Kebela-Ilunga B. et al. Endemic human monkey, Democratic Republic of Congo, 2001-2004 // Emerg. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 13, N 6. - P. 934-937.
19. Lederman E.R., Reynolds M.G., Karen K. et al. Prevalence of antibodies against orthopoxviruses among residents of Likouala region, Republic of Congo: evidence for monkeypox virus exposure // Am.J. Trop. Med. Hyg. -2007. - Vol. 77, N 6. - P. 1150-1156.
20. Guarner J., Johnson B.J., Paddock C.D. et al. Monkeypox transmission and pathogenesis in prairie dogs // Emerg. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 10, N 3. - P. 426-431.
21. Dubois N.E., Slifka M.K. Retrospective analysis of monkeypox infection // Emerg. Infect. Dis. - 2008. -Vol. 14, N 4. - P. 592-599.
22. Johnston J., McFadden G. Poxvirus immunomodulatory strategies: current perspectives // J. Virol. - 2003. -Vol. 77. - P. 6093-6100.
23. Rametot T., Cort J., Yee A. et at. Myxoma virus immunomodulatory protein M156R is a structural mimic of eukaryotic translation factor eIF-2alpha // J.Mol. Biol. -
2002. - Vol. 322. - P. 943-954.
24. Liu Y., Wotff K., Jacobs B. et at. Vaccinia virus E3L interferon resistance protein inhibits the interferon-induced adenosine-desaminase A-to-I editing activity // Virilogy. -2001. - Vol. 289. - P. 378-387.
25. Sen G.C. Viruses and interferons // Ann.Rev. Microbiol. - 2001. - Vol. 81. - P. 255-281.
26. Herbein G., O'Brein W. Tumor necrosis Factor (TNF) -a and TNF receptor in viral pathogenesis // Proc.Soc. Exp. Biol. Med. - 2000. - Vol. 223. - P. 241-257.
27. Atcami A. Viral mimicry of cytokines, chemokines and their receptors // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3. -P. 36-50.
28. Reynolds M.G., Yorita K.L., Kuehnert M.J. et at. Clinical manifestations of human monkeypox influenced by route of infection // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194. -P. 773-780.
29. Huhn G.D., Bauer A.M., Yorita K. et at. Clinical characteristics of human monkeypox, and risk factors for severe disease // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41. - P. 17421751.
30. Damon I.K. Status of human monkeypox: clinical disease, epidemiology and research // Vaccine. - 2011. -Vol. 29, suppl. 4. - P. 54-59.
31. Ibrahim M.S., Kutesh D.A., Sateh S.S. et at. Real-time PCR assay to detect smallpox virus // J. Clin. Microbiol. -
2003. - Vol. 41. - P. 3835-3839.
32. Gotdberg T.L., Chapman C.A., Cameron K. et at. Serologic evidence for novel Poxvirus in endangered red colobus monkeys, Western Uganda // Emerg. Infect. Dis. - 2008. -Vol. 14, N 5. - P. 801-803.
33. Natca A., Rimoin A. W., Bavari S., Whitehouse C.A. Re-emergence of monkeypox: prevalence, diagnostics, and countermeasures // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41, N 12. - P. 1765-1771.
34. Baker R., Bray M., Huggins J. Potential antiviral therapeutics for smallpox, monkeypox and other ortopoxvi-rus infections // Antiviral Res. - 2003. - Vol. 57, N 1-2. -P. 13-23.
35. De Ctercq E. Vaccinia virus inhibitors as a paradigm for the chemotherapy of poxvirus infections // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. - Vol. 14, N 2. - P. 382-397.
36. Parker S., Handtey L., Butter R.M. Therapeutic and prophylactic drugs to treat orthopoxvirus infections // Future Virol. - 2008. - Vol. 3, N 6. - P. 595-612.
37. De Ctercq E. Cidofovir in treatment of poxvirus infections // Antiviral Res. - 2002. - Vol. 55, N 1. - P. 1-3.
38. Neyts J., De Ctercq E. Cidofovir in the therapy and short-term prophylaxis of poxvirus infections // Trends Pharmacol. Sci. - 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 1-13.
39. De Ctercq E. Cidofovir in the therapy and short-term prophylaxis of poxvirus infections // Trends Pharmacol. Sci. - 2002. - VoL. 23, N 10. - P. 456-458.
40. Quenette D., Cottins D., Wan W. OraL treatment of activity of cowpox and vaccinia virus infections in mice with ether Lipid esters of cidofovir // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - VoL. 8, N 5. - P. 404-412.
41. Smith S.K., Otson V.A., Karem K.L. et at. In vitro efficacy of ST246 against smaLLpox and monkeypox // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - VoL. 53, N 3. - P. 10071012.
42. Jordan R., Goff A., Frimm A. et at. ST-246 antiviraL efficacy in a nonhuman primate monkeypox modeL: Determination of the minimaL effective dose and human dose justification // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. -VoL. 53, N 5. - P. 1817-1822.
43. Huggins J., Goff A., Henstey L. et at. Nonhuman primates are protected from smaLLpox virus or monkeypox virus chaLLenges by the antiviraL drug ST-246 // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - VoL. 53, N 6. - P. 2620-2625.
44. Berhanu A., King D.S., Mosier S. et at. ST-246 inhibits in vivo poxvirus dissemination, virus shedding, and systemic disease manifestation // Antimicrob. Agents Chemother. -2009. - VoL. 53, N 12. - P. 4999-5009.
45. Amantana A., Chen Y., Tyavanagimattetat S. Pharmacokinetics and interspecies aLLometric scaLing of st-246, an oraL antiviraL therapeutic for treatment of orthopoxvirus infection // PLoS One. - 2013. - VoL. 18, N 8 (4). - Р. 61514.
46. Логинова С.Я., Богатиков Г.В., Приходько А.В., Полозов А.И. Изучение эффективности рекомбинантного а2-интерферона и его индукторов на приматах при ортопоксвирусной инфекции // Вопр. вирусол. -1997. - №4. - С. 186-188.
47. Методические рекомендации. Натуральная оспа (клиника, лечение, иммунопрофилактика). -М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2006 г. (утверждены 22.02.2006 зам. начальника Федерального медико-биологического агентства).
48. Проведение вакцинопрофилактики натуральной оспы. Методические указания МУ 3.3.1.2044-06. - М., 2006.
49. Kemper A.R., Davis M.M., Freed G.L. Expected adverse events in a mass smaLLpox vaccination campaign // Eff. CLin. Pract. - 2002. - VoL. 5. - Р. 84-90.
50. Kennedy J.S., Greenberg R.N. Imvamune: modified vaccinia Ankara strain as an attenuated smaLLpox vaccine // Expert. Rev. Vaccines. - 2009. - VoL. 8. - Р. 13-24.
51. Hatch G.J., Graham V.A., Bewtey K.R. et at. Assessment of the protective effect of imvamune and Acam2000 vaccines against aerosoLized monkeypox virus in cynomoLgus macaques // J. ViroL. - 2013. - VoL. 87, N 14. - Р. 7805-7815.
52. Vottmar J., Arndtz N., Eckt K.M. et at. Safety and im-munogenicity of IMVAMUNE, a promising candidate as a third generation smaLLpox vaccine // Vaccine. - 2006. - VoL. 24, N 12. - Р. 2065-2070.
