CC BY
7
DOI 10.31718/2077-1096.20.1.23
УДК 616.155.392:615.277
Маслова Г.С., Скрипник 1.М., Гопко О.Ф.
ОСОБЛИВОСТ1 ЗМ1Н ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСУ ХВОРИХ НА ГОСТР1 ЛЕЙКЕМП У ДИНАМ1Ц1 Х1М1ОТЕРАПП
Украшська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава
Змiни активностi процесс вльно-радикального окислення i антиоксидантних систем приймають участь у патогенезi канцерогенезу i може впливати на резистентнсть пухлини до х'ш'ютерапИ Мета - досл'дити характер зм/н прооксидантно-антиоксидантного статусу у хворих на гострi лейкемИ' на фон проведення '¡ндукцИ ремсн. Матерiали i методи. Обстежено 42 хворих /з вперше встановленим д'агнозом гостроТлейкемп, /з них 22 па^енти /з гострою м'1ело)'дною лейкемieю i 20 -!з гострою л'мфобластною лейкемieю. Вковий диапазон пацieнтiв склав 18-58 рокв, сп'тв'дношення за статтю - ж/'нок 19 (45,2%) / чоловкв 23 (54,8%). Хвор'1 були розпод 'тен'! на дв '1 групи: I (п=22) -хвор! на гостру м'елобластну лейкемю, яким проводили хiмiотерапiю за схемами «7+3» та «5+2» для варiантiв М0.2 та «7+3+етопозид» або «5+2+етопозид» для варiантiв М4-5; II (п=20) - хвор на гостру л'шфобластну лейкемю, що отримували хiмiотерапiю за протоколом D. Ное^ег. Визначали показники гемограми перед початком х'м'ютерапи, на 28-й день: еритроцити, гемоглобн, лейко-цити, тромбоцити. Визначали концентра^ю реактант'т т'юбарб'турово)' кислоти i активнсть каталази у сироватц кров¡. Обстеження хворих на гостру м'юлобластну лейкемю проводили перед початком х'ш'ютерапи, на 4-й i 28-й дн х'ш'ютерапп, хворих на гостру л'шфобластну лейкемю - перед хiмiотерапieю на 23-й i 28-й дш. Гоупу практично здорових склали 20 осб, /з них 9 (45%) ж/'нок, 11 (55%) чоловтв, вком 22-26 рок'т. Результати досл'дження. Розгорнута клiнiчна картина гостроТ лейкемИ' супроводжувалась типовими змнами гемограми у хворих обох груп порiвняння, а саме розвитком лейкоцитозу, анемн, тромбоцитопенТ Одночасно у пацieнтiв Iз гострою м'юлобласт-ною ! гострою л'мфобластною лейкемieю в'дм'чалось зростання концентрацИ реактант'т тюбар-бтуровоТ кислоти у 1,8 разу i 1,89 разу в'дпов'дно (р<0,05), що супроводжувалось пдвищенням активност'! каталази сироватки кровi у 1,96 i 1,8 разу в 'дпов 'дно (р<0,05) порiвняно /з нормою. Проведення хiмiоmерапi'i'зг/'дно режиму «7+3» хворим на гостру м'юлобластну лейкемю супроводжувалось збльшенням вмсту реактант'т miобарбimурово'i' кислоти у 1,9 рази на 4-й день лкування Iз зни-женням показника на 28-й день. У хворих на гостру л'мфобластну лейкемю на фон протоколу D. Ное^ег в 'дм'чалось зростання концентрацИ' реактант'т miобарбimурово'i' кислоти у сироватц кровi у 1,33 разу на 23-й день лкування (р<0,05) /з пiдтримкою р'тня показника до 28-го дня. Активнсть каталази у хворих груп пор/вняння не зм/нювалась. Висновок. Дебют гостроТ лейкемИ' супроводжу-eться активацieю процес'т вльнорадикального окислення i антиоксидантного захисту. Хмотера-п/я сприяe зсуву прооксидантно-антиоксидантноТр'тноваги у 6/к вльнорадикального окислення. Кпючов1 слова: гостра мюлоТдна лейкем1я, гостра л1мфобластна лейкем1я, реактанти тюбарб1туровоТ кислоти, каталаза, х1мютерап1я. Стаття e фрагментом НДР кафедри внуmрiшньоi' медицини №1 УкраТнськоТ медичноТ сmомаmологiчноi' академп «Розробка меmодiв профлактики та лкування медикаменmозно-iндукованих уражень внуmрiшнiх органiв». Шифр та номер держреeс-трацп теми 0115и001087.
Реактивы форми кисню (РФК) в^грають зна- енергетичного оксидативного метаболiзму е ни-чну роль у функцюнуваны системи гемопоезу. зький рiвень продукци ендогенних РФК, що за-Гемопоетичн стовбуровi кттини (ГСК) володн безпечуе пщтримку нормального виновного по-ють подвшними властивостями, а саме здатню- тен^алу та геномну стабтьнють ГСК. Бтьш тю до самовщновлення i мультилшшного дифе- диференцшоваш гемопоетичн кл^ини та попе-ренцшвання з утворенням широкого спектру клн редники рiзноманiтних гемопоетичних лшш ди-тин кров^ кожна з яких виконуе в органiзмi влас- ферен^аци мають вищий рiвень генераци РФК, ну функцю Згщно з сучасними уявленнями, ГСК що вщображае Тх активний оксидативний енер-здатна пщтримувати сталий склад за рахунок гетичний метаболiзм [26]. Високий рiвень проду-симетричного дтення з утворенням двох ГСК кци РФК потенцше пролiферацiю, диферен^а-без ознак диференцшвання або двох комтова- цш та визрiвання ГСК [2, 3, 26]. них гемопоетичних кттин та асиметричного дн Нещодавно отриман даы, як пщтверджують
лення з утворенням одыеТ' ГСК та одыеТ' комто- наявнють високого рiвня РФК у ракових кл^инах ваноТ гемопоетичноТ кл^ини [5, 9, 22, 26]. На фн [2, 3, 19, 21]. Так, пперпродук^я агресивних вн зюлопчы процеси функцюнування ГСК вплива- льних радикалiв в^грае вагому роль у патоге-ють внутршньокл^инш та зовшшньокттины фа- незi рiзних пухлин мiелоТдного ряду, а саме при ктори мiкрооточення, яю пщтримують ппоксич- мiелодиспластичному синдрому хронiчнiй мiе-ний стан енергетичного метаболiзму за рахунок ломоноцитарнш лейкемп, хронiчнiй мiепоТднiй анаеробного глiколiзу [6, 14]. У експерименталь- лейкемп та у шших мiелопролiферативних пух-них доспiдженнях доведено, що пар^альний линах [18, 25]. У багатьох дослщженнях отрима-тиск кисню значно знижений у кютковому мозку ш прямi докази пiдвищеноТ продукци РФК на фо-iз м^мальним рiвнем у глибоких перисинусоТ- ш гостроТ мiелоТдноТ лейкемiТ (ГМЛ). Дослщжен-дальних просторах [12, 24]. Наслщком низького ня великоТ когорти па^ен^в iз ГМЛ встановили
пщвищений piBeHb оксидативного метаболiзму у бластних кл^инах CD34+ CD38+ за рахунок п-перпродукцп супероксиду [26]. Пщвищена про-дукцiя супероксиду у бластних кл^инах здшсню-еться не мiтохондрiями, а сiмейством NADPH-оксидаз за рахунок перенесення електрошв вiд NADPH до молекулярного кисню [15, 27]. Бласт-нi клiтини ГМЛ CD34+ CD38+ мають значно бшь-шу мiтохондрiальну масу i бiльше споживання кисню порiвняно i3 нормальними ГСК CD34+ CD38-. Проте саме бластн клiтини ГМЛ володн ють низькою резервною здатнiстю дихальних ланцюгiв i, вщповщно, е бiльш чутливими до оксидативного стресу [25].
Одним iз механiзмiв протипухлинноГ дм док-сорубiцину - препарату, що широко застосову-еться для лiкування хворих на ro^pi лейкемп (ГЛ), е пщвищена продук^я супероксиду [1, 20]. З ^eï точки зору особливо!' уваги заслуговуе стан антиоксидантних систем (АОС) за умов канцерогенезу i на фон хiмiотерiпiï (ХТ) [3, 8, 23]. Забезпечення окисно-вщновного гомеостазу ко-нтролюеться ферментами АОС, а саме суперок-сиддисмутазою та пероксидазою глутатiону, експресiя яких знаходиться пщ чiтким контролем сигнального шляху Keap1-Nrf2 [11, 16, 17]. Про-дукцiя каталази регулюеться iншими молекуляр-ними механiзмами, незалежними вiд Keap1-Nrf2 [10, 11]. Результати окремих експериментальних i кл^чних дослiджень щодо експресп каталази на фонi онкологiчних захворювань суперечливi. Так, Sander et al. [21], Hwang et al. [11], Rainis et al. [19] показали пщсилення експресп каталази у пухлинах, тодi як Chung-man et al. [7], Cullen et al. [8], Kwei et al. [13] довели зниження продукцп каталази на фош канцерогенезу як один iз фак-торiв шдвищено'Г чутливостi ракових кл^ин до оксидативного стресу. Так, за даними дослн джень in vivo Glorieux et al. [10], рiвень каталази у культурi нормальних лейкоци^в сягав 44,55±1,8 Уо/мг протешу, а у злоякюно трансфо-рмованих лейкоцитах - 16,36±3,6 Уо/мг протешу (р<0,01). Експресiя каталази у ракових кл^инах може модифiкуватись, що забезпечуе стшкють пухлини до хронiчного впливу перекису водню (H2O2) або цитостатичних препара^в, зокрема доксорубiцину [10, 13]. Таким чином, з нашо' точки зору, особливого прогностичного значення потребуе визначення характеру змш активност РФК i АОС на фон дебюту ГЛ i у динамiцi шдук-цiï ремiсiï.
Мета
Дослщити характер змiн прооксидантно-антиоксидантного статусу у хворих на ГЛ на фо-нi проведення шдукцп ремiсiï.
Матерiали i методи
Обстежено 42 хворих iз вперше встановле-ним дiагнозом ГЛ, як проходили лiкування на базi гематолопчного вiддiлення КП «Полтавська обласна кл^чна лiкарня iм. М.В. С^фосовсько-
го ПолтавськоГ обласноГ ради», i3 них 22 па^ен-ти i3 ГМЛ i 20 - i3 гострою лiмфобластною лей-кемiею (ГЛЛ). Вковий дiапазон пацiентiв склав 18-58 рош, спiввiдношення за статтю - жшок 19 (45,2%) / чоловiкiв 23 (54,8%). У дослщження включали хворих на ГЛ, як на 28-й день ХТ до-сягли клшко-гематолопчно1 ремiсiï. У дослн дження включали па^енпв i3 загальним станом за ECOG 1-11, за iндексом Карновського - 6080%. Хворi були розподтеы на двi групи:
I (n=22) - хворi на ГМЛ, яким проводили ХТ за схемами «7+3» та «5+2» для варiантiв М0-2 та «7+3+етопозид» або «5+2+етопозид» для варiа-нтiв М4-5;
II (n=20) - хворi на ГЛЛ, що отримували ХТ -першу фазу шдукцп ремiсiï згщно з протоколом D. Hoelzer.
Визначення загального аналiзу кровi проводили перед початком ХТ та на 28-й день лку-вання. Оцшювали показники загального аналiзу кровi: еритроцити, гемоглобш, лейкоцити, тром-боцити. Дослщжували прооксидантно-антиоксидантний статус хворих залежно вщ ва-рiанту ГЛ, призначеноï схеми ХТ i, вщповщно, введення передбаченоГ протоколом на перший курс шдукцп ремiсiï кумулятивно' дози доксору-бщину. Обстеження хворих на ГМЛ проводили перед початком ХТ, на 4-й i 28-й дн ХТ, хворих на ГЛЛ - перед ХТ та на 23-й i 28-й дж. Визна-чали активнють процеав втьно-радикального окислення (ВРО) за концентра^ею ТБК-реактивних продуктiв (ТБК-реактантiв), як з 2-тiобарбiтуровою кислотою утворюють тримети-новий комплекс, стан АОС - за вмютом каталази у сироватц кровi.
Групу практично здорових склали 20 оаб, iз них 9 (45%) жшок, 11 (55%) чоловтв, вком 2226 рокв.
Статистичну обробку отриманих результат дослiдження проводили iз використанням стати-стично' програми GraphPad Prism версп 5.00 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA), що дозволяе проводити параметричний та не-параметричний статистичний аналiз. При нормальному розпод^ даних результати представляли у виглядi середжх арифметичних величин (М) та 'х похибки (m). Достовiрнiсть вiдмiнностей розраховували за допомогою t критерiю Стью-дента. При розподл що вiдрiзняеться вiд нормального, використовували парж непараметричнi методи рангових критерпв Вiлкоксона та Манна-У^ж. Оцiнку взаемозв'язку дослiджуваних показникiв проводили з використанням кореляцшного аналiзу за Спiрменом. Статистично достовiрними вважали вщмшносп при p<0,05.
Результати до^дження та ïx обговорення
Пiд час первинного обстеження па^ен^в у дебют ГЛ виявленi типовi порушення показникв гематологiчноï панелi, якi характеризувались формуванням лейкоцитозу, розвитком анемп,
тромбоцитопенп. У хворих I групи спостер^алось пщвищення рiвня лейкоцитiв у 8,3 разу порiвня-но iз практично здоровими особами (р<0,05) (табл. 1). У II груп рiвень лейкоцитiв зростав у 5,6 рази порiвняно iз нормою (р<0,05) (табл. 1). Достовiрноl вiдмiнностi мiж показником лейкоци-^в до ХТ у групах порiвняння не виявлено. Кть-
кiсть еритроци^в i гемоглобiну знижувалась як у хворих на ГМЛ, так i у хворих на ГЛЛ у 1,7 i 1,64 рази вщповщно (р<0,05) (табл. 1). Показник тромбоци^в до ХТ зменшувався у па^енпв I групи у 1,7 разу, у II груш - у 1,8 разу порiвняно iз нормою (р<0,05) (табл. 1).
Таблиця 1
Показники гемограми у хворих на ГЛ у динамц ХТ (М±т)
Групи хворих Еритроцити х1012/л Гемоглобiн г/л Лейкоцити х 109/л Тромбоцити х 109/л
ПЗ(п=20) Е 4,5±0,06 134,7±2,02 6,1±0,3 208,1±5,3
I (п=22) Е1 2,56±0,2 82,1±5,8 50,9±14,9 133,4±26,7
р1 р1<0,05 р1<0,05 р1<0,05 р1<0,05
Е2 3,28±0,1 114,3±9,5 4,5±1,2 238,8±32,7
р2 р2<0,05 р2<0,05 р2<0,05 р2<0,05
II (п=20) Е1 2,64±0,2 82,5±5,4 34,5±18,3 122,6±30,1
р1 р1<0,05 р1<0,05 р1<0,05 р1<0,05
Е2 3,18±0,2 109,8±3,2 3,8±1,1 196,4±28,5
р2 р2<0,05 р2<0,05 р2<0,05 р2<0,05
Прим1тка: Е1 - обстеження до ХТ; Е2 - друге обстеження (28-й день);
р1 (р<0,05) - достов1рна р1зниця м1ж показниками практично здорових оаб (ПЗ) /' хворими I /' II групи до ХТ; р2 (р<0,05) - достов1рна р1зниця м1ж показниками Е1 /' Е2 у I /' II групах хворих.
Таблиця 2
Показники прооксидантно-антиоксидантного статусу у хворих на ГЛ у динамц ХТ (М±т)
Групи хворих ТБК-реактанти, ммоль/л Каталаза, мккат/л
ПЗ (п=20) Е 1,08±0,12 13,13±5,60
Е1 (до ХТ) 1,96±0,12 25,82±0,93
р1 р1<0,05 р1<0,05
Е2 (на 4-й день ХТ) 3,81±0,08 26,86±1,60
I (п=22) р2 р1<0,05 р2<0,05 р1<0,05 р2>0,05
Е3 (на 28-й день ХТ) 1,49±0,11 25,77±0,94
р3 р1>0,05 р3<0,05 р1<0,05 р3>0,05
Е1 (до ХТ) 1,89±0,06 23,79±0,56
р1 р1<0,05 р1<0,05
Е2 (на 23-й день ХТ) 2,51±0,05 23,68±1,01
II (п=20) р2 р1<0,05 р2<0,05 р1<0,05 р2>0,05
Е3 (на 28-й день ХТ) 2,44±0,04 23,40±0,86
р3 р1<0,05 р3>0,05 р1<0,05 р3>0,05
Примтка: Е1 - обстеження до ХТ; Е2 - друге обстеження, Е3 - трете обстеження; р1 - достов1рна р1зниця м1ж показниками ПЗ /' хворих I /' II групи; р2 - достов1рна р1зниця м1ж показниками Е1 /' Е2 у I /' II групах хворих; р3 - достов1рна р1зниця м1ж показниками Е2 /' Е3 у I /' II групах хворих.
Пщ час проведення первинного обстеження па^ентв у дебют ГЛ виявлено активацш про-цеав ВРО, що характеризувалась зростанням концентрацп ТБК-реактантв у сироватц кровi у па^ентв як I групи, так i II групи у 1,8 разу порiв-няно iз практично здоровими особами (р<0,05) (табл. 2). Одночасно спостер^алось зростання активност каталази у сироватц кровi хворих I i II груп у 1,9 i у 1,8 разу вщповщно порiвняно iз практично здоровими (р<0,05) (табл. 2). Виявлено прямий кореляцшний зв'язок мiж концентра-^ею ТБК-реактантв i активнiстю каталази у си-роватцi кровi хворих на ГМЛ I групи (г=+0,63; р<0,05).
Отже, дебют онкогематолопчного захворю-вання незалежно вщ варiанту ГЛ супроводжу-еться значною активацiею як прооксидантних, так i антиоксидантних властивостей сироватки кровi. Отриманi нами результати сшвпадають iз
бiльшiстю експериментальних i кл^чних дослн джень, що доводять роль РФК у формуванн i прогресуванн пухлин рiзноl пстолопчно' струк-тури [7, 8, 17-22, 25]. Пщвищення активност АОС вiдбуваеться у вiдповiдь на умови триваю-чого оксидативного стресу [7, 8].
На 28-й день лкування на фон проведення специфiчноl ХТ i супровщно' терапп спостер^а-лось значне покращення показникв гематолоп-чно' панелi, а саме зменшення кiлькостi лейко-цитiв у хворих I групи у 11,3 разу, а у хворих II групи - у 9,1 разу порiвняно iз первинним обсте-женням (р<0,05) (табл. 1). Одночасно ктькють еритроцитв у хворих на ГМЛ зросла у 1,28 разу, у па^ентв iз ГЛЛ - у 1,17 разу порiвняно iз первинним обстеженням (р<0,05) (табл. 1). Рiвень гемоглобiну достовiрно збтьшився як у хворих I групи у 1,39 разу, так i у па^ентв II групи - у 1,33 разу (р<0,05) вщносно первинного обсте-
ження (табл. 1). Ктькють тромбоцтчв збтьши-лась у па^етчв iз ГМЛ I групи у 1,79 разу, а у хворих на ГЛЛ II групи - у 1,6 разу (р<0,05) (табл. 1).
На фот проведення першого курсу шдукцп ремiсiТ у хворих на ГЛ спостер^алось зростання активност процеав ВРО у вiдповiдь на ХТ, яке принципово в^знялось у групах порiвняння, що демонструе вiдповiдь оргашзму на рiзнi схе-ми введення цитостатичних препара^в [1, 4, 10, 20, 23]. Так, у па^етчв I групи, що отримували схему ХТ «7+3» iз введенням антрациклшу (док-сорубiцину) у 1-3 ды, на 4-й день лiкування кон-центрацiя ТБк-реактантiв зросла у 1,9 рази порн вняно iз первинним обстеженням (р<0,05), що у 3,5 разу перевищуе показник практично здоро-вих оаб (р<0,05) (табл. 2). Одночасно активнють каталази сироватки хворих I групи на 4-й день спостереження зросла лише у 1,04 рази (р>0,05) (табл. 2), що можна вважати одночасно i цтьо-вим ефектом, що приймае участь у протипух-линнш дм доксорубiцину, а також передумовою для розвитку ускладнень ХТ з боку рiзних орга-нiв i систем органiзму пацiентiв [1, 10, 20, 23]. На 28-й день спостереження одночасно iз нормалн за^ею показникiв гемограми вмiст ТБК-реактан^в у сироватцi кровi хворих I групи зме-ншився у 2,2 разу порiвняно iз другим обстеженням, яке проводили на наступний день пюля введення сумарноТ дози доксорубщину для схе-ми «7+3» (р<0,05) (табл. 2). Даний факт можна пояснити шактива^ею РФК ферментами АОС протягом 21-денного iнтервалу пюля останнього введення препарату цитостатичного ряду. Показник активност каталази сироватки кровi мав тенденцш до зниження (р>0,05) без достовiрноТ динамiки показника (табл. 2).
У хворих на ГЛЛ на 23-й день ХТ умют ТБК-реактан^в у сироватц кровi пiдвищився у 1,33 разу (р<0,05), що одночасно бiльше, ыж показник норми у 2,48 разу (р<0,05) (табл. 2). Важли-во, що концентрацiя ТБК-реактантiв збер^алась високою на 28-й день спостереження i у 2,41 разу перевищувала показник практично здорових оаб (р<0,05) (табл. 2). У хворих на ГЛЛ II групи протягом всього перюду спостереження в^^ча-вся стабтьний рiвень активностi каталази сироватки кровк Таким чином, у хворих на ГЛЛ пщ-вищення продукци РФК вiдмiчалось на 23-й i 28-й день лкування без достовiрноТ динамiки акти-вност каталази сироватки кровi, що створюе пе-редумови для цитотоксичноТ дм на пухлину i одночасно супроводжуеться високим ризиком фо-рмування вторинних ускладнень ХТ [10, 20, 23].
Отже, за результатами нашого дослщження, дебют ГЛ супроводжуеться вираженою актива-цш ВРО i АОС. Проте, на динамiку показникiв прооксидантно-антиоксидантного статусу впли-вае введення препаратiв цитостатичного ряду, а саме доксорубщину, що володiе доведеною зда-тнiстю до потенцшвання генерацiТ РФК. Макси-мальний рiвень концентрацп ТБК-реактантiв
асоцiювався Í3 введенням доксорубщину хворих на ГМЛ i ГЛЛ. У обох групах порiвняння активнють каталази сироватки кровi не зростала у вщповщь на активацш продукци РФК, що при-зводить до зсуву оксидативного гомеостазу у бк прооксидантноТ системи. Даний факт е обов'язковою умовою для досягнення ефекту цитотоксичного ефекту ХТ на кл^ини пухлини, оскiльки саме висока активнють фермен^в АОС (супероксиддисмутази, каталази) розглядаеться як фактор ризику резистентност до цитостатич-ноТ терапи.
Висновки
1. У хворих на ГМЛ спостер^аеться зростання концентрацп ТБК-реактантiв у 1,8 разу, що супроводжуеться шдвищенням активностi каталази сироватки кровi у 1,96 разу порiвняно iз нормою (р<0,05).
2. На фонi ГЛЛ виявлено пщвищення концен-трацiТ ТБК-реактан^в у 1,87 разу, що супроводжуеться шдвищенням активност каталази сироватки кровi у 1,8 разу порiвняно iз практично здоровими особами (р<0,05).
3. Проведення ХТ згщно режиму «7+3» у хворих на ГМЛ супроводжуеться зсувом прооксида-нтно-антиоксидантного гомеостазу у бк актива-цiТ ВРО, що характеризуеться збтьшенням вмю-ту ТБК-реактантiв у 1,9 рази на 4-й день лку-вання (р<0,05) iз зниженням показника на 28-й день спостереження без динамки активност каталази сироватки кровк
4. На фон протоколу D. Hoelzer у хворих на ГЛЛ вiдмiчаеться зростання концентрацiТ ТБК-реактантiв у сироватцi кровi у 1,33 разу на 23-й день лкування (р<0,05) iз пщтримкою рiвня показника до 28-го дня спостереження, що не су-проводжувалось змiнами активностi каталази порiвняно iз первинним обстеженням.
Перспективи
Дослщження ролi оксидативного стресу у ка-нцерогенезi мае важливе значення для розумш-ня патогенезу розвитку злоякюних пухлин. Акти-вацiя продукцiТ агресивних форм кисню з одного боку е захисним мехаызмом, який направлений на знищення клiтин пухлини, а з шшого боку саме втьы радикали можуть сприяти порушенню структури ДНК клiтин, що призводить до злоякю-ноТ Тх трансформаци. Оксидативний стрес може бути додатковою характеристикою вiдповiдi на хiмiотерапiю. Високий рiвень активностi антиок-сидантних систем можна вважати одночасно i фактором ризику резистентност до хiмiотерапiТ i мехаызмом захисту вiд ушкодження кл^ин орга-нiзму. Перспективним е вивчення ролi оксидативного стресу у патогенезi i вiдповiдi на специфн чне лiкування для кожного окремого виду пухлини, у тому чи^ i гострих лейкемш.
Лтература
1. Lymanets TV, Maslova HS, Skrypnyk IM. Rol dysbalansu systemy oksydu azotu v rozvytku antratsyklinovoi kardiotoksychnosti u
10.
11.
12.
13.
khvorykh na hostri leikemii iz suputnoiu ishemichnoiu khvoroboiu sertsia [The nitric oxide system imbalance role in the development of anthracycline cardiotoxicity in acute leukemia patients with concomitant ischemic heart disease]. Svit medytsyny ta biolohii. 2016; 3(57):35-40. (Ukrainian).
Pavlov VN, Rakhmatullina IR, Farkhutdinov RR, Pushkarev KV, Danilko KV, Galimova E'F, i dr. Svobodnoradikal'noe okislenie i kanczerogenez: diskussionny'e voprosy' [Free radical oxidation and carcinogenesis: debatable issues]. Kreativnaya khirurgiya i onkologiya. 2017;7(2):54-61. doi.org/10.24060/2076-3093-2017-7-2-54-61 (Russian).
Pashov AI, Czkhaj VB, Grebennikova E'K, Sivova EN. Oksidantny'j stress i glutationovaya redoks-sistema v kanczerogeneze [Oxidative stress and glutathione oxidation -reduction system in the carcinogenesis]. Mat' i ditya v Kuzbasse. 2012;3(50):3-8. (Russian)
Alachkar H, Fulton N, Sanford B, Malnassy G, Mutonga M, Larson RA, et al. Expression and polymorphism (rs4880) of mitochondrial superoxide dismutase (SOD2) and asparaginase induced hepatotoxicity in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics Journal. 2017;17(3):274-9.
doi: 10.1038/tpj.2016.7
Bigarella CI, Liang R, Ghaffari S. Stem cells and the impact of ROS signaling. Development. 2014;141(22):4206-18. doi: 10.1242/dev.107086.
Boulais PE, Frenette PS. Making sense of hematopoietic stem cell niches. Blood. 2015;125:2621-9. doi: 10.1182/blood-2014-09-570192.
Chung-man HJ, Zheng S, Comhair SA, Farver C, Erzurum SC. Differential expression of manganese superoxide dismutase and catalase in lung cancer. Cancer Res. 2001;61(23):8578-85. Cullen JJ, Mitros FA, Oberley LW. Expression of antioxidant enzymes in diseases of the human pancreas: another link between chronic pancreatic cancer. Pancreas. 2003;26(1):23-7. Eaves CJ. Hematopoietic stem cells: concepts, definitions and the new reality. Blood. 2015;125(17):2605-13. doi: 10.1182/blood-2014-12-570200.
Glorieux C, Calderon PB. Catalase, a remarkable enzyme: targeting the oldest antioxidant enzyme to find a new cancer treatment approach. Biol Chem. 2017;398(10):1095-1108. doi: 10.1515/hsz-2017-0131. https://doi.org/10.1046/j.1365-
2133.2003.05303.x
Hwang TS, Choi HK, Han HS. Differential expression of manganese superoxide dismutase, and catalase in gastric adenocarcinoma and normal gastric mucosa. Eur J Surg Oncol. 2007;33(4):474-9.
Jang YY, Sharkis SJ. A low level of reactive oxygen species selects for primitive hematopoietic stem cells that may reside in the low-oxygen niche. Blood. 2007;110(8):3056-63. Kwei KA, Finch JS, Thompson EI, Bowden GT. Transcriptional repression of catalase in mouse skin tumor progression. Neoplasia. 2004;6(5):440-8.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21. 22.
23.
24.
25.
26. 27.
Ludin A, Gur-Cohen S, Golan K, Kayfmann KB, Itkin T, Medaglia C, et al. Reactive oxygen species regulate hematopoietic stem cells self-renewal,migration and development, as well as their bone marrow microenvironment. Antiox Redox Signal. 2014;21(11):1605-19. doi: 10.1089/ars.2014.5941. McCrann DJ, Eliades A, Makitalo M, Matsuno K, Ravid K. Differential expression of NADPH oxidases in megakaryocytes and their role of polyploidy. Blood. 2009;114(6):1243-9. doi: 10.1182/blood-2008-12-195883.
Menegon S, Columbano A, Giordano S. The dual roles of Nrf2 in cancer. Trends Mol Med. 2016;22(7):578-93. doi: 10.1016/j.molmed.2016.05.002.
Motohashi H, Kimura M, Fujita R NF-E2 domination over Nrf2 promotes ROS accumulation and megakaryocyte maturation. Blood. 2010;115(3):677-86. doi: 10.1182/blood-2009-05-223107 Picou F, Vignon C, Debeissat C, Lachot S, Kosmider O, Gallay N, et al. Bone marrow oxidative stress and specific antioxidant signatures in myelodysplastic syndromes. Blood advances. 2019;3(24):4271-9. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000677 Rainis T, Maor I, Lanir A, Shnizer S, Lavy A. Enhanced oxidative stress and leucocyte activation in neoplastic tissues of the colon. Dig Dis Sci. 2007;52(2):526-30.
Ramu A, Cohen L, Glaubiger D. Oxygen radical detoxification enzymes in doxorubicin-sensitive and resistant P388 murine leukemia cells. Cancer Res. 1984;44(5):1976-80. Sander CS, Hamm F, Elsner P, Thiele JJ. Oxidative stress in malignant melanoma and non-melanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2003;148(5):913-22.
Sillar JR, Germon ZP, Deluliis GN, Dun MD. The role of reactive oxygen species in acute myeloid leukaemia. Int J Mol Sci. 2019;20(23):pii:E6003. doi: 10.3390/ijms20236003. Skrypnyk I, Maslova G, Lymanets T., Gusachenko I. L-arginine is an effective medication for prevention of endothelial dysfunction, a predictor of anthracycline cardiotoxicity in patients with acute leukemia. Experimental Oncology. 2017; 39 (4):308-11. Spencer JA, Ferraro F, Roussakis E, Klein A, Wu J, Runnels JM, et al. Direct measurement of local oxygen concentration in the bone marrow of live animals. Nature. 2014;508(7495):269-73. doi: 10.1038/nature13034
Sriskanthadevan S, Jeyaraju D, Chung TE, Prabha S, Xu W, Skrtic M, et al. AML cells have low spare reserve capacity in their respiratory chain that renders them susceptible to oxidative metabolic stress. Blood. 2015;125(13):2120-30. doi: 10.1182/blood-2014-08-594408.
Testa U, Labbaye C, Castelli G, Pelosi E. Oxidative stress and hypoxia in normal and leukemic stem cells. Experimental Hematology. 2016;44(7):540-60. doi:
10.1016/j.exphem.2016.04.012.
Tiziani S, Lodi A, Khanim FL, Viant MR, Bunce CM, Gunther UL. Metabolomic profiling of drug responses in acute myeloid leukaemia cell lines. Plos One. 2009;4(1):e4251. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004251
Реферат
ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКЕМИЯМИ В ДИНАМИКЕ ХИМИОТЕРАПИИ Маслова А.С., Скрыпник И.Н., Гопко А.Ф.
Ключевые слова: острая миелоидная лейкемия, острая лимфобластная лейкемия, реактанты тиобарбитуровой кислоты, каталаза, химиотерапия.
Изменения активности процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантных систем принимают участие в патогенезе канцерогенеза и могут влиять на резистентность опухоли к химиотерапии. Цель - исследовать характер изменений прооксидантно-антиоксидантного статуса больных острыми лейкемиями на фоне проведения индукции ремиссии. Материалы и методы. Обследовано 42 больных с впервые установленным диагнозом острой лейкемии, из них 22 пациента с острыми миелоидными лейкемиями и 20 - с острыми лимфобластными лейкемиями. Возрастной диапазон пациентов составил 18-58 лет, соотношение по полу - женщин 19 (45,2%) / мужчин 23 (54,8%). Больные были разделены на две группы: I (n=22) - больные с острой миелобластной лейкемией, которым проводили химиотерапию согласно схем «7+3» и «5+2» для вариантов М0-2 и «7+3+этопозид» или «5+2+этопозид» для вариантов М4-5; II (n=20) - больные с острой лимфобластной лейкемией, которые получали химиотерапию по протоколу D. Hoelzer. Определяли показатели гемограммы перед началом химиотерапии, на 28-й день: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты. Определяли концентрацию реактантов тиобарбитуровой кислоты и активность каталазы в сыворотке крови. Обследование больных острой миелобластной лейкемией проводили перед началом химиотерапии, на 4-й и 28-й день химиотерапии, больных острой лимфобластной лейкемией - перед химиотерапией на 23-й и 28-й день. Группу практически здоровых составили 20 человек, из них 9 (45%) женщин, 11 (55%) мужчин в возрасте 22-26 лет. Результаты исследования. Развернутая клиническая картина острой лейкемии сопровождалась типичными изменениями гемограммы у больных обеих групп сравнения - развитием лейкоцитоза, анемии, тромбоцитопении. Одновременно у пациентов с острой мие-лобластной и острой лимфобластной лейкемией отмечалось увеличение концентрации реактантов
2
3
4
5
6
7
8
9
тиобарбитуровой кислоты в 1,8 раза и 1,89 раза соответственно (р<0,05), что сопровождалось ростом активности каталазы сыворотки крови в 1,96 и 1,8 раза соответственно (р<0,05) по сравнению с нормой. Проведение химиотерапии согласно режиму «7+3» больным острой миелобластной лейкемией сопровождалось увеличением содержания реактантов тиобарбитуровой кислоты в 1,9 раза на 4-й день лечения со снижением показателя на 28-й день. У больных острой лимфобластной лейкемией на фоне протокола D. Hoelzer отмечалось увеличение концентрации реактантов тиобарбитуровой кислоты в сыворотке крови в 1,33 раза на 23-й день лечения (р<0,05) с поддержкой уровня показателя до 28-го дня. Активность каталазы у больных групп сравнения не изменялась. Вывод: Дебют острой лейкемии сопровождается активацией свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты. Химиотерапия способствует смещению прооксидантно-антиоксидантного равновесия в сторону свободнорадикального окисления.
Summary
CHARACTERISTICS CHANGES IN PRO-OXIDANT-ANTIOXIDANT STATUS IN PATIENTS WITH ACUTE LEUKEMIA DURING CHEMOTHERAPY
Maslova H.S., Skrypnyk I.M., Hopko O.F.
Key words: acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, thiobarbituric acid reactive substances, catalase, chemotherapy.
Changes in the processes of lipid peroxidation and antioxidant system activity are involved in the pathogenesis of carcinogenesis and can affect tumor resistance to chemotherapy. The aim of this study to investigate the nature of changes in pro-oxidant-antioxidant status in patients with acute leukemia during remission induction chemotherapy. Materials and methods. The study involved 42 patients with newly diagnosed acute leukemia, 22 of them were diagnosed to have acute myeloid leukemia and 20 patients had acute lymphoblastic leukemia. The age range was 18-58 years, there were 19 women (45.2%) and 23 men (54.8%). The patients were divided into two groups: I (n=22) included patients with acute myeloid leukemia, who had chemotherapy modes "7+3" and "5+2" for variants M0-2 and "7+3+etoposide" or "5+2+etoposide" for M4-5 variants; II (n=20) group included patients with acute lymphoblastic leukemia, who received chemotherapy according to D. Hoelzer protocol. Hemogram parameters (red blood cells, hemoglobin, white blood cells, platelets) were evaluated at baseline and on the 28th day of chemotherapy. The concentration of thiobarbituric acid reactive substances and catalase activity in the blood serum were assessed as well. Examination of acute myeloid leukemia patients was performed before the chemotherapy, on the 4th and 28th days since chemotherapy started; acute lymphoblastic leukemia patients were examined before chemotherapy, on the 23rd and 28t days. The group of healthy individuals consisted of 20 persons, including 9 (45%) women and 11 (55%) men, aged 22-26 years. Results. The detailed clinical picture of acute leukemia was accompanied by typical changes in hemogram in the patients of both test groups, and namely, by the development of leu-kocytosis, anemia, thrombocytopenia. At the same time, the patients with acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia demonstrated an increased concentration of thiobarbituric acid reactive substances in 1.8 and 1.89 times, respectively (p<0.05) that was accompanied by an increased serum catalase activity in 1.96 and 1.8 times, respectively (p<0.05) compared to healthy individuals. During "7+3" chemotherapy, acute myeloid leukemia patients were found to show thiobarbituric acid reactive substances increased in 1.9 times on the 4th day of treatment and decreased on the 28th day.The patients with acute lymphoblastic leukemia managed according to the D. Hoelzer protocol demonstrated an increased concentration of thiobarbituric acid reactive substances in the blood serum in 1.33 times on the 23rd day of treatment (p<0.05), maintaining this level up to the 28th day. The catalase activity in the patients of the comparison groups did not change. Conclusion. The debut of acute leukemia is accompanied by activation of lipid peroxidation and antioxidant system enzymes. Chemotherapy promotes the shift of the prooxidant-antioxidant equilibrium towards the lipid peroxidation activation.
